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. 2022 Nov 15;24(11):1281–1287. [Article in Chinese] doi: 10.7499/j.issn.1008-8830.2207055

腺相关病毒介导的基因疗法在溶酶体贮积症中的应用

Application of adeno-associated virus-mediated gene therapy in lysosomal storage diseases

LIN Xue-Qin 1,2, WANG Xiao-Le 1, PENG Jing 1,✉
Editor: 王 颖
PMCID: PMC9678058  PMID: 36398557

Abstract

Lysosomal storage disorders (LSDs) are a group of single-gene inherited metabolic diseases caused by defects in lysosomal enzymes or function-related proteins. Enzyme replacement therapy is the main treatment method in clinical practice, but it has a poor effect in patients with neurological symptoms. With the rapid development of multi-omics, sequencing technology, and bioengineering, gene therapy has been applied in patients with LSDs. As one of the vectors of gene therapy, adeno-associated virus (AAV) has good prospects in the treatment of genetic and metabolic diseases. More and more studies have shown that AAV-mediated gene therapy is effective in LSDs. This article reviews the application of AAV-mediated gene therapy in LSDs.

Keywords: Lysosomal storage disease, Adeno-associated virus, Gene therapy

溶酶体贮积症（lysosomal storage disorders，LSDs）是一组由溶酶体酶或功能相关蛋白缺陷所致的高度异质性疾病，累及多个组织器官，表现形式多样。每年活产婴儿发病率为1/5 000~1/7 000［1］。临床治疗以酶替代疗法（enzyme replacement therapy，ERT）为主，但该疗法对具有神经系统症状的LSDs患者疗效甚微。腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）是靶向中枢神经系统的“明星载体”，其介导的基因治疗在部分LSDs动物实验和临床试验中都取得了较好疗效，有望成为治愈LSDs的方式。本文总结了目前AAV在常见LSDs的动物实验及临床试验情况，为AAV介导的基因疗法在LSDs中的应用奠定基础。

1. LSDs概述

LSDs主要是由编码溶酶体功能相关的水解酶或蛋白基因突变所致。由于这些酶或蛋白的缺陷，溶酶体不能正常降解大分子底物，未被降解的大分子底物在细胞内逐渐累积，当贮积到一定程度时会导致细胞功能障碍和细胞死亡［2］。截至2021年12月1日，世界研讨会溶酶体病官方名单（worldsymposia.org/official-list-of-lysosomal-diseases）已公布68种LSDs。该病的临床表现形式多样，可有多个器官系统受累，超过2/3的患者有神经系统受累，疾病的严重程度与酶残留活性呈负相关［3］。该病主要治疗方法有ERT、造血干细胞移植、基因治疗和对症支持治疗［4］。随着治疗时间的延长，使用ERT的患者可能会因为对外源性酶产生免疫反应导致疗效下降，此外，血脑屏障的存在限制了有神经系统症状患者的给药途径［5］。造血干细胞移植技术本身比较成熟，在LSDs中的应用逐渐增多，对疾病早期和非中枢神经系统受累的患者部分有效，但需要找到合适的供者，这使得造血干细胞移植只对部分LSDs患者有效。迄今，基因治疗在LSDs中的应用仍处于前临床及临床试验阶段，但已完成的试验结果提示其具有较好疗效，特别是在具有神经系统症状的LSDs患者中。LSDs基因治疗的载体主要有AAV、逆转录病毒、慢病毒（表1），其中AAV应用最为广泛［4］。

表1.

3种病毒载体的特点

项目 腺相关病毒 逆转录病毒 慢病毒
病毒基因组 单链DNA 单链RNA 单链RNA
感染范围 分裂和非分裂细胞 分裂细胞 分裂和非分裂细胞
整合至宿主基因组 非整合 整合 整合
外源基因的表达 潜在的持久 长 长
包装容量 (bp) 4 500 6 000 6 000
免疫原性 低 低 极低
转染效率 (%) 70 100 70
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2. AAV载体概述

AAV是一个小型的、无包膜的二十四面体病毒，由Rep、Cap 2个开放阅读框（open reading frame，ORF）和包含145个核苷酸的2个末端重复序列（inverted terminal repeat，ITR）组成，其基因组为单链线性DNA（4.7 kb）（图1）。ITR是由2个回文序列互补形成的T型发卡结构，在AAV的复制、包装和整合中起着非常重要的作用。Rep ORF编码4种非结构蛋白，分别是Rep78、Rep68、Rep52和Rep40；Cap ORF编码4种结构蛋白，分别为VP1、VP2、VP3和APP蛋白［6］。用于基因治疗的AAV载体通常为重组AAV（recombinant adeno-associated virus，rAAV），即野生型AAV中的rep和cap基因被基因表达盒（1个启动子、1个目的基因、1个转录终止信号）所取代，只保留两端的ITR［6］（图1）。AAV有十多种血清型，不同血清型具有不同的组织和细胞趋向性。在基因治疗中常根据靶器官选择rAAV的血清型和启动子。构建治疗LSDs的rAAV常用启动子有巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）启动子、结合蛋白（desmin，DES）启动子、巨细胞病毒增强/β肌动蛋白（CMV enhancer/β-actin，CB）启动子、肝脏特异性启动子（liver specific promoter，LSP）等［7］。迄今，AAV1、AAV2、AAV4、AAV5、AAV8、AAV9、AAVrh.10已被用于中枢神经系统疾病的实验（表2）。科学家们一直致力于开发转导效率更高和组织趋向性更强的AAV，比如AAV2/1、AAV-DJ、AAV-PHP.B、AAV2-7m8等［6］。至今已有5种与AAV相关的基因治疗药物被批准上市，分别是Glybera（治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症）、Luxturna（治疗遗传性视神经炎）、Zolgensma（治疗脊髓性肌萎缩症）、Upstaza（治疗芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症）和Roctavian（治疗血友病A）。

图1. 野生型和重组型AAV的结构.

图1

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表2.

靶向中枢神经系统的AAV常见血清型

血清型 研究动物 参考文献 (PMID)
AAV1 鼠、狗、灵长类动物 15812233、16413228、16824801、21610699、22402323、29244806、33802760
AAV2 鼠、狗、灵长类动物、非人灵长类动物 (猴子) 16052206、16452657、18473686、21610699
AAV4 鼠 15944733、16221840、20859261、21610699
AAV5 鼠、狗、灵长类动物 15294177、16413228、16824801、21610699、22402323、24086725、32801344、35210396
AAV8 鼠、灵长类动物 17955025、27613724、28553166、28622392、32313099、33244179、35997776
AAV9 鼠、狗、灵长类动物、非人灵长类动物 19098898、22402323、24524415、24720466、26953486
AAVrh.10 鼠、猴子 16413228、16824801、21610699、22273577、22402323、24781136
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3. AAV介导的基因治疗在LSDs中的应用

在PubMed数据库中以“adeno-associated virus”“AAV”“lysosomal storage disorder”“lysosomal storage disease”“LSDs”为关键词进行检索，发现近十年有200多篇文章，涉及法布里病、戈谢病、黏脂贮积症等，其中黏多糖贮积症（mucopolysaccharidosis disease，MPS）80余篇，Pompe病（Pompe disease）50余篇，神经元蜡样质脂褐质沉积症（neuronal ceroid lipofuscinoses，NCL）20余篇。此外通过检索临床研究网站（clinicaltrials.gov和clinicaltrialsregister.eu），发现截至2022年7月16日AAV在LSDs上的临床研究多集中在Pompe病、MPS、NCL（表3）。因此，我们重点阐述AAV载体在这3种疾病中的进展。

表3.

AAV介导的基因疗法在LSDs中的临床研究

疾病 基因载体 (药名) 基因名称 用药方式 状态 NCT编号
Pompe病 AAV2/8-LSPhGAA (ACTUS-101) GAA 静脉输注 招募中 NCT03533673
Pompe病 rAAV9-DES-hGAA GAA 肌内注射 完成 NCT02240407
Pompe病 rAAV1-CMV-GAA GAA 肌内注射 完成 NCT00976352
Pompe病 (晚发型) SPK-3006 GAA 静脉注射 招募中 NCT04093349
Pompe病 (晚发型) AAV8 (AT845) GAA 静脉注射 招募中 NCT04174105
黏多糖贮积症Ⅰ型 rAAV2/6 (SB-318) IDUA 静脉注射 终止 NCT02702115
黏多糖贮积症Ⅱ型 rAAV2/6 (SB-913) IDS 静脉注射 终止 NCT03041324
黏多糖贮积症Ⅲ型 rAAV2/5-hNAGLU NAGLU 脑内注射 完成 NCT03300453
黏多糖贮积症ⅢA型 AAVrh10-h.SGSH (LYS-SAF302) SGSH 脑内注射 招募结束 NCT03612869
黏多糖贮积症ⅢA型 scAAV9.U1a.hSGSH (ABO-102) SGSH 静脉注射 招募中 NCT04360265
黏多糖贮积症ⅢA型 SAF-301 SGSH 脑内注射 完成 NCT02053064
黏多糖贮积症ⅢA型 scAAV9.U1a.hSGSH (ABO-102) SGSH 静脉注射 终止 NCT04088734
黏多糖贮积症ⅢB型 rAAV9.CMV.hNAGLU (ABO-101) NAGLU 静脉注射 招募中 NCT04655911
黏多糖贮积症Ⅵ型 AAV2/8.TBG.hARSB ARSB 静脉输注 招募结束 NCT03173521
神经元蜡样质脂褐质沉积症6型 scAAV9.CB.CLN6 (AT-GTX-501) CLN6 鞘内注射 完成 NCT02725580
神经元蜡样质脂褐质沉积症2型 AAV2CUhCLN2 CLN2 颅内注射 完成 NCT00151216
神经元蜡样质脂褐质沉积症2型 AAVrh.10CUhCLN2 CLN2 - 完成 NCT01161576
神经元蜡样质脂褐质沉积症2型 AAVrh.10CUCLN2 CLN2 - 完成 NCT01414985
儿童神经元蜡样质脂褐质沉积症 ScAAV9-CLN3 (AT-GTX-502) CLN3 鞘内注射 招募结束 NCT03770572
神经元蜡样质脂褐质沉积症 AAV9/CLN7 CLN7 鞘内注射 招募中 NCT04737460
异染性脑白质营养不良 AAVrh.10cuARSA ARSA 颅内注射 招募结束 NCT01801709
GM1神经节苷脂贮积症 AAVrh.10-β gal (LYS-GM101) GLB1 肠内注射 招募中 NCT04273269
GM1神经节苷脂贮积症 AAV9-GLB1 GLB1 静脉注射 招募中 NCT03952637
GM2神经节苷脂贮积症 AAVrh.8 (AXO-AAV-GM2) HEXA/HEXB 双侧丘脑和脑室内/鞘内输注 招募 NCT04669535
戈谢病, 1型 FLT201 GBA1 静脉注射 招募结束 NCT05324943
戈谢病, 2型 PR001 GBA1 椎管内给药 招募 NCT04411654
法布里病 AAVS3 (FLT190) αGLA - 招募 NCT04455230
法布里病 AAVS3 (FLT190) αGLA 静脉滴注 招募 NCT04040049
法布里病 AAV2/6 (ST-920) αGLA 静脉注射 招募 NCT04046224
法布里病 4D-310 αGLA 静脉注射 招募 NCT04519749
法布里病 AAV2/6 (ST-920) αGLA 静脉注射 招募 NCT05039866
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3.1. Pompe病

Pompe病又称糖原贮积症Ⅱ型（glycogen storage disease type Ⅱ，GSD Ⅱ），是一种由17号染色体酸性α-葡萄糖苷酶（acid α-glucosidase，GAA）缺乏所引起糖原在心脏、骨骼肌和运动神经元中积累的遗传代谢性疾病［8］。根据发病年龄分为婴儿型和晚发型。婴儿型Pompe病以心脏受累为主，晚发型Pompe病多累及运动神经元，两者预后均不佳［9-10］。自2006年ERT面世以来，给许多患者带来希望。然而ERT的局限性逐渐显现：（1）抗体反应：不少患者使用后出现持续高抗重组人类α-葡萄糖苷酶滴度状态；（2）治疗周期长，需要频繁注射，具有输液相关风险；（3）重组的蛋白不能通过血脑屏障，无法治疗有神经系统症状的患者，对晚发型Pompe病患者治疗效果不佳［11-12］。从2002年开始，以AAV作为载体治疗Pompe病的研究已经在动物中得以开展，并不断优化以促进其临床应用：（1）从单一血清型的AAV到杂交血清型的AAV［13］；（2）不断优化rAAV的策略，如根据靶向器官选择CMV、DES、CB、LSP等启动子［14］；（3）改进给药方式：婴儿型Pompe病多选择静脉注射、肌内注射；晚发型多选择中枢神经系统靶向治疗，肝定向治疗在成人患者中也是一种方法［15-16］。Falk等［17］发现与ERT治疗的小鼠相比，AAV2/9-DES-hGAA治疗后的GAA -/-小鼠在心肌和呼吸肌中显示GAA活性增加，糖原积累减少。此外，AAV2/9-DES-hGAA治疗后的GAA -/-小鼠呼吸功能有显著变化，表明部分纠正了下运动神经元功能。Lee等［15］发现脑室内注射AAV9/3-Syn-I-hGAA后，通过降低大脑和脊髓的糖原积累，减少星形胶质细胞增生和增加髓鞘形成，使Pompe病小鼠的运动协调功能得以改善。2009年，用于治疗Pompe病的AAV临床试验（NCT00976352）首次在佛罗里达大学展开，该试验证明rAAV1-hGAA对治疗慢性呼吸机依赖的Pompe病患儿是有效和安全的，但该试验只纳入10名患儿［18］。近年来，越来越多相关的临床试验已开展（clinicaltrials.gov），2016年开展“在晚发型Pompe病患者中肌内注射重组AAV酸性α-葡萄糖苷酶（rAAV9-DES-hGAA）”的Ⅰ期对照研究（NCT02240407），评估该载体的毒理学、生物分布和潜在活性；2018年至今开展的临床研究多集中在“不同的重组腺相关病毒［AAV2/8-LSPhGAA(ACTUS-101)、AT845、SPK-3006］在晚发型Pompe病中的应用”，旨在探索用于晚发型Pompe病的rAAV血清型和启动子最佳组合策略。“可用于治疗Pompe病的组合物”的专利（CN114127275A）在2022年2月通过，该专利提供了一种可用于治疗Pompe病的rAAV-AAVhu68.CB6.hGAA ［19］。尽管目前很多临床试验仍处于进展阶段，但根据动物实验及已完成的临床试验结果不难发现，对晚发型Pompe病患者而言，AAV介导的基因治疗似乎是一种更可行的治疗方法。

3.2. MPS

MPS是由降解黏多糖的酶缺乏所引起的多组织器官受损的一组疾病，发病率为1/25 000~1/30 000［20］。根据特定酶的缺乏将MPS分为7种类型，其临床表现多样，常累及多个器官系统［21］。其中MPS Ⅱ型为最常见的类型，而MPS Ⅲ型神经系统受累最严重，可导致神经退行性变、进行性智力障碍和发育倒退［22］。2020年国内首个ERT特异性治疗药物——艾度硫酸酯酶β注射液上市，填补了MPS Ⅱ的临床治疗的空白［23］。ERT已经广泛用于MPS Ⅳ、Ⅱ、Ⅳ-A、Ⅵ、Ⅶ型，但在有神经系统症状的MPS中疗效甚微［24］。造血干细胞移植疗法虽然能够治疗有神经系统症状的MPS，但对MPSⅢ型无效。因此，近年来美国及一些欧洲国家开展了该病的基因治疗，主要涉及MPS Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型。Hinderer等［25］研究表明，鞘内注射AAV9-hIDUA能够减少MPS Ⅰ型小狗的脑生化异常和底物的积累，具有剂量依赖性；此外，在MPS Ⅰ、ⅡB型小狗实验中证实单次注射AAV5.5-hIDUA、rAAV5-hNAGLU可以治疗和预防其神经系统的病理改变，且该实验结果可以重复，为临床试验的开展奠定了基础［26］。Hinderer等［27］发现将AAV9.CB.hIDS递送到脑脊液可以作为MPS Ⅱ型小鼠中枢神经系统高效、长期递送酶的平台；Winner等［28］发现在MPS Ⅲ A大鼠脑实质内给予AAVrh10-SGSH-IRES-SUMF1可以实现广泛的酶分布和更好地矫正病理改变；Gutiérrez等［29］构建出含有人GALNS基因并由CMV免疫早期启动子驱动的AAV衍生载体，实现了MPS Ⅳ型基因治疗的第一步。目前大多临床试验都集中在MPS Ⅲ型（NCT02053064；NCT04088734；NCT03612869；NCT04655911；NCT04360265），尽管这些临床试验结果目前仍未报道，但就动物实验的结果而言，AAV介导的基因治疗在MPS中有较好的前景，其rAAV构建中，仍以AAV9血清型最为常见，启动子以CB为主，常用注射方式为鞘内注射。此外，专利“一种腺相关病毒双重载体基因治疗系统及其在治疗黏多糖贮积症Ⅱ型中的应用”（CN 111110865 A）在2020年5月通过，该发明为MPS Ⅱ型的临床治疗提供了有效的治疗手段［30］。AAV介导的基因疗法有望成为伴神经系统损害的MPS患者的优先疗法。

3.3. NCL

NCL又称为Batten病，是一组由脂褐素沉积所致的进行性加重的神经退行性疾病，以智力和运动功能障碍、癫痫、痴呆、视力减退为主要表现［31］。至今已有14个基因（CLN1~CLN14）被报道与该病相关（www.ucl.ac.uk/ncl）。研究表明，不需要通过血脑屏障的ERT，如鞘内注射，可以显著缓解神经系统症状，减缓病程［32］。目前只有CLN2缺陷患者的脑室内ERT——Brineura被美国食品药物管理局批准，但仍需终生注射。其余NCL主要予抗癫痫药物对症治疗［33］。Cabrera-Salazar等［34］和Sondhi等［35］研究表明颅内注射AAVrh10.hTPP1和AA2/1.hTPP1的CLN2 -/-大鼠有更好的运动功能、更长的寿命、反应性胶质细胞的增生及轴突变性情况的减少。Sondhi等［36］在CLN3 -/-的新生小鼠中进行颅内注射AAVrh.10.CAG.hCLN3后发现，沉积的物质和星形胶质细胞活化减少，但在18个月时未治疗的小鼠未出现明显的运动缺陷，故未评估其行为和运动功能。另一个研究也表明，静脉注射AAV2/9.hHCLN3可以纠正CLN3 -/-小鼠的运动缺陷［37］。Kleine Holthaus等［38］发现在CLN6 -/-新生小鼠的双侧脑室内注射AAV9.hCLN6后，小鼠寿命延长90%以上且在给药后23个月内保持运动功能。Mitchell等［39］对CLN5 -/-的羊进行颅内注射AAV2/9后，其生存时间也显著延长。NCL动物实验中rAAV的构建主要以较为成熟的AAV2/9血清型为主，这些实验都为NCL临床试验的开展奠定了基础。2004年，第一个AAV介导的基因治疗试验在CLN2缺陷患儿中进行（NCT00151216），该试验纳入了11名儿童，分为中度（6名）和重度（5名）2组，通过手术直接颅内注射AAV2CUhCLN2，随访4年后Worgall等［40］发现该治疗减慢了疾病进程，但有一名受试者在第14天出现癫痫持续状态并在术后49 d死亡，未发现中枢神经系统炎症的证据；40%患者对AAV2衣壳蛋白出现轻微、短暂的体液免疫反应。故为进一步评估AAV介导CLN2基因治疗的安全性和有效性，又开展了临床试验NCT01414985、NCT01161576，并针对之前出现的体液反应，将rAAV载体血清型调整为AAVrh.10，目前结果未见相关报道。CLN6、CLN3和CLN7的临床试验NCT02725580、NCT03770572、NCT04737460目前也在开展中。与此同时，越来越多NCL AAV介导的基因疗法的专利被发明。2021年以来，已通过ScAAV9.CB.CLN6、ScAAV9.P546.CLN3、AAV2-CAG-人TPP1等rAAV专利［41-43］，这些专利进一步推动了AAV介导的基因疗法在NCL的临床应用。

4. 展望

AAV作为基因治疗中的“明星载体”，截至2022年9月15日在ClinialTrials.gov注册的AAV临床研究高达292项。然而，AAV介导的基因治疗也存在一些局限性：（1）许多人的血清中存在一些AAV血清型的抗体，比如AAV2、AAV1、AAV9，此外这些抗体可能与其他血清型会发生抗体反应；（2）小容量性，AAV的容量仅4.7 kb；（3）多数基因治疗存在的共同问题，比如潜在的致瘤性和不可预测的风险。随着基因工程的发展，这些问题被不断优化，如在治疗前，先筛查患者体内的AAV抗体；通过双载体或三载体提高其基因容量性。从上述内容中，我们发现AAV介导的基因疗法已在小鼠、猫、狗、羊等动物中开展；目前已完成的临床试验结果表明AAV介导的基因治疗有望成为治愈LSDs患者的有效手段，特别是在Pompe病、MPS、NCL等病中。尽管如此，AAV介导的基因疗法在LSDs的临床应用中仍有很长的路要走。就给药方式而言，尽管中枢神经系统在免疫上拥有“特权”，较少发生免疫反应，但多次颅内给药仍可能会导致癫痫发作，甚至使神经系统症状的LSDs转变成内脏症状的LSDs。此外，目前所开展的临床试验存在一个共性——纳入的受试者较少。再者，其费用也是医患关注的问题，2021年治疗脊髓肌萎缩症的诺西那生钠注射液纳入医保后，每支从70万元降至3.3万元，给很多罕见病家庭带去了希望。随着基因治疗产业链的不断完善及国家医保的大力支持，相信会有越来越多家庭受益于基因治疗。

基金资助

湖南省重点研发计划项目（2022SK2036）。

参 考 文 献

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Articles from Chinese Journal of Contemporary Pediatrics are provided here courtesy of Xiangya Hospital, Central South University

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