肝癌晚期患者转化治疗前后心理痛苦及生活质量的调查

Abstract

目的

观察并分析晚期肝癌患者在转化治疗前后心理痛苦及生活质量变化情况, 以期为临床开展心理干预等提供参考, 同时为序贯外科手术治疗做好前期准备。

方法

选取2019年7月~2022年3月的60例进行转化治疗的患者, 治疗前及治疗2~10个周期后, 采用心理痛苦温度计及其问题列表测定心理痛苦程度变化, 采用肝胆肿瘤治疗功能评定量表测定患者生活质量。

结果

转化治疗后, 患者心理痛苦的分值与转化治疗前比较明显降低(P < 0.01);转化治疗后心理痛苦情绪因素紧张、担忧、睡眠问题、记忆力下降和注意力不集中, 身体因素疼痛、疲乏、进食问题、消化不良比例明显下降, 差异有统计学意义(P < 0.05);转化治疗后, 生活质量总分及其中的身体状况、社交/家庭状况、情感状况、功能状况及肝胆特异板块评分较治疗前明显下降(P < 0.05)。

结论

晚期肝癌患者心理痛苦因素主要集中于情绪因素和身体因素, 转化治疗可以明显降低患者心理痛苦程度和提高患者生活质量。

肝癌是高发病率、高致死率的恶性疾病，全世界和中国的年新发病例数分别为90.6万和37.0万。年新增肝癌致死病例数分别高达83.0万和32.6万^{[1, 2]}。肝细胞癌是全世界最高发的肝癌类型，约占原发性肝癌总数的75.0%~90.0%^[1-4]。晚期肝细胞癌的典型特点是伴有肝脏大血管侵犯或肝外转移的肝细胞癌^[5]。由于晚期肝细胞癌具有恶劣的肿瘤生物学行为，使得单一应用局部治疗、系统治疗或手术治疗均存在局限性，难以达到临床根治效果，更不能使患者获得长期生存获益。虽然我国的肝癌诊疗技术在近年取得了较大进步，但晚期肝细胞癌复发率高，不仅给患者带来身体上的痛苦，更因为影响患者的心理从而降低生活质量^[6]，严重影响预后。2018年以前，转化治疗进展缓慢，对肝癌的转化治疗效果不明显^[7]。近期有多项临床试验结果表明晚期肝细胞癌经免疫检查点抑制剂（ICIs）联合抗血管生成靶向药物（AATDs）治疗后可获得较高的客观缓解率^{[8, 9]}，使晚期患者转化进入慢病状态并获得长期生存，另一方面也为序贯外科手术治疗做好前提准备。

随着现代医学模式由单纯的生物医学模式向生物心理社会医学模式的进步，除了对疾病病理生理变化的重视，患者的心理痛苦程度以及心理变化带来的社会影响日益受到关注。当前关于晚期肝癌转化治疗的研究方向主要集中在肿瘤学获益、生存获益及安全性等生物医学相关方面^[5]，但是关于转化治疗对于患者心理痛苦及生活质量的影响尚未见相关文献资料报道。本团队针对晚期肝癌患者转化治疗后的心理状态和生活质量转归情况进行探究，目的在于明确转化治疗对肝癌患者的心理状态和生活质量的影响，为开展心理干预和提高生活质量提供科学参考，同时为序贯外科手术治疗做好相关准备。现对晚期肝癌转化治疗的患者进行了心理痛苦及生活质量的相关研究，结果报告如下。

1. 资料和方法

1.1. 研究对象

1.1.1. 一般资料

60例均为本院肝胆胰外科医学部2019年7月~2022年3月住院晚期肝癌患者，其中男46例，女14例，年龄56.15±9.96岁。本研究通过解放军总医院伦理委员会（伦理号：S2018-111-01号）审批。

1.1.2. 纳入标准

（1）年龄18~70岁；（2）根据美国肝病研究协会（AASLD）的临床诊断标准确被认为是原发性肝细胞癌（HCC）；（3）Child-Pugh评分 < 7分；（4）巴塞罗那分期为BCLC-C期；（5）ECOG评分≤1；（6）预期生存时间≥12周；（7）近6个月内无门脉高压引起的食管或胃静脉曲张破裂出血；（8）既往无抗PD-1、抗PD-L1抗体、抗CTLA4抗体或其他免疫治疗或TKI药物靶向治疗。

1.1.3. 排除标准

（1）被同时诊断为其他恶性肿瘤者；（3）同时应用其他抗肿瘤药物或治疗方法者；（3）受试者依从性差，不能保证按本研究方案完成研究者。

1.1.4. 脱落标准

（1）未按本研究方案治疗者；（2）因出现严重不良反应而终止后续治疗者。

1.2. 转化治疗方案

1.2.1. 注射PD-1抗体

帕博利珠单抗，200 mg，1次/3周；或纳武利尤单抗，3 mg/kg体质量，1次/3周；或信迪利单抗200 mg，1次/3周；

1.2.2. 同时口服TKI药物

仑伐替尼8mg（体质量 < 60 kg）或12 mg（体质量 > 60 kg），1次/d；或阿帕替尼，850 mg，1次/d。

1.3. 标准化管理

1.3.1. 成立管理小组

由3名临床医师、1名护士长、3名责任护士组成，共7人。临床医师负责转化治疗患者周期性用药治疗工作，护士长负责统筹及协调工作，责任护士负责日常资料收集、健康指导工作。

1.3.2. 建立管理数据库

完善患者基本个人信息，包括姓名、性别、年龄、民族、身高、体质量、疾病诊断、食物或药物过敏史等。用药前对患者进行病情评估，用药过程中做好随访，保证患者用药安全。应用心理痛苦管理筛查工具（DMSM）、肝胆肿瘤生活质量量表（FACT-Hep），纵向调查患者入院前、2~10个周期（一个周期21 d）后晚期肝癌患者，并评估和收集各项指标。

1.3.3. 居家护理

转化治疗患者需要在较长时间内多次治疗，管理成员应注意观察患者的生活质量、心理状况，及时发现问题，并给与积极干预，促进治疗顺利完成。本研究通过建立微信群、发放出院指导手册，播放出院宣教视频，电话随访的方式给予患者居家护理，主要包括以下3个方面：（1）用药指导：向患者介绍转化治疗的方法、相关不良反应和转化成功案例等，增强自信心，提醒患者根据转化周期按时用药、及时进行相关检查；（2）饮食指导：指导患者以高蛋白、低脂肪、易消化、好吸收的食物为主，切忌油腻辛辣；配以富含维生素和高纤维水果，以加强胃肠功能避免便秘；睡眠指导：指导患者改善休息环境、睡前避免进食过多和进食刺激性食物、睡前热水足浴、睡前喝牛奶、睡前舒缓音乐疗法等，必要时服用安眠药；（3）运动指导：指导患者进行走路、登山、游泳、太极、健身操、骑自行车等有氧运动，可以增强体魄，提高自身免疫力。

1.4. 观察指标与疗效评价

1.4.1. 心理痛苦程度测评

应用心理痛苦管理筛查工具（DMSM）中的心理痛苦温度计（DT）评估转化治疗前和治疗后的心理痛苦程度。DT从0到10有11个尺度，0为无痛苦，依次递升，10表示极度痛苦。指导患者在近一周所经历的平均痛苦水平最符合自己的数字上做出标记。轻度痛苦：1~3分，中度痛苦：4~6分，重度痛苦7~ 9分，极度痛苦为10分。DT≥4分为显著心理痛苦。

1.4.2. 心理痛苦具体因素调查

使用心理痛苦管理筛查工具（DMSM）中的问题列表（PL）调查分析心理痛苦具体因素。包括5个方面，共40个条目。分别为实际问题（6个条目）、交往问题（4个条目）、情绪问题（9个条目）、躯体问题（20个条目）和宗教信仰问题（1个条目）。量表采用“是”“、否”对相应的情况进行评价。

1.4.3. 生活质量评分

采用肝胆肿瘤治疗功能评定量表（FACT-Hep）第4版的中文版测定转化治疗前和治疗后的生活质量。该量表包括5个领域，分别为: 身体状况、社交/家庭状况、情感状况、功能状况及肝胆特异板块，共46个条目，采用5级评分标准，每项0~4分，各领域得分之和为生存质量总评分。评分越低说明生活质量越高。

1.5. 统计学分析

样本量测算使用SPSS18.0，以心理评估指标评分为主要指标进行，α取0.05，1-β取0.8，根据前期预实验结果，干预前后差异值达到0.8，SD值达2.0，测算样本量52例，考虑到丢失等原因扩大样本量至60例。采用SPSS25.0软件包进行统计学处理，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；计数资料采用卡方检验，检验水准α=0.05；P < 0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 晚期肝癌转化治疗前后心理痛苦变化情况

2.1.1. 晚期肝癌患者转化治疗前后心理痛苦情况比较

转化治疗后患者心理痛苦的分值与转化治疗前比较极明显降低（P < 0.01）；转化治疗后显著心理痛苦患者所占比例与转化治疗前比较明显降低（P < 0.05）；转化治疗后显著心理痛苦患者心理痛苦分值与转化治疗前显著心理痛苦患者心理痛苦分值比较明显降低（P < 0.05）；转化治疗后非显著心理痛苦患者心理痛苦分值与转化治疗前非显著心理痛苦患者心理痛苦分值比较明显降低（P < 0.05，表 1）。

表 1.

晚期肝癌患者转化治疗前后心理痛苦情况比较

Comparison of psychological distress in patients with advanced liver cancer before and after transformation treatment

Group	PDS (n=60, Mean±SD)	PSPP [n(%)]	SPPP (Mean±SD)	APNP (Mean±SD)
PDS: Psychological distress score; PSPP: Proportion of patients with significant psychological pain; SPPP: Score of patients with significant psychological pain; SNPP: Score of patients with nonsignificant psychological pain. Compared with that before treatment, **P < 0.05, *P < 0.01.
Before treatment	3.28±1.39	22 (36.67)	4.82±0.79	2.39±0.72
After treatment	2.38±1.12*	11 (18.33)**	4.18±0.40**	1.98±0.78**
P	0.000	0.025	0.019	0.012

2.1.2. 晚期肝癌患者转化治疗前后心理痛苦中情绪问题比较

晚期肝癌患者心理痛苦中最主要的情绪问题包括紧张、担忧、睡眠问题、记忆力下降注意力不集中四项。经转化治疗后具有此4项情绪问题的患者比例明显下降，存在统计学意义（P < 0.05，表 2）。

表 2.

晚期肝癌患者转化治疗前后心理痛苦中情绪问题比较

Comparison of emotional problems in psychological pain of patients with advanced liver cancer before and after transformation treatment

Entry	Result	Before treatment(n)	After treatment(n)	χ2	P
Nervous	Yes	38	20	10.812	0.001
	No	22	40
Worry	Yes	32	15	10.108	0.001
	No	28	45
Sleep	Yes	28	15	6.125	0.013
	No	32	45
Memory decline	Yes	16	7	4.357	0.037
Inattention	No	44	53

2.1.3. 晚期肝癌患者转化治疗前后心理痛苦中身体问题比较

晚期肝癌患者心理痛苦中最主要的身体问题包括疼痛、疲乏、进食问题、消化不良4项。经转化治疗后具有此4项身体问题的患者比例明显下降，差异存在统计学意义（P < 0.05，表 3）。

表 3.

晚期肝癌患者转化治疗前后心理痛苦中身体问题比较

Comparison of psychological pain and physical problems of patients with advanced liver cancer before and after transformation treatment

Entry	Result	Before treatment (n)	After treatment (n)	χ2	P
Pain	Yes	19	6	8.539	0.003
	No	41	54
Tired	Yes	31	18	5.829	0.016
	No	29	42
Eating problems	Yes	18	8	4.910	0.027
	No	42	52
Indigestion	Yes	17	7	5.208	0.022
	No	43	53

2.2. 晚期肝癌转化治疗前后生活质量变化情况

转化治疗后，生活质量总分及其中的身体状况、社交/家庭状况、情感状况、功能状况及肝胆特异板块评分较治疗前明显下降（P < 0.05），其中生活质量总分极明显降低（P < 0.01，表 4）。

表 4.

晚期肝癌转化治疗前后生活质量变化情况比较

Changes in scores for quality of life before and after transformation treatment for advanced liver cancer (Mean±SD)

Group	Total score	Physical condition	Social/family status	Emotional status	Functional status	Hepatobiliary specific plate
Compared with that before treatment, **P < 0.05, *P < 0.01.
Before treatment	99.78±9.18	12.12±1.83	11.63±1.55	14.07±3.53	12.05±2.49	49.98±6.81
After treatment	90.90±13.24*	11.45±1.43**	11.00±1.19**	12.65±2.76**	11.05±1.59**	46.33±6.32*
P	0.000	0.028	0.014	0.016	0.010	0.003

3. 讨论

近年来，关于免疫联合靶向治疗使不可切除肝癌转化为可切除肝癌的临床研究逐渐增多^[10-16]。卢实春教授团队正在开展一项ICIs联合AATDS方案对晚期肝癌进行转化治疗的前瞻性真实世界研究，在影像学、肿瘤学和生存期等方面均获益。ICIs联合AATDs具有协同增效的机制，既可以改善免疫微环境，又可促进免疫活性细胞功能正常化，促进肿瘤微环境从免疫抑制向免疫正常化方向转化^[17-19]。同时外科手术能去除肿瘤异质性，降低发生继发耐药的可能。晚期不可切除肝癌患者接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗，客观缓解率可达46.0%，中位生存期达22.0个月，接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗，客观缓解率可达33.2%，一年生存率可达67.2%（mRECIST标准）^{[8, 9]}，并且可以为约30% 的不可切除肝癌患者提供手术机会^{[10, 11]}。晚期不可切除肝癌患者经转化治疗后序贯外科手术，其安全性和有效性不仅得到了验证，并且患者有明显的生存获益^[12]。相关研究都证明了免疫联合靶向序贯外科的治疗方式为晚期不可切除肝癌患者带来的生物医学模式的获益。

随着现代医学模式由单纯的生物医学模式向生物心理社会医学模式的进步，大家越来越多的认识到，患者疾病的治疗不仅仅与疾病本身病理生理的转归相关，转化治疗过程对患者心理状态和生活质量的影响同样不能被忽视^[20-22]。但是关于转化治疗对于患者心理痛苦及生活质量的影响未见相关报道，亟待探索最佳干预方案，以更好的降低晚期肝癌患者心理痛苦程度，提高其生活质量，减少因心理因素和生活质量因素导致治疗中断甚至治疗终止的发生。

肝癌对患者的身体和心理均带来痛苦，同时也给患者家庭及个人生活工作等带来了许多负面影响，严重威胁患者生命健康^[23]，尤其是晚期肝癌患者，总体预后较差^[24]，心理痛苦程度更加严重。在我国，医护人员对晚期肝癌患者心理痛苦缺乏足够的认识和研究，在临床上容易被忽视^{[25, 26]}。心理痛苦温度计（DT）及问题列表（PL）是美国国立综合癌症网络（NCCN）推荐的一种快速筛查心理痛苦的工具，在肝癌及其他恶性肿瘤患者中均可应用^[27-30]。

本研究中，60例晚期肝癌患者应用注射PD-1联合口服TKI治疗后心理痛苦的分值明显下降，有统计学意义（P < 0.01），说明PD-1联合TKI在治疗晚期肝癌有效的基础上，无论是显著心理痛苦患者还是非显著心理痛苦患者，其心理痛苦分值均明显下降，比较有统计学意义（P < 0.05）。由此可见，转化治疗可以明显降低晚期肝癌患者心理痛苦评分。

进一步的研究分析发现，在心理痛苦管理筛查工具问题列表(PL)所包括的5个方面问题中（实际问题、交往问题、情绪问题、身体问题和宗教信仰问题），晚期肝癌患者心理痛苦的主要因素集中在情绪问题和身体问题两大方面，而情绪问题（共包括9个条目）主要集中在紧张、担忧、睡眠问题、记忆力下降注意力不集中四个条目；身体问题（共包括20个条目）主要集中在疼痛、疲乏、进食问题、消化不良四个条目。患者在转化治疗前心情紧张、对晚期肝癌生存期缩短及新治疗方案疗效的担忧、住院后睡眠环境的更换导致的睡眠问题、由于心理压力较大引起的记忆力下降注意力不集中等均是由于情绪问题导致的心理痛苦的主要因素；而肿瘤病灶引起的疼痛、癌性疲乏、肝脏受损引起的进食问题和消化不良等等是由于身体问题导致的心理痛苦的主要因素。60例晚期肝癌患者经转化治疗后，存在情绪问题和身体问题的患者例数明显下降，说明转化治疗不仅能减轻患者身体上的痛苦，同时能降低患者的情绪问题，总体上降低晚期肝癌患者的心理痛苦。

肝胆肿瘤治疗功能评定量表（FACT-Hep）是美国结局研究与教育中心研制的癌症治疗功能评价系统中的肝胆量表^[31]。由一般量表（身体状况、社交/家庭状况、情感状况、功能状况）和肝胆特异板块构成，显示了较高的信度、效度和反应度，在测定肝癌患者生活质量方面具有客观性强、可比性好和易于操作等优势，在临床上广泛应用^[31-35]。本研究结果显示，晚期肝癌患者经转化治疗后生活质量总分下降（身体状况、社交/家庭状况、情感状况及功能状况评分均下降），尤其是肝胆特异板块评分较治疗前有明显的下降（P < 0.01）。

对于晚期不可切除肝癌患者，免疫联合靶向序贯外科治疗在为患者带来生存获益的同时，还能降低患者的心理痛苦程度，改善患者的心理状态，提高患者的生活质量。根据肝胆特异板块评分较治疗前有明显的下降（P < 0.01），我们有理由推测是转化治疗减轻了肝癌病灶所产生的症状，从而改善了心理状态、社交/家庭状况等一系列的继发问题。

本研究结果同时显示，ICIs联合AATDs治疗方案在治疗有效的情况下大部分患者心理状态和生活质量得到提升，但仍观察到有少数患者因治疗无效及严重的不良反应有较高的心理痛苦程度，且主要集中在情绪问题和身体问题两个方面，这对我们今后开展临床心理干预具有重要价值。护理人员应进一步开展针对性研究，探索最佳干预方案，以更好的降低晚期肝癌患者心理痛苦程度，提高其生活质量，减少因心理因素和生活质量因素导致治疗中断甚至治疗终止的发生，同时为序贯外科手术治疗做好准备。

ICIs联合AATDs转化治疗逐渐成为晚期肝细胞癌治疗的基础方案，更多相关临床试验正在开展。需要强调的是转化治疗不是抗肿瘤治疗的终点，以延长患者的总生存期为基础，同时达到心理、社会获益，才是现代医学模式所追求的目标。现今肝癌的转化治疗正处于快速发展时期，今后随着更加丰富的转化治疗方法以及更多临床证据的出现，面对个体化病例，如何减少因治疗过程中心理痛苦或主观不良反应所造成的治疗中断，提高医护协作效率和治疗效果是至关重要的。本研究尚属于小样本回顾性研究，可能存在数据的偏倚，未来还需要前瞻性、大样本量的队列研究，以进一步确定转化治疗改善患者心理状态和生活质量的独特价值。

Biography

潘立茹，E-mail: 18801233352@163.com

Funding Statement

国家自然科学基金（81670590）

Supported by National Natural Science Foundation of China (81670590)