67/m mit neu aufgetretener Dysarthrie und Dysphagie sowie COVID-19 („coronavirus disease 2019“)

Prüfungssimulation

Fallschilderung

Ein 67-jähriger Mann wird aufgrund sich innerhalb von Stunden entwickelten, zunehmenden Sprech- und Schluckstörung in der Notaufnahme vorstellig. Begleitend waren Fieber und leichte Atemnot aufgetreten. Hinweise auf weitere bzw. darüber hinaus gehende fokal-neurologische Defizite finden sich nicht. An relevanten Vorerkrankungen sind eine arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus Typ 2, Adipositas sowie eine COPD (chronische obstruktive Lungenerkrankung [„chronic obstructive pulmonary disease“]) bekannt. Der Patient nimmt keine gerinnungswirksamen Medikamente ein. In der klinisch-neurologischen Untersuchung zeigen sich eine ausgeprägte Dysarthrophonie und Dysphagie. Die übrigen Hirnnerven sind intakt, keine Extremitätenparesen. Laborchemisch besteht eine leichte Lymphopenie.

Bei Vorstellung innerhalb des Lysezeitfensters erfolgt bei Verdacht auf eine Hirnstammischämie eine zerebrale CT (Computertomographie) mit CT‑A (CT-Angiographie) ohne Hinweis auf eine Ischämie, eine Blutung oder einen proximalen Gefäßverschluss. In der CT-Untersuchung des Thorax ergeben sich mögliche Hinweise auf eine COVID-19-Infektion (Abb. 1). Nach Ausschluss von Kontraindikationen erfolgt eine systemische Thrombolyse.

Anschließend wird der Patient auf die Stroke-Unit aufgenommen und, nachdem der PCR-Test (PCR: Polymerasekettenreaktion) für SARS-CoV‑2 („severe acute respiratory syndrome coronavirus 2“) einen positiven Befund zeigte, aus hygienischen Gründen und aufgrund fehlender Anzeichen für eine Hypoxie auf die COVID-19-Normalstation verlegt. Der COVID-19-Verlauf ist mild, ohne Notwendigkeit einer Beatmung. Fieber oder eine subjektive Dyspnoe liegen nicht mehr vor. Im Kontroll-CT der Lunge findet sich kein Hinweis auf einen floriden entzündlichen Prozess. Klinisch kommt es jedoch in den nachfolgenden Tagen zu einer Progredienz der bulbären Beschwerden, obwohl in der zerebralen MRT (Magnetresonanztomographie) nach der Thrombolyse keinerlei Hinweise auf eine zerebrale Hämorrhagie, einen Infarkt oder andere strukturelle Schädigungen festzustellen waren. Die erneute Anamneseerhebung ergibt, dass beim Patienten bereits 1 Jahr zuvor über einige Wochen Doppelbilder aufgetreten waren, die spontan remittierten.



Initial zeigt sich nach Sicherung der Diagnose Myasthenia gravis ein gutes Ansprechen auf die symptomatische Therapie mit Pyridostigmin. Zusätzlich wird leitlinienkonform eine immunsuppressive Behandlung mit Prednisolon, beginnend mit 10 mg mit anschließender langsamer wöchentlicher Steigerung um jeweils 10 mg bis auf 1 mg/kgKG (KG: Körpergewicht), sowie Azathioprin eingeleitet. Innerhalb weniger Tage verschlechtert sich das myasthene Syndrom des Patienten, sodass bei respiratorischer Insuffizienz die intensivmedizinische Behandlung mit Intubation erfolgen muss. Trotz intensiver Therapie mittels Plasmapherese (PLEX) und i.v. Immunglobulinen (IVIG) gelingt erst nach einem protrahierten Verlauf von 3 ineinander übergehenden myasthenen Krisen eine Stabilisierung. Aufgrund des schweren Verlaufs wird frühzeitig eine minimal-invasive Thymektomie durchgeführt, die komplikationslos verläuft und einen unauffälligen histologischen Thymusbefund erbringt.

Im Verlauf kommt es innerhalb von 5 Monaten zu 2 weiteren myasthenen Krisen, die erfolgreich mit PLEX/IVIG behandelt werden (Abb. 2). Damit liegt bereits ein halbes Jahr nach der Erstdiagnose aufgrund der sehr hohen Krankheitsaktivität bei wiederholten myasthenen Krisen unter Standardtherapie eine sog. therapierefraktäre Myasthenie vor, sodass die immunmodulierende Therapie mit Eculizumab erfolgt. Unter dieser Behandlung mit zuletzt Pyridostigmin und Eculizumab treten über einen Zeitraum von mehr als 1 Jahr keine weiteren Exazerbationen bzw. myasthenen Krisen mehr auf, und der Patient ist einem guten klinischen Zustand (Abb. 2).



Prüfungsfragen

• Welche Erkrankung vermuten Sie initial in der Akutsituation und warum? Welche Aspekte der Fallbeschreibung lassen Sie an der Diagnose zweifeln?

• An welche Differenzialdiagnosen denken Sie im Verlauf? Wie können Sie die Verdachtsdiagnose sichern?

• Welche Diagnostik sollte zusätzlich erfolgen?

• Wie definieren Sie eine myasthene Krise? Wie häufig treten myasthene Krisen auf?

• Benennen Sie die häufigsten Auslöser einer myasthenen Krise.

• Welche Therapiemöglichkeiten bestehen bei einer myasthenen Krise?

• Was teilen Sie den Angehörigen des Patienten mit, wenn diese um Ihre Einschätzung zur Prognose bitten?

Antworten

Welche Erkrankung vermuten Sie initial in der Akutsituation und warum? Welche Aspekte der Fallbeschreibung lassen Sie an der Diagnose zweifeln?

• Aufgrund der vergleichsweise rasch einsetzenden Symptomatik sowie zahlreicher vaskulärer Risikofaktoren und des passenden Alters des Patienten ist in der Akutsituation an einen Schlaganfall oder eine intrazerebrale Blutung im Hirnstamm zu denken.

• Da die Symptome aber nicht schlagartig aufgetreten sind, sondern sich innerhalb weniger Stunden entwickelt haben, bleiben Zweifel an der Diagnose Schlaganfall.

• Fieber ist zwar kein typisches Begleitsymptom des Schlaganfalls, kann aber im Rahmen begleitender Infektionen, wie z. B. bei COVID-19, oder schlaganfallassoziierten Infektionen wie Endokarditis auftreten.

• Wegen der zeitkritischen Behandelbarkeit sollten sich die weitere Diagnostik und Therapie trotzdem zunächst nach diesem Verdacht richten.

An welche Differenzialdiagnosen denken Sie im Verlauf? Wie können Sie die Verdachtsdiagnose sichern?

• Die unauffällige zerebrale MRT schließt bei Symptompersistenz den Schlaganfall weitgehend als Ursache aus.

• Im Vordergrund stehen die rasch, aber nicht apoplektiform aufgetretene bulbäre Symptomatik und die anamnestisch bekannten Doppelbilder. Neben zentralnervösen Ursachen kommen neuromuskuläre Erkrankungen in Frage.

• Das infektassoziierte Auftreten kann Hinweis auf eine autoimmune oder (para-)infektiöse Genese sein.

• Die anamnestisch beschriebene Episode mit spontan remittierten Doppelbildern lässt an eine Myasthenia gravis denken.

• Weitere mögliche Diagnosen schließen die sehr viel seltenere Diagnose eines Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndroms (LEMS) ein. Auch ein Botulismus sollte in Betracht gezogen werden, womit die Anamnese aber nicht gut übereinstimmt.

• In Frage kommt auch die Polyneuritis cranialis als Variante eines Guillain-Barré-Syndroms.

• Bei deutlich erhöhten CK-Werten (CK: Kreatinkinase) wäre zudem an eine Myositis zu denken.

• Ebenso kommen andere Myopathien und Varianten der amyotrophen Lateralsklerose in Frage.

• Ausgeprägte Stoffwechsel- (Cave: Hypoglykämie) oder Elektrolytentgleisungen sollten ebenfalls bedacht werden. So können, wenn auch sehr selten und begleitet von einer generalisierten Muskelschwäche, eine Dysarthrie und Dysphagie durch eine deutliche Hypermagnesiämie bei Patienten mit Niereninsuffizienz und Magnesiumeinnahme verursacht werden.

• Bei dem klinischen Syndrom einer belastungsabhängigen Muskelschwäche sollte die Diagnostik bezüglich einer Myasthenia gravis erfolgen:

  • a) Bestimmung von Autoantikörpern gegen den Azetylcholinrezeptor (AChR; ca. 75–80 %), die muskelspezifische Tyrosinkinase (MuSK; ca. 3 %) sowie das lipoproteinrezeptorverwandte Protein 4 (LRP4; ca. 2 %),
  • b) EMG-Untersuchung (EMG: Elektromyographie) zum Nachweis eines pathologischen Dekrements (> 10 %) der Amplitude des Muskelsummenaktionspotenzials in der repetitiven Reizung (bei 2–3 Hz) entsprechender Nerven. Insbesondere bei Patienten, bei denen Autoantikörper und Dekrement nicht festgestellt werden können, kann bei einem positiven Ansprechen auf Azetylcholinesterasehemmer dennoch die Diagnose einer seronegativen Myasthenia gravis (ca. 20 % aller Fälle) gestellt werden.
  • Beim vorgestellten Patienten konnten hochpositive AChR-Antikörper (AChR-Ak > 20 nmol/l) sowie ein pathologisches Dekrement nachgewiesen und somit die Diagnose gesichert werden.

Welche Diagnostik sollte zusätzlich erfolgen?

• Bei der Diagnose einer Myasthenia gravis muss immer auch nach einer pathologischen Veränderung des Thymus durch eine kontrastmittelgestützte CT- oder MRT-Untersuchung des Thorax gesucht werden.

• Bei ca. 15 % der Patienten liegt ein Thymom und damit eine Paraneoplasie vor. Bei ihnen sind AChR- und Titinantikörper positiv, so auch in diesem Fall. Allerdings können Titinantikörper auch ohne Thymom bei Myastheniepatienten auftreten, v. a. bei solchen, die älter als 40 Jahre sind. Thymome, aber auch die Thymushyperplasie, sind häufiger mit schweren Verläufen bis hin zur myasthenen Krise verbunden [1]. Bei dem in Fall 2 vorgestellten Patienten zeigte sich in der CT des Thorax mit Kontrastmittel eine prominente Thymusdrüse, jedoch ohne Anzeichen für ein Thymom (Abb. 3).

Wie definieren Sie eine myasthene Krise? Wie häufig treten myasthene Krisen auf?

• Eine myasthene Krise ist die lebensbedrohliche Verschlechterung einer Myasthenia gravis mit respiratorischer Insuffizienz und/oder relevanter Schluckstörung.

• Im angloamerikanischen Raum werden dabei eine Intubation bzw. mechanische Beatmung oder eine Schluckstörung, die die Anlage einer nasogastralen Sonde nötig macht, als Voraussetzung für die Definition einer myasthenen Krise („myasthenic crisis“) gesehen, und andere Verschlechterungen werden als „myasthenic worsening“ bezeichnet.

• Etwa 15–20 % der Patienten mit Myasthenia gravis erleiden in den ersten beiden Jahren eine myasthene Krise [2].

• Etwa jede 5. myasthene Krise stellt die Erstmanifestation einer Myasthenia gravis dar [1].

Benennen Sie die häufigsten Auslöser einer myasthenen Krise

• Der häufigste Auslöser einer myasthenen Krise ist, wie bei dem Patienten, eine Infektion [1].

• Operationen und Schwangerschaften sind weitere Triggerfaktoren.

Cave.

Eine höher dosierte Steroidtherapie (1 mg/kgKG) kann zu einer raschen Progredienz myasthener Beschwerden bis zur Krise (sog. Steroid-Dip) führen, weshalb gerade bei moderaten bis schweren bulbären Symptomen Steroiddosen nur langsam gesteigert werden dürfen.

• Eine weitere Ursache kann die Einnahme bestimmter Medikamente (z. B. Antibiotika und Ciprofloxacin, aber auch Immuncheckpointinhibitoren) sein, die daher absolut oder relativ kontraindiziert sind.

• Bei jedem 4.–5. Patienten lässt sich kein spezifischer Auslöser eruieren.

Welche Therapiemöglichkeiten bestehen bei einer myasthenen Krise?

• Die Behandlung der myasthenen Krise setzt sich aus einer kausalen Therapie zur Reduktion der Antikörperspiegel, einer symptomatischen Therapie mit z. B. i.v. Azetylcholinesterasehemmern und einer allgemeinen intensivmedizinischen Therapie mit künstlicher Ernährung und ggf. invasiver Beatmung sowie der Behandlung einer eventuell auslösenden Infektion zusammen.

• Die kausale Therapie beruht in erste Linie auf der Gabe von i.v. Immunglobulinen (IVIG; 0,4 g/kgKG an 5 aufeinanderfolgenden Tagen) oder auf der apharetischen Therapie (Plasmapherese bzw. Immunadsorption über 5–10 Sitzungen).

  • Im Langzeitverlauf gibt es wahrscheinlich keinen Unterschied bezüglich der Effektivität dieser Therapieverfahren [3].
  • Allerdings wirken die apharetischen Verfahren schneller als die IVIG, sodass bei Patienten, die bereits eine nichtinvasive Beatmung benötigen, Intubationen damit häufiger verhindert werden können [1].
  • Zusätzlich wird auf Intensivstation häufig Prednisolon, wie in diesem Fall, schrittweise eindosiert (Cave: Steroid-Dip; s. oben).
• Zur symptomatischen Behandlung wird in der myasthenen Krise mit relevanter Schluckstörung die orale Dosis auf eine i.v. Therapie mit Azetylcholinesterasehemmer umgestellt.

  • Hierbei wird die letzte vor der Krise eingesetzte orale Tagesdosis im Verhältnis 1:30 i.v. mittels Perfusor über 24 h eingesetzt (Beispiel: Tagesdosis 360 mg oral = 12 mg, i.v. = 0,5 mg/h).
  • Cholinerge Nebenwirkungen (Cave: Sekretlast in den Bronchien) müssen regelmäßig kontrolliert werden. In der Regel sind Dosierungen über 1 mg/h nicht sinnvoll.
  • Wenn der Patient bereits intubiert ist und eine Extubation in den kommenden Tagen (z. B. aufgrund einer Pneumonie) unwahrscheinlich ist, ist der Einsatz von Azetylcholinesterasehemmern in der Regel nicht notwendig.
  • Aufgrund der Gefahr cholinerger Nebenwirkungen sollte zumindest bis zum Weaning auf die Gabe („drug holiday“) verzichtet werden.
• Für Myasthenia-gravis-Patienten gelten die allgemeinen intensivmedizinischen Grundsätze.

  • Zu beachten ist allerdings, dass Medikamente vermieden werden sollten, die eine Krise ggf. verschlechtern können.
  • Hierzu gehören u. a. Metamizol bei Fieber, gängige Antibiotika wie Ampicillin oder Ciprofloxacin, Betablocker, Kalziumantagonisten oder auch Benzodiazepine.

• Die Thymektomie stellt nur im Ausnahmefall eine Therapie während der myasthenen Krise dar, z. B. bei therapierefraktären Verläufen mit Thymomverdacht, die eine langfristige intensivmedizinische Therapie erfordern. Grundsätzlich besteht für Thymome eine absolute Thymektomieindikation [4, 5].

• Der Versuch, eine Intubation mithilfe einer nichtinvasiven Beatmung zu verhindern, bietet sich v. a. bei Patienten ohne relevante Schluckstörung an. Hierdurch können der Intensivaufenthalt und die Beatmungszeit möglicherweise verkürzt werden [1].

Cave.

Fast die Hälfte aller invasiv beatmeten Patienten benötigt im Rahmen des Weanings eine Tracheotomie, denn mehr als 40 % zeigen ein Extubationsversagen und müssen reintubiert werden. Gerade bei Menschen mit schwerem Infekt oder höherem Alter und absehbarer Tracheotomie kann ein früher Zeitpunkt des Eingriffs die Beatmungsdauer reduzieren und einen Beitrag zur Behandlung leisten [6].

• In seltenen Fällen gelingt trotz des Einsatzes aller verfügbaren Standardtherapieverfahren keine hinreichende Stabilisierung des Patienten, die eine sichere Weiterbehandlung außerhalb des intensivmedizinischen Settings (ohne Trachealkanüle und/oder maschinelle Beatmung) ermöglicht.

  • Wie bei dem in Fall 3 beschriebenen Patienten liegen dann eine hohe Krankheitsaktivität bzw. ein therapierefraktärer Zustand vor.
  • In dieser Situation sollte eine Eskalationstherapie mit dem Komplementinhibitor Eculizumab erwogen werden, um das Therapieziel eines stabilen, zunächst mindestens moderaten Zustandes in angemessenen Zeiträumen zu erreichen.
  • Eculizumab, das nur für die therapierefraktäre generalisierte AChR-Antikörper-positive Myasthenia gravis zugelassen ist, wirkt in der Regel innerhalb von 4 Wochen.
  • Vor der ersten Gabe muss wegen der Gefahr einer Meningokokkensepsis eine Vakzinierung gegen Meningokokken erfolgen.
  • Falls diese nicht zeitnah möglich ist, muss eine antibiotische Prophylaxe (z. B. mittels Ceftriaxon) bis zur Impfung durchgeführt werden.

Was teilen Sie den Angehörigen des Patienten mit, wenn diese um Ihre Einschätzung zur Prognose bitten?

• Die Prognose der myasthenen Krise hat sich in den letzten 20 Jahren kaum geändert. Etwa 12 % der beatmeten Patienten versterben auf der Intensivstation.

• Allerdings hängt die Prognose sehr stark vom Lebensalter und der Komorbidität ab. Die mediane Beatmungszeit in der Akutklinik liegt bei 12 Tagen, und 20 % der Patienten benötigen eine Beatmung bei Verlegung in eine Rehabilitationsklinik.

• Die Prognose ist deutlich besser, wenn nur eine nichtinvasive Beatmung oder überhaupt keine mechanische Beatmungsunterstützung, sondern nur eine künstliche Ernährung und engmaschige intensivmedizinische Überwachung benötigt werden.

• Die rasche und konsequente Behandlung mittels der spezifischen Therapie und allgemeinen intensivmedizinischen Maßnahmen kann im Regelfall, sofern keine schwere Komorbidität vorliegt, ein gutes Outcome sicherstellen [4, 5].

Merke.

Die myasthene Krise bleibt eine lebensbedrohliche Erkrankung. Die kausale Therapie besteht in erster Linie aus der Gabe von i.v. Immunglobulinen oder in der apharetischen Behandlung, wobei Letztere schneller wirkt. Bei myasthenen Krisen mit respiratorischer Erschöpfung bzw. relevanter Schluckstörung ist oft eine Intubation erforderlich.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

A. Meisel hat Honorare für Beratungsaktivitäten oder Vorträge der Firmen Alexion, Argenx, Grifols, Hormosan, Janssen und UCB erhalten. Die Charité (Projektleiter A. Meisel) hat Forschungsunterstützung durch die Firmen Alexion und Octapharma erhalten. A. Meisel ist Vorsitzender des Ärztlichen Beirats der Deutschen Myasthenie Gesellschaft. F. Strascheit hat Honorare für Vorträge von Alexion erhalten. B. Neumann gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Für diesen Beitrag wurden von den Autoren/Autorinnen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts, über die Patienten/Patientinnen zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren gesetzlichen Vertretern/Vertreterinnen eine schriftliche Einwilligung vor.

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