美国疾病预防和控制中心发布的《儿童和青少年猴痘的临床注意事项》解读

Abstract

In order to cope with monkeypox in children and adolescents, the US Centers for Disease Control and Prevention released "Clinical Considerations for Monkeypox in Children and Adolescents", which is specially written for pediatric health workers serving children and adolescents under the age of 18 years to standardize the clinical management of children and adolescents with exposure to monkeypox (human monkeypox or animal monkeypox) or with suspected or confirmed monkeypox. This document highlights the characteristics of children and adolescents and gives some valuable suggestions to the special issues in pediatric clinical practice, and it is worth studying by pediatric health workers who are preparing for a possible epidemic of monkeypox.

世界卫生组织（World Health Organization，WHO）于2022年7月23日宣布2022年人感染猴痘（human monkeypox，HMPX）疫情为全球关注的公共卫生紧急事件（Public Health Emergency of International Concern）^［1］。其主要目的是鼓励各国政府和全球公众严肃认真地对待HMPX疫情，在此背景下有利于WHO和相关机构筹措资金，开展防控工作^［2］。尽管目前监测的数据显示，2022年非地方性流行国家和地区HMPX病例以成年男性占绝对优势，但该病的流行已扩散到一般社群，威胁包括儿童在内的各年龄段人群的健康。美国疾病预防和控制中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）报告，2022年5月中旬至8月18日，全美HMPX确诊病例为14 115例，比前1周增加了超过30%的新病例，且儿童病例数上升，至少已有12名儿童被感染；儿童最可能的感染来源是其监护人^［3］。全球已停止痘苗常规接种40余年，儿童和青少年普遍对猴痘病毒（monkeypox virus，MPXV）等正痘病毒易感；且儿童，尤其是年幼儿童，以及存在免疫功能降低的患者是HMPX重症和死亡的高危人群^［4］。为了规范儿科HMPX的临床管理，CDC专为服务于18岁以下儿童和青少年的医护人员发布了《儿童和青少年猴痘的临床注意事项》，以帮助医护人员规范管理接触过猴痘（包括HMPX和动物猴痘），或疑似或确诊HMPX的儿童和青少年^［5］。该文件突出了儿童和青少年的特点，针对儿科临床实践的特殊问题提出了很多实用性建议，值得正在准备应对可能的猴痘疫情的国内儿科医护人员研究学习。为便于国内儿科同道参考，本文介绍并解读该文件的重要内容。

1. 儿童和青少年猴痘的背景知识

截至2022年8月19日，2022年非地方性流行国家和地区的HMPX病例已累计达到40 971例，涉及87个国家和地区^［6］。目前，欧洲监测数据显示，报告病例中18岁以下儿童仅占0.14%（22/16 026）^［7］；美国病例中儿童占比低于0.09%（12/14 115）^［3］。但是，有HMPX地方性流行国家和地区的早期病例总结中存在较高比例的儿童和青少年病例，15岁以下儿童占比可达85%~93%^［8］。迄今尚不清楚儿童是否比成人更易感MPXV。有关儿童猴痘的数据有限，但感染Ⅰ支（既往称刚果盆地支或中非支）MPXV的患者数据表明，该病在8岁以下儿童中可能更为严重。此外，存在免疫功能降低或某些皮肤病（如湿疹）的感染者有发生严重疾病的风险^［5］。

2022年HMPX病例集中于男男性行为者（men who have sex with men，MSM）的特殊社群^［7］，但这并不意味着HMPX传播仅限于这一群体的特殊途径。猴痘主要通过接触患有感染MPXV的人或动物的体液（如病变渗出液和呼吸道分泌物），或通过接触其污染物（如共用衣物、毛巾、洗浴用品和床上用品）而感染。MPXV也可在孕期传染胎儿，或因分娩和分娩后的密切接触感染新生儿^［5］。

2003年美国HMPX暴发疫情后，非洲以外的国家和地区还发生过多次猴痘暴发。病毒学研究表明，非洲以外的HMPX疫情都是由Ⅱ支（既往称西非支）MPXV所致^［8］。迄今没有感染Ⅱ支MPXV儿童病例发生并发症的大宗数据^［5］。但是，2003年美国HMPX疫情中，2例发生严重并发症的均为儿童^［8］。

2. 症状和体征

与成人相似，儿童和青少年猴痘最常见的症状是皮疹，从斑丘疹发展为水疱、脓疱，最后形成结痂。早期的非洲猴痘流行国家和地区的临床总结表明，不同年龄阶段的临床表现并无明显不同^［8］。HMPX偶尔会导致并发症，包括脑炎、蜂窝织炎、肺炎、败血症、脓肿、严重淋巴结病引起的气道阻塞、角膜炎和角膜瘢痕等^［5］。HMPX的并发症、重症和死亡更容易发生于儿童^［8］。

典型HMPX的症状和体征主要包括全身症状（发热、乏力、肌肉疼痛、呕吐、呼吸、寒战、咽痛和头痛等）、皮疹和淋巴结肿大等^［7，9］。WHO归纳HMPX典型症状为发热、淋巴结肿大，继之以离心性皮疹^［10］。HMPX有口咽病变时可能出现吞咽困难或咳嗽。当HMPX患者触摸病变后再接触眼及周围时，患者可出现眼内病变、眼睑肿胀或眼睑结痂等表现^［5］。

实际上，HMPX的临床表现非常复杂，不同疫情的临床总结常常有明显的差异。既往及2022年疫情中，无症状、无皮疹、无发热、局限性皮疹、缺少乏力等全身症状等不典型表现形式皆已报道^{［7，10-12］}。有学者认为，迄今对HMPX的临床认知不够准确^［13］。

HMPX皮疹可能与儿童常见的其他皮疹相混淆，包括水痘、手足口病、麻疹、疥疮、传染性软疣、疱疹、梅毒（包括先天性梅毒）、过敏性皮疹及药疹^［5］。现阶段，鉴别诊断中尤要重视水痘^［9］，至今绝大部分地区的医生诊断水痘都基于临床表现，并没有开展实验室检查。而且，HMPX可以和水痘等发生合并感染^［9］。因此，只要儿童和青少年存在疑诊HMPX的症状和体征，就应当进行相关检测，特别是符合疑似HMPX流行病学标准的儿童^［5］。我国国家卫生健康委发布的《猴痘诊疗指南（2022年版）》中关于HMPX流行病学规定为具备以下任一项：（1）发病前21 d内有境外猴痘病例报告地区旅居史；（2）发病前21 d内与猴痘病例有密切接触；（3）发病前21 d内接触过猴痘感染动物的血液、体液或分泌物^［14］。同时，应积极评估疑似HMPX患者与皮疹或HMPX患者或动物猴痘的接触情况或暴露风险强度，是后续管理和治疗的决策依据^［5］。

3. 猴痘的管理

一旦发现可疑HMPX，就应向卫生行政部门上报。《猴痘防控技术指南（2022版）》明确规定发现疑似或确诊病例后，应于24 h内通过中国疾病预防控制信息系统进行网络直报，且要求当各县（区）出现首例HMPX或聚集性病例（≥2例），辖区疾控中心应当通过突发公共卫生事件报告管理信息系统在2 h内进行网络直报^［15］。

与成人一样，儿童和青少年猴痘患者在患病期间也应隔离治疗，并应密切监测病情变化。对于儿童患者，应特别注意覆盖，保护病变皮肤，防止儿童抓挠皮损或触摸眼睛，以免导致自身接种（auto-inoculation）和更加严重的疾病。在患病期间，应鼓励患者适当增加液体摄入，特别是存在大范围皮肤受累，可能发生额外液体损失的患者^［5］。年龄越小的儿童体液相对含量越大，有广泛皮损，或因口咽病变致吞咽困难时更需重视补充液体等问题。

4. 治疗

美国CDC《猴痘治疗临时指南》并没有根据年龄段给出不同的治疗决策依据，儿童和青少年猴痘需考虑治疗的情况与成人相似^［16］。HMPX通常是一个多表现为轻症的自限性疾病，不需要特殊治疗。但存在下列情况的患者应考虑积极治疗：（1）患严重疾病的儿童和青少年，如出血性疾病、融合性病变（confluent lesions）、脑炎、淋巴结病引起气道阻塞，或其他需住院治疗的情况。（2）发生猴痘并发症的儿童和青少年，如肺炎、败血症、眼部病变、蜂窝织炎或脓肿。（3）存在发生严重疾病风险的儿童和青少年，包括8岁以下儿童；存在免疫功能降低的儿童和青少年；患过或现患特应性皮炎，或有其他活动性剥脱性皮肤疾病（active exfoliative skin conditions）的儿童和青少年，如湿疹、烧伤、脓疱病、水痘-带状疱疹、单纯疱疹、严重痤疮、严重尿布皮炎伴大面积皮肤剥脱、银屑病或Darier病（即毛囊角化病）；非常见部位发生感染的儿童和青少年，如眼睛、面部或生殖器感染^［5］。

4.1. 特考韦瑞

患有严重HMPX或存在严重疾病风险相关基础疾病，以及患有并发症的儿童和青少年可使用特考韦瑞（tecovirimat）治疗，它是目前抗HMPX的一线选择药物。目前特考韦瑞治疗HMPX的疗效证据主要来自动物研究，这些研究显示该药可降低病死率。也有1项病例研究显示该药可缩短病程和排毒时间。曾有1例28月龄儿童使用了特考韦瑞，没有发现与该药物相关的任何不良反应。体重13 kg以上的儿童选择口服特考韦瑞制剂最为实用，该药可与软食品混合后服用，吃脂肪餐有助于确保最佳的药物吸收。对体重13 kg以下儿童需精确计算剂量，选择静脉治疗更为合适。该药静脉制剂含有羟丙基-β-环糊精（hydroxypropyl-β-cyclodextrin），建议在接受静脉特考韦瑞治疗的儿童和青少年在治疗期间至少每周监测1次肾功能，尤其是2岁以下的儿童患者。因为动物研究提示这种成分在高剂量下可能有肾毒性^［5］。

4.2. 其他治疗

其他治疗药物在非常情况下才考虑使用，如非常严重的感染、特考韦瑞治疗过程中病情依然进展，或存在禁用或无法使用特考韦瑞的情况。痘苗免疫球蛋白（vaccinia immune globulin）被批准用于治疗痘苗病毒（vaccinia virus）疫苗并发症，可用于治疗严重HMPX，但尚不清楚儿童是否会从中受益^［5］。还有2种抗病毒药物可以用于HMPX治疗：（1）西多福韦（cidofovir），又名vistide，是一种用于治疗获得性免疫缺陷综合征发生巨细胞病毒视网膜炎时使用的抗病毒药物；（2）布林西多福维（brincidofovir），也称为CMX001或Tembexa，是用于治疗成人和儿童天花疾病（包括新生儿）的抗病毒药物。疫苗免疫球蛋白、西多福韦和布林西多福维都还没有治疗HMPX有效性的数据^［16］，更缺乏儿童和青少年人群的临床评估。此外，在美国获得这些药物也并不容易，需要向美国国家战略储备（US Strategic National Stockpile）申请，或通过扩展使用研发新药（expanded access Investigational New Drug，EA IND）的流程获取^［5］。

目前国内尚无特异性抗MPXV的药物。HMPX治疗主要考虑对症支持和并发症的治疗 ^［14］。HMPX临床治疗过程中要重视猴痘的心理支持治疗^［9，14］，因为HMPX存在可能明显影响患者心理和情绪的因素，包括HMPX有遗留皮肤损害的风险，影响外貌；2022年HMPX疫情与MSM群体关系密切，容易产生污名化问题；HMPX需长期隔离治疗，可能引起情绪变化。此外，国内HMPX治疗还可以开展中医治疗^［14］。

5. 暴露后预防

涉及暴露后预防（post-exposure prophylaxis，PEP）的预防性治疗（prophylactic therapeutics）包括疫苗接种、免疫球蛋白和抗病毒药物。关于儿童猴痘PEP方面的数据有限，目前也没有预防HMPX的疫苗或者其他产品获批用于儿童或青少年。CDC认为因此就禁止给需要的儿童或青少年提供PEP也不恰当，应基于患者暴露水平和个体发生严重疾病的风险来决定是否提供PEP^［5］。

5.1. 疫苗接种

实际上，还没有为预防HMPX开发过疫苗产品^［17］。目前推荐的2种疫苗（JYNNEOS和ACAM2000）前期研发的主要目的是为应对可能发生的天花病毒生物恐怖。但从早期HMPX病例临床表现轻重程度与痘苗接种史的关系研究，以及正痘病毒属内不同病毒的交叉免疫反应来看，接种含有痘苗病毒的疫苗也可以预防猴痘，还可减轻病情和避免死亡^{［8，17-18］}。对于当前HMPX疫情，WHO认为不需要也不推荐采用人群大规模接种疫苗来预防和控制。接触前预防（pre-exposure prophylaxis）只推荐给存在风险的医务人员、正痘病毒实验室人员、进行MPXV检测的检验人员，以及其他可能面临风险的人员；其他人员只需考虑PEP接种，最好在暴露后4 d内进行，以防止疾病的发生^［19］。既往天花预防的研究表明，痘苗基础免疫后的抗体应答通常比自然感染早出现4~8 d；暴露后3~4 d接种痘苗，也可产生实质性的保护作用；即使感染后4~5 d才接种，也可避免产生致死性结果^［17］。

JYNNEOS含有一种不可复制的痘苗病毒，还没有在儿童人群开展过临床研究。但是，这种非复制型痘苗病毒也包含在其他疫苗中，如结核病、麻疹和埃博拉疫苗，这几种疫苗的临床研究中包括5月龄的儿童，并没有报告过严重的安全问题。在美国，儿科使用JYNNEOS需通过EA IND流程。ACAM2000含有复制型痘苗病毒，美国允许在EA IND框架下用于猴痘预防（包括成人与儿童）。它可以在风险-效益评估和全面审查可能增加患者不良事件的风险因素后使用^［5］。

接种痘苗最常见的不良反应是接种部位疼痛、肌肉酸痛和疲劳，与其他疫苗稍有不同的是局部瘙痒。接种痘苗后可能发生各种皮疹，多为良性疾病过程^［17］。英国2018~2019年HMPX疫情和美国2022年疫情中，包括婴儿在内的一些儿童接种了JYNNEOS，没有报告任何不良事件^［5］。严重的不良事件主要与接种后失控的病毒复制有关，可能导致危及生命的痘性湿疹（eczema vaccinatum）和进行性痘苗病（progressive vaccinia）。有活动性或处于静止期的典型局部皮炎（包括湿疹）的人在接种痘苗后，或者因接触接种者被感染，可能发生痘性湿疹。痘性湿疹通常出现在发生湿疹或以前发生湿疹的部位。局部炎症明显，有时蔓延到正常皮肤，可伴有高热和全身性淋巴结肿大，可能由于大量渗出而流失体液和电解质，如能及时使用痘苗免疫球蛋白和支持治疗，则很少死亡。进行性痘苗病也称为坏死性或坏疽性痘苗病、播散性痘苗病，是接种痘苗最严重的并发症，仅影响免疫缺陷患者，这些患者的接种部位病灶不能愈合，局部通常没有典型的红肿炎症迹象，继发性的病灶有时会在其他部位出现并蔓延；使用痘苗免疫球蛋白只有部分疗效。免疫正常者接种痘苗后也可能出现全身性出痘，多发生于接种后6~9 d，在非接种部位出现皮损，为良性反应。没有禁忌证的接种人群中，接种后脑病和脑炎是最为严重的不良反应，主要见于幼儿，尤以小于12月龄婴儿为多，但非常罕见^［17］。

正因为含复制活性病毒有严重不良事件的风险，美国CDC规定12月龄内的婴儿与存在以下情况的儿童和青少年禁用ACAM2000：（1）先天性或获得性免疫缺陷，包括服用免疫抑制剂的患者和艾滋病患者，无论其当时免疫状态如何皆禁用；（2）特应性皮炎/湿疹患者，以及有特应性皮肤炎/湿疹或其他急性或剥脱性皮肤病病史者；（3）怀孕；（4）心脏病；（5）使用局部类固醇治疗的眼病。使用ACAM2000还应评估意外接种、自身接种和家庭环境等疫苗病毒传播的风险。考虑到其管理覆盖接种部位的能力和活动范围，给儿童和青少年接种时发生这些风险可能性比成人更大，所以要充分了解个体自我约束能力，以及家庭中是否有免疫功能降低者、孕妇和皮肤病患者（包括湿疹）等存在发生严重痘苗病毒感染风险因素的人员^［5］。

5.2. 痘苗免疫球蛋白

痘苗免疫球蛋白可用于治疗痘苗接种的并发症，其用于猴痘PEP的有效性尚不清楚。从正痘病毒感染免疫学和前期痘苗接种者HMPX的临床情况看，痘苗免疫球蛋白用于HMPX的PEP具有良好前景，且其可通过EA IND获得^［5］。因为6月龄以下的婴儿免疫系统不成熟，接种疫苗后免疫反应水平低，PEP可考虑使用免疫球蛋白或抗病毒药物。

5.3. 抗病毒

抗病毒药物，主要是特考韦瑞，可以考虑在特殊情况下用于HMPX的PEP（如因对疫苗成分过敏而禁忌）。抗病毒药物用于猴痘PEP的有效性尚不清楚^［5］。

6. 感染控制

国家卫生健康委发布的《猴痘诊疗指南（2022年版）》明确要求HMPX疑似病例和确诊病例应安置在隔离病房，疑似病例单间隔离；体温正常，临床症状明显好转，结痂脱落才能出院^［14］。对于疑似或确诊HMPX或因猴痘暴露而住院的儿童，决定隔离和感染控制措施时应考虑儿童年龄和看护需求、家庭和看护者的偏好，以及患儿和看护者的个人因素，包括患儿病程、病变的广泛程度和部位、管理覆盖病变的能力和看护人员的风险（如孕妇或免疫功能降低者）。制定感染控制措施应特别注意防止免疫缺陷等有发生严重疾病风险的儿童与HMPX患者的密切接触^［5］。医务人员接诊疑似或确诊HMPX患者应执行标准预防，包括佩戴一次性乳胶手套、医用防护口罩、防护面屏或护目镜、一次性隔离衣等，同时做好手卫生^{［15，20］}。看护人员应尽可能用绷带覆盖破损皮肤，避免直接接触皮疹。与看护人员互动时，2岁以上HMPX患儿应尽可能佩戴合适传染源控制装备（如医用面罩）。看护人员协助更换覆盖皮疹的绷带或衣服时应佩戴手套以避免感染。手套使用后应丢弃，然后洗手^［5］。需加强消毒管理，重点消毒患者的衣物、毛巾、床单、餐具等个人物品，以及可能被患者污染的物品和环境，也应包括医务人员的防护装备^{［15，20］}。

美国CDC允许HMPX病例居家管理，是否适于居家管理需要考虑以下因素：（1）家中有无其他感染或未感染的人或宠物；（2）家中有无<8岁儿童、孕妇或免疫功能降低者，或存在特应性皮炎或湿疹病史的人员，他们感染MPXV后可能发生重症；（3）HMPX患者和家中其他人员遵守防控措施的能力^［21］。如有可能，最好限定一人看护患儿。居家隔离中，管理宠物也很重要。猴痘作为人畜共患病，动物传染人早已明确，但直至最近，才通过HMPX病例及其同居动物监测确证人可传染给动物^［22］。在家庭隔离过程中，患者、同住人员和宠物都需注意行为约束和个体保护，并注意共用空间和物品的消毒，加强手卫生，准备足够的个人防护设备和卫生用品^［21］。

7. 其他注意事项

在临床管理HMPX等典型传染性疾病过程中，不只应管理就诊患者，还应该管理、诊治其密切接触者，这一点常被临床遗忘。对儿科临床来说，会面对2种临床境况：儿科患者与其密切接触的成人等（其他如宠物等），以及成人患者等与其密切接触的儿童。在2022年HMPX疫情中，还需要注意患儿母乳喂养，以及疑诊或确诊HMPX母亲分娩的新生儿管理方面的临床问题。

7.1. HMPX患儿的母乳喂养

母乳是大多数新生儿的最佳营养来源，可以预防多种疾病，但母乳喂养的亲密接触方式无疑存在传播MPXV的风险。因此，决定HMPX患儿是否可以由未感染的母亲/乳母直接母乳喂养应基于个案评估，需权衡母乳的益处和患儿传染给母亲/乳母的风险，特别是免疫功能降低或有严重疾病风险因素的母亲/乳母^［5］。如不能直接母乳喂养，则可考虑间接母乳喂养。

7.2. 疑诊或确诊HMPX母亲分娩的新生儿的管理

如果母亲疑诊或确诊HMPX，因新生儿一旦感染，有发生严重疾病的风险，CDC建议推迟母乳喂养，直到母亲所有病变均已结痂脱落，并形成一层新的完整皮肤^［23］。目前还不清楚HMPX的母乳中是否存在MPXV。CDC目前建议丢弃HMPX患者的母乳，可由健康护理者喂养巴氏灭菌的捐赠母乳或婴儿配方奶粉。医务人员还应指导延迟哺乳HMPX的母亲采取合理方法启动和维持产奶，并注意预防乳房感染^［23］。

分娩后，疑似或确诊HMPX患者的新生儿应尽早洗澡。沐浴可使用湿巾或肥皂水，并应在新生儿接受程序化干预、疫苗接种和药物（如维生素K）治疗前进行。对于疑似或确诊HMPX患者的新生儿，应考虑PEP，且应在出生后，或最后一次与传染期HMPX患者密切接触后21 d内，密切监测其是否出现与HMPX一致的体征，包括发热、淋巴结病、皮疹或任何新的患病体征或症状。监测内容应至少包括每日体温测量和全身皮肤检查，可由看护人员或医务人员执行^［5］。

8. 结语

综上所述，因传染病需要临床隔离管理和治疗的儿童比成人更加依赖医护人员，儿科医护人员需要付出更多耐心，不但需要考虑特定疾病的诊治和防控，还需要直接承担或指导看护人员开展更多非医疗性工作。如果医护人员缺乏相关知识和技能，可能拒绝承担有关工作。2003年美国HMPX暴发期间，很多医护人员“因没有接种疫苗”或“没有解释”地拒绝接诊儿童猴痘病例^［24］，并引起了职业价值观及伦理学方面的讨论^［25］。我们应当汲取教训，尽可能全面了解和学习应对可能疫情所需的知识和技能。针对HMPX的临床管理，尽管当前国内还缺乏儿科可用的药物、疫苗，相关信息对国内临床来说似乎缺乏实用价值，但这些介绍有助于我们了解相关进展，认识差距；也给我们全面认识HMPX疫情，针对儿童和青少年患者进行临床决策时需要权衡的各种因素提供了参考；这些权衡和决策分析对未来应对其他疫情同样具有借鉴参考意义。