Diagnostic d’un syndrome inflammatoire multi-systémique pédiatrique associé à la COVID-19

Abstract

Suite à la propagation de la pandémie de coronavirus 2019 (COVID-19), une nouvelle entité pathologique est apparue, définie comme le syndrome inflammatoire multi-systémique pédiatrique associé à la COVID-19 (PIMS-TS), ou le syndrome inflammatoire multisystémique chez l’enfant (MIS-C). Cet article a pour but de détailler la démarche pour établir le diagnostic de syndrome inflammatoire multi-systémique pédiatrique (PIMS). Le PIMS est une affection rare et grave. Cette affection nécessite d’être détectée précocement pour enclencher une prise en charge hospitalière en urgence. Il faut évoquer un PIMS chez un enfant présentant les signes d’appel suivants : fièvre élevée avec altération marquée de l’état général et présentant des signes digestifs. Ce syndrome doit être envisagé chez les enfants présentant des caractéristiques de la maladie de Kawasaki (typique ou atypique) ou du syndrome de choc toxique ou en cas de tableau d’insuffisance cardiaque aiguë/myocardite aiguë. Comme ce domaine évolue rapidement, des modifications dans les mois à venir sont possibles, au fur et à mesure de l’évolution de la pandémie.

Dans les suites de la première vague de l’infection à SARS-CoV2, des pédiatres ont signalé en Angleterre et en Italie une augmentation inhabituelle de cas de syndrome inflammatoire multisystémique chez des enfants ayant contracté une infection à SARS-CoV2. La présentation clinique de ces enfants était différente de la Maladie de Kawasaki [1], [2], [3], [4].

En mai 2020, le collège Royal de Pédiatrie et de la santé de l’enfant (RCPCH) a donné une définition de cette nouvelle entité : le PIMS-TS (Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome temporally associated with COVID-19) [5]. Le même mois, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et le Centre de contrôle et de prévention des Maladies (CDC) publiaient la définition du MIS-C (Multisystem Inflammatory Syndrome in children associated with COVID-19) [6], [7] (Tableau 1 ).

Tableau 1.

Trois définitions de cas de syndrome pédiatrique inflammatoire multisystémique temporairement associé au SARS-CoV-2 [5], [6], [7].

Organisation (Pays)	Définition des cas
RCPCH (Royaume-uni)	Un enfant présentant une fièvre persistante, une inflammation (neutrophilie, élévation de la CRP élevée et lymphopénie) et des signes de dysfonctionnement d’un ou de plusieurs organes (choc, troubles cardiaque, respiratoire, rénal, gastro-intestinal ou neurologique) avec des caractéristiques supplémentaires (Tous : Fièvre persistante > 38,5 °C ; La plupart: Besoin en oxygène, Hypotension ; Certains : Douleurs abdominales, Confusion, Conjonctivite, Toux, Diarrhée, Maux de tête, Lymphadénopathie, Modification des muqueuses, Gonflement du cou, Éruption cutanée, Symptômes respiratoires, Maux de gorge, Gonflement des mains et des pieds, Syncope, Vomissements). Il peut s’agir d’enfants répondant aux critères complets ou partiels de la maladie de Kawasaki. 2. Exclusion de toute autre cause microbienne, y compris la septicémie bactérienne, les syndromes de choc staphylococcique ou streptococcique, les infections associées à la myocardite comme les entérovirus (l’attente des résultats de ces examens ne doit pas retarder le recours à un avis spécialisé). 3. Le test PCR du SRAS-CoV-2 peut être positif ou négatif.
OMS	Enfants et adolescents âgés de 0 à 19 ans ayant de la fièvre > 3 jours ET deux des signes suivants : a) éruption cutanée ou conjonctivite bilatérale non purulente ou signes d’inflammation cutanéo-muqueuse (bouche, mains ou pieds) ; b) hypotension ou état de choc ; c) signes de dysfonctionnement myocardique, de péricardite, de valvulite ou d’anomalies coronariennes (y compris des anomalies à l’échocardiographie ou des taux élevés de troponine/NT-proBNP) ; d) éléments révélateurs d’une coagulopathie (par TP, TCA, D-dimères élevés) e) problèmes gastro-intestinaux aigus (diarrhées, vomissements ou douleurs abdominales) ; ET des marqueurs d’inflammation élevés tels que la vitesse de sédimentation des érythrocytes, la protéine C-réactive ou la procalcitonine ET aucune autre cause microbienne évidente d’inflammation, y compris la septicémie bactérienne, les syndromes de choc staphylococcique ou streptococcique ET éléments révélateurs d’une COVID-19 (RT-PCR, dosage d’antigènes ou sérologie positive) ou contact probable avec des patients atteints de COVID-19 Envisager ce syndrome chez les enfants présentant des caractéristiques de la maladie de Kawasaki typique ou atypique ou du syndrome de choc toxique
CDC (Etats-Unis)	Un individu âgé de moins de 21 ans présentant de la fièvre*, des signes d’inflammation biologiques** et des signes de maladie cliniquement grave nécessitant une hospitalisation, avec une atteinte multisystémique (> 2) des organes (cardiaque, rénale, respiratoire, hématologique, gastro-intestinale, dermatologique ou neurologique) ET aucun autre diagnostic plausible ; ET positif pour une infection actuelle ou récente par le SRAS-CoV-2 par RT-PCR, sérologie ou test antigénique ; ou exposition à un cas suspecté ou confirmé de COVID-19 dans les 4 semaines précédant l’apparition des symptômes. *Fièvre > 38,0 °C pendant ≥ 24 heures, ou déclaration d’une fièvre subjective durant ≥ 24 heures. **Comprenant, mais sans s’y limiter, un ou plusieurs des éléments suivants : une élévation de la protéine C-réactive, de la vitesse de sédimentation des érythrocytes, du fibrinogène, de la procalcitonine, des D-dimères, de la ferritine, de l’acide lactique déshydrogénase ou de l’interleukine 6, une élévation des neutrophiles, une diminution des lymphocytes et une baisse de l’albumine.

CDC : Centre de contrôle et de prévention des Maladies; OMS : Organisation mondiale de la Santé; RCPCH : Royal College of Paediatrics and Child Health

Le PIMS (syndrome inflammatoire multisystémique pédiatrique secondaire à la COVID-19) survient environ 4 à 6 semaines après l’infection par le SARS-CoV2 [8] ; cette infection pouvant être asymptomatique [9]. Le PIMS touche environ un enfant sur 3000 infectés par le SARS-CoV2 [5]. Le pic d’âge pour le PIMS est de 9–10 ans, cependant il peut survenir chez des enfants plus jeunes et de jeunes adultes. En revanche, la majorité des enfants atteints de la maladie de Kawasaki présentent des symptômes avant l’âge de 5 ans [3], [10], [11], [12], [13]. Dans les pays occidentaux, le PIMS est plus fréquemment décrit parmi les populations d’origine africaine, hispanique et d’Asie du Sud [9]. En Europe, les enfants d’origine ethnique africaine/afro-caribéenne constituent la plus grande proportion de cas, allant de 38 % à 62 % des patients présentant un PIMS [8], [10], [11], [14].

Selon le dernier rapport de Santé Publique France sur la situation épidémiologique liée à la COVID-19 chez les 0–17 ans, le nombre de cas de PIMS signalés du 2 mars 2020 au 8 mai 2022 à Santé publique France s’élève à 1114, parmi lesquels 1028 étaient en lien avec le SARS-COV-2 (données au 16/05/2022) [15]. Ce lien était confirmé pour 85 % des cas par une RT-PCR et/ou une sérologie pour SARS-CoV-2 (n  = 949). Parmi les cas en lien avec le SARS-COV-2, 61 % étaient des garçons (n  = 628). Parmi, 27 % des cas en lien avec le SARS-COV-2 (n  = 274) ont été observés pendant la cinquième vague, qui a débuté pour les PIMS en semaine 2021-S46. Cette cinquième vague a été caractérisée, pour les PIMS, par une ascension rapide du nombre de cas entre les semaines 2021-S49 et 2022-S02, suivie d’un plateau jusqu’en semaine 2022-S07, puis d’une décroissance jusqu’en semaine 2022-S11. Ensuite, de la semaine 2022-S12 à la semaine 2022-S16, un plateau bas de deux à quatre cas par semaine a été observé. La baisse en semaine 2022-S17 est à interpréter avec précaution car les données ne sont pas encore consolidées (Fig. 1 ). L’incidence cumulée des cas en lien avec la COVID-19 (n  = 918) est estimée à 7,1 pour 100 000 dans la population des moins de 18 ans. L’incidence la plus élevée est observée chez les 6–10 ans (Tableau 2 ). Sur ces 1028 cas de PIMS, 726 étaient associés à une myocardite (71 %). Un séjour en service de réanimation ou en unité de soins critiques a été nécessaire pour 707 enfants (69 %). Un enfant âgé de moins de 10 ans est décédé dans un tableau d’inflammation systémique avec myocardite.

Figure 1.

Distribution des cas de PIMS et des cas de COVID-19 (tout âge), par semaine d’hospitalisation, France, du 02/03/2020 au 08/05/2022 (données au 16/05/2022 de Santé publique France).

Tableau 2.

Distribution du nombre de cas et incidence cumulée des PIMS par groupe d’âge, France, du 02/03/2020 au 08/05/2022 (données au 16/05/2022 de Santé Publique France [15]).

Groupe d’âge	0–2 ans	3–5 ans	6–10 ans	11–14 ans	15–17 ans	Total
Nombre de cas	141	194	414	204	75	1028
%	14	18	40	21	7	100
Incidence cumulée (/100 000)	6,6	8,5	10,0	6,0	3,0	7,1
Population INSEE 2020	2 129 928	2 285 140	4 144 422	3 403 399	2 513 338	14 476 227

Les hypothèses sur le développement du PIMS sont les suivantes : cette affection surviendrait chez des enfants génétiquement prédisposés et associerait la présence de structures virales avec un profil super-antigénique, la présentation d’antigène du SARS-CoV2 à des lymphocytes T auto-réactifs, des réactions croisées avec des anticorps spécifiques du SRAS-CoV-2 ainsi qu’une réponse cytokinique déséquilibrée [12], [16], [17], [18]. Une équipe anglaise a montré que, lors de la phase aiguë de PIMS, ces patients avaient un profil immunitaire particulier avec des polynucléaires neutrophiles, des monocytes classiques et des cellules T CD8 + mémoires hautement activés, ainsi qu’un nombre augmenté de plasmoblastes de cellules B et de cellules B double négatives [19].

Par conséquent, l’immunomodulation thérapeutique est utilisée en tant que pilier du traitement du PIMS dans le but d’inhiber la sécrétion de cytokines et de restaurer l’homéostasie immunitaire [20], [21].

Les patients atteints de PIMS peuvent également présenter des signes de vascularite, des lésions endothéliales et des thromboses, d’où la nécessité d’un traitement antiplaquettaire et d’anticoagulation [22]. La relative rareté du PIMS doit être prise en compte dans l’approche diagnostique.

Le PIMS partage certaines caractéristiques avec la maladie de Kawasaki, mais il s’agit d’un syndrome distinct en termes d’épidémiologie, de symptômes cliniques et de signes biologiques [10]. Lors du signalement de Bergame, l’épicentre en Italie de la pandémie de COVID-19, des syndromes de type maladie de Kawasaki ont été observées à un taux 30 fois plus élevé que celui observé avant la pandémie à SARS-CoV2 [3]. Depuis cette observation, les symptômes cliniques du PIMS ont été comparés à ceux de la maladie de Kawasaki dans de nombreuses études [2], [3], [8], [10], [11], [12], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]. Seulement environ un quart à la moitié des patients avec un diagnostic déclaré de PIMS répond aux critères diagnostiques complets de la maladie de Kawasaki [3], [8], [9], [10], [12], [23], [25], [30]. Le PIMS se caractérise le plus souvent par une fièvre, une éruption cutanée, une conjonctivite bulbaire non purulente, des symptômes gastro-intestinaux (en particulier des douleurs qui sont parfois au premier plan, pouvant même mimer une appendicite aiguë) et un choc dû à un dysfonctionnement du myocarde. Les différents symptômes décrits dans les cas de PIMS sont détaillés dans le Tableau 3 et la Fig. 2 . Les signes biologiques comprennent une lymphopénie, une inflammation marquée (polynucléose à neutrophiles, augmentation de la protéine C-réactive, de la procalcitonine et de la ferritine), une coagulopathie (augmentation des D-dimères) et un dysfonctionnement myocardique (troponine et pro-BNP élevés) (Tableau 3) [9]. La normalité des enzymes cardiaques n’exclut pas le diagnostic.

Tableau 3.

Liste des critères diagnostiques de PIMS chez l’enfant de 0 à 18 ans (d’après les critères OMS, CDC, RCPHC et les recommandations suisses [6], [7], [20], [31].

Groupes requis	Critères
1. Fièvre	Fièvre > 38 °C	□
2. Atteinte d’organe	Atteinte unique ou multiple	□
Gastro-intestinal	Douleur abdominale, diarrhée, vomissements	□
	Anomalies biologiques hépatiques	□
	Colite, iléite, ascite	□
Cardiovasculaire	Hypotension, choc, oligurie	□
	Dysfonction myocardique, épanchement péricardique	□
	Anomalies des artères coronaires	□
Respiratoire	Toux, maux de gorge	□
	Nécessité d’oxygénothérapie	□
	Infiltrats pulmonaires, épanchement pleural	□
Cutanéo-muqueux	Conjonctivite, œdème/érythème périorbitaire	□
	Rash	□
	Inflammation des muqueuses ORL	□
Hématologique	Adénopathie, thrombose	□
Neurologique	Céphalées, confusion, irritabilité, troubles de la conscience	□
3. Anomalies biologiques
Marqueurs inflammatoires	CRP, fibrinogène, D-dimères, ferritine élevés, hypoalbuminémie, lymphopénie, polynucléose à neutrophiles	□
Marqueurs cardiaques	Troponine/pro-BNP élevés	□
4. Contact avec COVID-19
Confirmé	Test positif pour le SARS-COV2 (PCR, sérologie, test antigénique)	□
Présumé	Exposition au COVID-19 dans les 4 semaines qui ont précédé le début des symptômes	□
5. Exclusion d’un autre diagnostic (liste non-exhaustive)	Infection bactérienne invasive / septicémie	□
	Syndrome du choc toxique	□
	Myocardite/infection virale	□
	Maladie de Kawasaki	□
	Maladie sérique	□
	Appendicite aiguë/abdomen aigu chirurgical	□
	Gastro-entérite	□
	Syndrome d’activation macrophagique (SAM) et lymphohistiocytose hémophagocytaire.	□
	Maladie maligne	□

Figure 2.

Différents symptômes décrits dans le PIMS.

Les patients doivent être âgés de moins de 18 ans et répondre à au moins un critère pour chaque groupe, y compris :

• •la présence de fièvre ;
• •l’atteinte d’un organe ;
• •des signes d’inflammation en laboratoire ;
• •contact microbiologiquement prouvé ou présumé avec le COVID-19, et ;
• •exclusion d’autres causes.

Dans les cas plus graves, l’échocardiographie peut démontrer une dysfonction myocardique conduisant à un choc. Le recours à une technique d’oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO) peut être nécessaire [32]. Comme dans le cas de la maladie de Kawasaki, une atteinte des artères coronaires est présente dans 8 à 24 % des cas [33], [34]. Il s’agit le plus souvent d’une dilatation coronarienne mais parfois des anévrysmes géants peuvent se former [2]. Dans le PIMS, les lésions coronariennes semblent moins graves que dans la maladie de Kawasaki et se résorbent plus rapidement en 4 à 8 semaines [35].

Le diagnostic de PIMS est rare et dans un contexte de pandémie à SARS-COV2, il est primordial d’évoquer d’autres diagnostics parfois plus courants (liste non-exhaustive) :

• •infection bactérienne invasive / septicémie ;
• •syndrome du choc toxique (à Streptocoque A ou à Staphylococcus aureus) ;
• •myocardite/infection virale (telle que EBV, CMV, adénovirus, entérovirus et autres virus) ;
• •maladie de Kawasaki ;
• •maladie sérique ;
• •appendicite aiguë/abdomen aigu chirurgical ;
• •gastro-entérite ;
• •syndrome d’activation macrophagique (SAM) et lymphohistiocytose hémophagocytaire ;
• •maladies malignes comme une leucémie aiguë.

En France la Haute Autorité de Santé (HAS) a publié une réponse rapide dans le cadre de la COVID-19 pour aider au repérage et à la prise en charge du PIMS [36] :

Dans le contexte actuel de pandémie de Covid-19, les médecins doivent penser au diagnostic de PIMS lorsqu’ils observent notamment l’association des signes suivants :

• •une fièvre élevée, souvent supérieure à 39 °C ;
• •une altération marquée de l’état général : apathie, asthénie extrême, perte d’appétit, frissons, pâleur, douleurs diffuses, marbrures ;
• •des signes digestifs très fréquents : douleurs abdominales, diarrhée, nausées, vomissements, syndrome pseudo-appendiculaire (le plus souvent, l’abdomen est souple à la palpation).

Les médecins doivent être attentifs à d’autres signes cliniques, qui peuvent être présents, mais de manière variable :

• •des signes de choc : pâleur, polypnée, tachycardie, pouls filant, hépatomégalie, temps de recoloration cutanée allongé, instabilité tensionnelle ou hypotension ;
• •des signes cutanés et muqueux : injection conjonctivale, éruption maculo-papuleuse, prurit, œdème et rougeur des extrémités, lèvres sèches et fissurées (chéilite), glossite ;
• •des signes neurologiques : irritabilité, céphalées, méningisme, confusion ;
• •des signes respiratoires : polypnée, toux.

Ces signes peuvent être observés à tout âge, et surviennent le plus souvent chez les enfants âgés de 4 à 11 ans. Un historique d’infection à SARS-CoV-2 récente, dans les 4 à 6 semaines précédentes, ou de contact proche avec une personne infectée par le virus est un élément évocateur, mais l’inverse ne permet cependant pas d’écarter la possibilité d’un PIMS.

En cas de tableau clinique évocateur ou même de doute, la HAS recommande d’adresser ou de transférer rapidement l’enfant en service hospitalier. Si l’enfant présente des risques ou des signes de défaillance hémodynamique, il est conseillé de contacter le SAMU. Dans tous les cas, la réalisation d’un bilan biologique complémentaire (y compris la recherche d’infection actuelle ou passée de COVID-19) ne doit pas retarder la prise en charge en urgence. Une prise en charge multidisciplinaire en milieu pédiatrique hospitalier est préconisée. Les objectifs du traitement sont de prévenir et corriger d’emblée les défaillances d’organes (défaillance cardiaque, vasoplégie), de réduire rapidement l’inflammation et de limiter les risques de séquelles. Le traitement de première ligne recommandé est l’association d’une corticothérapie à des perfusions d’immunoglobulines polyvalentes à haute dose et fractionnées sur 2 jours [37].

Déclaration de liens d’intérêts

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.