采用新一代人工韧带重建前十字韧带的关键技术和不良事件——基于改良Delphi法制订的中国专家共识（二）

Abstract

目的

新一代人工韧带（a new generation of artificial ligaments，NGAL）重建前十字韧带（anterior cruciate ligament，ACL）凭借良好的临床疗效和早期功能恢复优势在中国获得一定范围应用，但医源性因素导致的手术失败和先入为主的错误观念严重影响其规范化临床应用。现通过制订专家共识，为骨科运动医学专科医生在采用或考虑采用NGAL重建ACL时提供指导和参考。

方法

采用改良Delphi法制订NGAL重建ACL的关键技术和不良事件的中国专家共识，仅涉及国家药品监督管理局（NMPA）批准用于ACL重建的NGAL。共识专家遴选自中国医师协会骨科医师分会和中华医学会运动医疗分会成员。共识起草小组在医学证据基础上归纳共识条款草案并组织轮回调查：两轮在线问卷调查和一轮面对面会议。条款草案经讨论、修改和投票，赞成率达85%视为达成共识。共识条款分“高度”（赞成率95.0%～100%）、“普遍”（赞成率90.0%～94.9%）、“基本”（赞成率85.0%～89.9%）三级。

结果

来自全国16个省、自治区、直辖市大学教学医院（三级甲等医院）的31名专家完成问卷调查，其中主任医师28名、副主任医师3名；正教授22名、副教授7名；从事骨科运动医学12～40 年，平均25.2年；开展ACL重建术7～23年，平均13.2年；完成NGAL重建ACL手术量，18名专家达100例以上，其中6名超过300例；科研工作方面，28名专家近5年内发表1篇以上相关论文， 其中13名发表论文3篇以上。26名专家出席面对面会议，就9项条款草案达成共识，包括8项高度共识条款和1项普遍共识条款。

结论

采用NGAL重建ACL必须采用“等长”或“类等长”重建，并尽可能保留天然ACL残端。骨隧道定位可采用术中X线测量定位，也可参照股骨外侧髁间嵴骨性标志。骨隧道定位错误是手术失败主要原因，翻修时对挤压螺钉的处理缺乏共识。重建术后存在骨隧道扩大现象，但很少引起相应症状。滑膜炎和感染是重建术偶见并发症。制备NGAL的聚对苯二甲酸乙二醇酯纤维老化对远期临床疗效的影响尚未明确，值得关注。

20世纪70年代，人工韧带开始用于重建前十字韧带（anterior cruciate ligament，ACL）。相较于自体/同种异体移植物，人工韧带具有力学强度高以及能避免供体并发症和免疫排斥反应的优势。此外，人工韧带植入人体后无组织重塑过程，不存在愈合过程中强度下降现象，因此重建术后可即时承受拉力负荷。这些特点使患者术后能实现快速康复和早期重返运动^[1]。人工韧带的临床应用在运动医学领域受到广泛关注，Peter Fowler曾在ACL外科发展史中写道：“20世纪80年代是属于人工韧带的十年”^[2]。但在北美地区应用人工韧带重建ACL很快陷入停滞^[3]，其原因主要包括两方面：相关临床研究报道了手术的高失败率和并发症发生率^[4]；美国组织库的商业竞争及强力打压^[5]。2000年，加拿大骨科协会报告显示，支持在ACL重建中使用人工韧带的医生比例不足20%^[6]。通过回顾失败病例，Don Johnson认为人工韧带自身设计缺陷与医生使用不当是导致手术失败的重要原因^[7]。

通过吸取早期临床应用的失败教训，法国医生 JP Laboreau设计出“韧带先进增强装置（ligament advanced reinforcement system，LARS）”，并强调 “等长”重建是其用于ACL重建的关键技术^[8]。LARS由聚对苯二甲酸乙二醇酯（polyethylene terephthalate，PET）纤维制成，采用分段设计。由于外形和手术技术较早期人工韧带产品有显著差异，研究者普遍将其称为“新一代人工韧带（a new generation of artificial ligaments，NGAL）”^[9-10]。本世纪初欧洲、北美、中东地区以及澳大利亚、中国开始将NGAL用于临床。2004年7月，中国大陆首例NGAL重建ACL在复旦大学附属华山医院运动医学科完成^[11]。此后，NGAL重建ACL因具有早期功能恢复的优势在国内获得广泛应用。过去18年间，中国运动医学专科医生在NGAL重建ACL方面开展了大量临床实践和学术研究。截至2019年国内NGAL重建ACL病例累计超过5万例^[5]；截至2022年1月1日中国发表的相关论文达222篇（205篇中文论文和17篇SCI论文）。

尽管大量临床研究已证实NGAL重建ACL可获得良好临床疗效，但是医源性因素导致的手术失败和先入为主的错误观念严重影响了其规范应用。具体而言，因人工韧带手术的特殊性，不遵循等长重建理念和技术操作规范导致的手术失败屡见报道^[12-13]。此外，由于早期人工韧带产品失败留下的印象过于深刻，至今仍然有人将滑膜炎和感染等严重不良事件与NGAL重建ACL联系起来并加以夸大^[14]。基于上述事实，我们在循证医学证据基础上，采用改良Delphi法就NGAL重建ACL的“关键技术”和“不良事件”制订中国专家共识，以期为运动医学专科医生在采用或考虑采用NGAL重建ACL时提供指导和参考。

一. 制订方法

该共识仅涉及国家药品监督管理局（NMPA）批准用于ACL重建的NGAL。共识制订遵循改良Delphi法^[15]。

（一）. 共识专家遴选

共识起草小组于2019年6月成立，根据起草小组组长（陈世益）建议编制初步专家名单，所列专家均为中国医师协会骨科医师分会和中华医学会运动医疗分会成员。受邀专家必须满足以下至少1项条件：① 每年至少完成50例NGAL重建ACL；② 近5年内至少发表1篇NGAL相关论文；③ 签署协议并参加“中国人工韧带多中心临床研究”的主要研究者；④ 中国人工韧带研究小组核心成员。

邀请信发送给31名经共识起草小组认证的专家。受邀专家来自全国16个省、自治区、直辖市的大学教学医院（三级甲等医院）。医疗职称：主任医师28名、副主任医师3名；教学职称：正教授22名、副教授7名。受邀专家从事骨科运动医学12～40年，平均25.2年；开展膝关节手术时间7～34年，平均16.9年；开展ACL重建术时间7～23年，平均13.2年。其中完成NGAL重建ACL 手术量<100例者13名，100～200例者5名，200～300例者7名，>300例者6名；近5年内发表相关论文0篇3名，1～4篇15名，4～5篇8名，>5篇5名。

（二）. 共识起草

共识起草小组依据临床证据开展工作。计算机检索PubMed、Web of Science、知网、万方、维普数据库，检索时限均从建库至2019年7月1日。PubMed检索式：（polyester ［Title/Abstract］OR synthetic* ［Title/Abstract］OR artificial ［Title/Abstract] OR polyethylene terephthalate ［Title/Abstract］ ）AND “anterior cruciate ligament” ［Title/Abstract］；Web of Science检索式：TS=（polyester OR synthetic* OR artificial OR polyethylene terephthalate）AND TS=anterior cruciate ligament；知网检索式：“（关键词：（“人工韧带”）*关键词：（“前交叉韧带”））*Date:-2019/07/01”；维普检索式：“题名或关键词=人工韧带AND题名或关键词=前交叉韧带”；万方检索式：“题名或关键词：（人工韧带）*题名或关键词：（前交叉韧带）”。

检索后筛选NGAL重建ACL相关文献。文献排除标准：① 研究重复；② 基础研究；③ 与研究主题不相关；④ 信息不全。 具体文献筛选过程详见图1。根据PICO原则（患者群体、干预、对照、临床疗效）提取NGAL重建ACL失败原因和必要技术信息。

图 1.

Literature screening process and results

文献筛选流程及结果

（三）. 轮回调查

轮回调查由共识起草小组筹备开展，由3个环节组成，包括第1、2轮在线问卷调查和第3轮面对面会议（图2）。两轮问卷调查围绕“草案一稿”展开，由起草小组根据Sprague方法设计^[16]。专家意见采用李克特五级量表收集，包括：完全同意、部分同意、不确定、部分反对和完全反对。共识条款草案满足以下任意1项结果，记为“通过”：① 完全同意≥70%，② 部分同意≥75%，③ 完全同意和部分同意≥80%；满足以下任意1项结果，标记为“未通过”：① 完全反对≥10%，② 部分反对≥15%，③ 完全反对和部分反对≥20%；不满足上述任意结果或存在逻辑冲突（如同时满足“通过”和“未通过”），记为“待定”。起草小组在第1轮问卷调查结束后征询专家意见，据此修改“未通过”和“待定”条款，并将相关内容制订为第2轮问卷。

图 2.

Consensus formulation flowchart based on a modified Delphi method

基于改良Delphi法的共识制订流程图

第2轮问卷调查的专家意见采用李克特三级量表收集，包括同意、不同意、不确定且需要更多的临床证据。共识条款草案如满足同意≥90%，记为“通过”；如满足不同意或（和）不确定>10%，记为“未通过”。起草小组在第2轮调查后根据专家意见对本轮“未通过”条款草案作再次修改。经过前两轮问卷调查，“通过”条款和“再次修改”条款列为“草案二稿”

面对面会议在第2轮问卷调查结束后2周内举行，讨论和修订共识条款并现场投票。共26名专家出席会议。共识起草小组指派2名主持人（陈世益、黄华扬），2名计票人（陈家瑞、陈疾忤）和1名监票员（容树恒）参与会议，共识联络员（陈天午）负责记录讨论和修订内容。主持人要求与会专家提出修改意见，修改内容获超半数专家同意后认定有效。随后，全体专家采用举手投票法对条款草案进行投票。采用现场记票，可投赞成票、弃权票、反对票；重复投票视为废票，到场但未投票视为弃权票。条款草案赞成率达85%认为达成共识，并根据赞成率将共识条款分为三类，分别为“高度”（95.0%～100%）、“普遍”（90.0%～94.9%）、“基本”（85.0%～89.9%）。

（四）. 数据分析

第1轮问卷包括12项内容，其中通过9项、未通过2项、待定1项。第2轮问卷包括3项内容，其中通过2项、再次修改1项。面对面会议中，专家围绕12项共识条款草案展开讨论，其中6项获得修改、3项未修改、3项删除（与修改后条款内容重复）。共9项条款草案进入投票环节并达成共识，包括8项高度共识、1项普遍共识。

二. 共识条款讨论与解读

（一）采用NGAL重建ACL必须实现“等长”或“类等长”重建，避免移植物在关节屈伸过程中承受过度应力。采用NGAL重建ACL对“等长”或“类等长”定位的要求高于采用天然移植物重建ACL（高度共识，赞成率100%，26/26）。

“等长”重建是指ACL重建的胫骨隧道内口与股骨隧道内口两点间距离在膝关节屈伸过程中保持或接近恒定^[17-18]。在此情况下，用于ACL重建的移植物形变和所受拉力最小。因临床实践中实现绝对“等长”存在很大难度，Hefzy等^[17]认为上述两点间距离<2 mm即达到所谓的“等长”重建标准。最近，陈世益教授团队通过临床测量人工韧带植入后膝关节0°～120° 范围活动时的移植物-骨隧道滑移程度，发现了可将两点间距离控制在1～2 mm的定位技术，命名为“类等长”重建^[19]。

由于NGAL是由缺乏延展性的PET纤维制成^[8]，重建ACL时应用“等长”或“类等长”技术至关重要。如不采用上述技术，NGAL在关节屈伸过程中处于非等长状态，将直接导致其承受过度应力并阻碍膝关节充分屈伸，而过度应力刺激和反复撞击最终会造成移植物断裂^[20]。如果采用天然移植物（如自体或同种异体肌腱）重建ACL，由于移植物具有较高黏弹性，手术对非等长定位具有一定容错性。因此，采用人工韧带重建ACL对“等长”或“类等长”定位的要求更高^[21]。

（二）NGAL重建ACL中 “等长”位点可采用术中X线测量定位，也可将股骨外侧髁间嵴骨性标志作为参照点（高度共识，赞成率96.2%，25/26）。

目前，ACL重建中骨隧道定位方法主要包括3种：关节镜下参照解剖标志、术中X线测量、计算机导航^[22-24]。NGAL重建ACL术中“等长”位点可以通过术中X线测量定位，也可于关节镜下参照骨性解剖标志点确认。JP Laboureau采用术中X线测量定位确定股骨等长点，但操作复杂、增加了手术时间^[8]。近期，陈世益教授团队报道了采用股骨外侧髁间嵴骨性标志作为解剖参照对股骨类等长点进行定位，取得良好效果^[19]。该定位法简单易行，但准确性受术者经验影响；同时有患者骨性标志消失，也会影响定位准确性。未来研究可关注计算机导航技术在骨隧道定位中的应用价值。

（三）PET纤维“老化”对NGAL重建ACL的远期疗效影响仍不明确（高度共识，赞成率96.2%，25/26）。

PET纤维的使用寿命是否影响NGAL重建ACL远期疗效令人关注^[25]。人工韧带的使用寿命受移植物结构等内因和手术技术等外因共同影响。内因包括人工韧带的编织方式、仿生设计和材料性能，外因包括骨隧道定位、再次损伤、适应证选择等^[7]。基于早期人工韧带重建ACL的失败教训，NGAL设计者优化了韧带结构、强调适应证选择和应用等长技术。临床研究显示其失败率明显下降，表明NGAL使用寿命显著优于早期人工韧带产品^[3]。

需要指出，NGAL由惰性材料PET纤维编织而成，存在“老化”特点，即材料强度会随植入时间和拉伸次数增加而下降，理论上会影响韧带使用寿命^[26]。目前，多项纵向队列研究表明NGAL重建ACL的远期疗效满意，手术失败率和并发症发生率并未随着植入时间增加而升高^{[11, 25, 27-29]}。基于现有临床证据，PET纤维“老化”对NGAL重建ACL远期疗效的影响仍然不明，有待进一步随访研究。

（四）NGAL重建ACL时应尽可能保留ACL残端，并使残端包绕移植物以实现“鞘内重建”，这可能有利于本体感觉保存和关节功能的恢复（高度共识，赞成率100%，26/26）。

ACL残端中包含本体感受器、血管和滑膜组织，还有大量成纤维细胞^[30-31]。组织学和动物实验结果表明，ACL重建时保留自体韧带残端能有效促进ACL移植物的滑膜覆盖和血管化，改善重建韧带力学性能^[32]。将NGAL包裹在ACL残端中，一方面对其编织纤维有包裹覆盖作用，另一方面有助于滑膜和纤维组织与移植物的整合^[8]。临床上，我们将韧带残端充分包裹移植物的理想状态称为“鞘内重建”。大量研究表明NGAL重建ACL中保留韧带残端可获得满意临床疗效，术后不同时期随访结果均显示患者膝关节稳定性、主观症状评分、关节功能恢复不亚于自体肌腱或同种异体肌腱重建者^{[11, 25, 27- 28, 33-34]}。

ACL中存在对维持本体感觉和激活关节周围肌肉至关重要的机械感受器^[35]。理论上，ACL重建时保留残端有利于本体感觉和关节功能的恢复，但目前相关临床证据存在争议。在近期系统综述和荟萃分析中，Tanabe等^[36]发现保留残端能显著改善ACL重建术后关节功能，Won等^[37]发现保留残端组重建ACL后关节功能评分较非保留残端组显著增加。与之相反，Wang等^[31]和Kosy等^[35]研究显示ACL重建时保留残端，但临床上未发现关节功能获得改善。综上述，NGAL重建ACL术中保留ACL残端可能有利于本体感觉和关节功能的恢复。

（五）骨隧道定位错误，未实现“等长”或“类等长”重建是NGAL重建ACL失败的主要原因（高度共识，赞成率100%，26/26）。

ACL重建失败可归因为手术因素、患者因素、康复因素以及意外事故。其中，手术因素是导致ACL失败的主要原因，可分为指征选择不当、手术技术失误、固定物失效、移植物松弛或断裂、合并损伤处理不当等^[38-40]。就手术技术失误而言，大量研究表明骨隧道定位错误最常见^[41-43]。骨隧道精准定位依赖术者对ACL解剖的正确理解和对关节镜技术的掌握，是实现“等长”或“类等长”重建的基础^[19]。对人工韧带而言，骨隧道定位错误意味着“等长”或“类等长”重建失败，直接导致人工韧带植入位置异常，并因此遭受异常应力和撞击，最终发生断裂^[44-45]。近期，中国人工韧带研究小组一项纳入全国20家骨科运动医学机构的多中心研究，调查了1 146例NGAL重建ACL患者，术后平均随访7.3年，共51例重建失败，分析显示骨隧道定位错误是重建失败的最主要原因，高于固定失效和再次损伤。

（六）NGAL重建ACL失败后翻修时是否取出挤压螺钉取决于术者对骨隧道位置的理解，其标准处理方法目前缺乏共识（高度共识，赞成率100%，26/26）。

翻修是ACL重建失败的补救治疗方式。翻修前评估应关注初次手术的固定物位置和骨隧道状况，包括位置、大小和隧道周围骨量^[46]。对于人工韧带而言，以等长位骨隧道定位为标准，初次重建的骨隧道位置可以分为三类：完全准确、完全错误、部分错误^[46]。对骨隧道定位完全准确的患者，翻修时可利用初次手术时骨隧道；对定位完全错误的患者，翻修时需重新建立骨隧道；对于定位部分错误的患者，翻修的挑战在于初次手术骨隧道干扰了翻修骨隧道的建立。NGAL重建ACL时采用2枚钛螺钉完成挤压固定，因此翻修时如利用初次手术建立的骨隧道，或初次手术的骨隧道对翻修骨隧道产生影响，需取出钛螺钉。

需要指出的是，术者对骨隧道位置的理解、手术技术选择以及个人操作习惯，均会影响翻修骨隧道的建立，这也直接决定了在翻修时是否取出挤压螺钉。遗憾是的，目前缺乏对NGAL重建ACL失败案例的系统研究，尽管有研究报道了失败案例，但缺乏对翻修细节的描述。循证资料缺乏导致无法对NGAL重建ACL失败后挤压螺钉处理方案达成共识。

（七）NGAL重建ACL术后存在骨隧道扩大影像学表现，但多数患者未出现螺钉松动和螺钉相关症状等临床问题（高度共识，赞成率100%，26/26）。

尽管ACL重建临床疗效总体令人满意，但常出现骨隧道扩大现象，尤其以自体腘绳肌腱重建术后常见^[47-49]。据报道ACL重建后股骨隧道扩大程度为25%～100%，胫骨隧道为29%～100%^[50]。骨隧道扩大可以通过影像学检查进行评估，扩大原因与挤压螺钉有关，同时也与骨隧道定位不佳时移植物的“雨刮器效应”有关。与采用自体肌腱重建ACL一样，NGAL重建ACL术后同样存在骨隧道扩大情况^{[25, 33, 51-52]}。有学者认为骨隧道扩大可能导致ACL重建的固定失败和关节再发松弛^[53]。但术后不同时期随访研究表明，多数采用NGAL重建ACL的患者并未出现螺钉松动和相应的局部症状^{[25, 27-29, 54-56]}。

（八） 滑膜炎是NGAL重建ACL术后偶见并发症，NGAL在关节腔中发生断裂可能导致滑膜炎发生（普遍共识，赞成率92.3%，24/26）。

由于人工韧带结构缺陷和材料生物相容性问题，早期使用人工韧带重建ACL后可能出现严重滑膜炎^[57]。据文献报道，相关滑膜炎发生率高达30%，导致关节疼痛肿胀和功能受限，是人工韧带手术失败的重要原因^[58]。临床研究证实，NGAL重建ACL后滑膜炎发生率仅为0.2%^[3]，较早期人工韧带重建术明显下降。根据国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐的不良事件频率分类标准，属于偶见并发症^[59]。

（九）关节感染是NGAL重建ACL术后偶发并发症，发生率低于自体移植物重建ACL（高度共识，赞成率100%，26/26）。

术后关节感染是ACL重建的严重并发症，具有灾难性后果^[60-61]，发生率为0.14%～1.7%^[62]。即便及时治疗，关节感染仍然会增加关节软骨损伤、关节粘连和移植物失败的风险，导致关节功能受损^[63]。自体移植物重建ACL后关节感染发生率显著高于其他移植物，包括人工韧带和同种异体移植物^{[25, 62]}，分析原因为自体移植物在取材和制备过程中均存在较高污染风险。需要指出的是，ACL重建术后感染的发生更多与无菌操作有关，而非移植物导致。中国人工韧带研究小组的一项纳入全国20家骨科运动医学机构的回顾性研究显示，采用NGAL重建ACL的术后感染发生率为0.3%，根据CIOMS标准属于偶见并发症^[59]。

三. 结论

NGAL重建ACL必须采用“等长”或“类等长”重建，并尽可能保留ACL残端。骨隧道定位可采用术中X线测量，也可将股骨外侧髁间嵴骨性标志作为参照点。PET纤维老化对NGAL重建ACL的远期疗效影响尚未明确，值得关注。骨隧道定位错误，未实现“等长”或“类等长”重建是手术失败的主要原因。翻修时是否取出挤压螺钉取决于术者对翻修骨隧道的理解。采用NGAL重建ACL术后存在骨隧道扩大的影像学表现，但多数患者未出现螺钉松动和相关症状。滑膜炎和感染是NGAL重建ACL的偶见并发症。

利益冲突　所有参与编写共识的专家组成员声明，在撰写过程中均无利益冲突

共识制订小组成员（按姓氏拼音排序） 　陈海啸（浙江省台州医院）；陈疾忤（上海交通大学附属第一人民医院）；陈世益（复旦大学附属华山医院，复旦大学运动医学研究所）；戴国锋（山东大学齐鲁医院）；黄长明 （中国人民解放军陆军第七十三集团军医院）；黄华扬（中国人民解放军南部战区总医院）；康一凡（同济大学附属上海市第四人民医院）；李宏云（复旦大学附属华山医院，复旦大学运动医学研究所）；李箭（四川大学华西医院）；林瑞新（上海交通大学医学院附属仁济医院）；李卫平（中山大学孙逸仙纪念医院）；刘欣伟（中国人民解放军北部战区总医院）；刘玉杰（中国人民解放军总医院）；李彦林（昆明医科大学第一附属医院）；齐志明（大连市骨科医院）；孙贵才（南昌大学第一附属医院）；温鹏（宁夏回族自治区人民医院）；王青（南京医科大学第一附属医院）；许建中（郑州大学附属第一医院）；徐卫东（海军军医大学第一附属医院）；徐又佳（苏州大学附属第二医院）；杨柳（陆军军医大学第一附属医院）；周利武（中国人民解放军东部战区总医院）；张卫国（大连医科大学附属第一医院）；张文涛（中山大学第八附属医院）；章亚东（中国人民解放军总医院第四医学中心）

共识执笔作者　陈天午（复旦大学附属华山医院，复旦大学运动医学研究所）

Biography

陈世益，教授、主任医师、博士及博士后导师。复旦大学运动医学研究所所长，复旦大学附属华山医院运动医学科主任。任中华医学会运动医疗分会第四届主任委员、中国医师协会骨科医师分会运动医学专业委员会主任委员、亚太膝关节-关节镜-骨科运动医学会（APKASS）前主席、国际关节镜-膝关节-骨科运动医学学会（ISAKOS）执委、伦敦奥运会中国医务官、国际汽联 F1中国CMO、中国汽摩联医务委员会主席。先后获国际运动医学关节镜“高木-渡边奖”、“国际内镜杰出领袖奖”、第九届“吴阶平-保罗·杨森奖”、国家“863”人工韧带项目首席专家等。曾获得“973”、“863”、国家重点研发计划项目及 8 项国家自然科学基金资助，发表学术论文300余篇、获国家发明专利27项，在人工韧带重建方面的研究与应用领域享有国际声誉