Thrombotische Mikroangiopathien in der operativen Intensivmedizin unter besonderer Berücksichtigung des atypischen hämolytisch-urämischen Syndroms

Abstract

Thrombotic microangiopathies (TMA) are rare diseases, which are defined by the triad microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia and organ damage, and are associated with high morbidity and mortality. The recognition of a TMA and the distinction of important differential diagnoses are key factors, particularly in a perioperative context and in routine clinical intensive care. The further differentiation of the different TMA subtypes, such as thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP), Shiga toxin-producing Escherichia coli hemolytic uremic syndrome (STEC-HUS) and atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS), based on the underlying pathophysiology and the development of new targeted treatment options in recent years have significantly improved the prognosis. A close interdisciplinary cooperation between critical care specialists and specialist disciplines experienced in the treatment of TMA, is essential for a prompt diagnosis and the initiation of the appropriate treatment.

Das Auftreten einer Thrombozytopenie, einer Anämie oder eines akuten Nierenversagens in der operativen Intensivmedizin, insbesondere infolge großer Eingriffe oder nach Operationen bei Patienten mit hoher Komorbidität, ist selbst in Kombination keine Seltenheit und erscheint nicht außergewöhnlich. Jedes dieser Krankheitsbilder kann jedoch, für sich genommen, verschiedene, mannigfaltige Ursachen haben. Das wiederholte gleichzeitige Auftreten dieser Symptome im klinischen Alltag einer herzchirurgischen Intensivstation, häufig in Kombination mit qualitativen Bewusstseinsveränderungen, lenkte die Aufmerksamkeit der Autoren des vorliegenden Beitrags zu den seltenen Erkrankungen aus dem Formenkreis der thrombotischen Mikroangiopathien (TMA) und im Speziellen zum atypischen hämolytisch-urämischen Syndrom (aHUS) [10]. Diese Publikation soll den aktuellen Wissensstand hinsichtlich Ätiologie, Diagnostik und therapeutischen Optionen, ergänzt durch eigene klinische Erfahrungen, wiedergeben, den Leser für die zu den TMA gehörenden Syndrome, insbesondere das aHUS, sensibilisieren sowie eine Hilfestellung bei der Diagnostik und Therapie im klinischen Alltag geben.

Einführung

Das aHUS ist eine seltene, aber mit hoher Morbidität (insbesondere der terminalen Niereninsuffizienz) und Letalität einhergehende Erkrankung der kleinsten Blutgefäße, die dem Formenkreis der TMA zuzurechnen ist. Diese sind durch die Trias aus Thrombozytopenie, mikroangiopathischer Hämolyse und Organschädigung charakterisiert. Der Begriff thrombotische Mikroangiopathie beschreibt die gemeinsame pathophysiologische Endstrecke – die Thrombosierung kleinster Gefäße mit konsekutiver Ischämie im Endstromgebiet des jeweils betroffenen Organs.

Merke.

Eine TMA ist durch das Vorliegen einer Coombs-negativen hämolytischen Anämie und Thrombozytopenie in Kombination mit der Dysfunktion mindestens eines Organs definiert.

Wenngleich sich die verschiedenen TMA-Formen klinisch mit ähnlichen Laborkonstellationen und überlappenden klinischen Symptomen präsentieren, zeigen sich klare Unterschiede hinsichtlich der Pathogenese. Das verbesserte pathophysiologische Verständnis hat in den letzten Jahren zunehmend Einfluss auf die Nomenklatur und spezifische therapeutische Strategien gefunden. Trotz der stetigen Erkenntnisgewinne bestehen jedoch teilweise uneinheitliche Terminologien [14]. Im klinischen Alltag sind das Erkennen einer TMA und die Abgrenzung wichtiger Differenzialdiagnosen essenziell. Diese eigentliche Herausforderung ist jedoch nicht einfach zu bewältigen, da nicht für jedes TMA-Syndrom spezifische Tests existieren oder in der Klinik schnell verfügbar sind.

Entsprechend den unterschiedlichen pathophysiologischen Vorgängen können folgende 3 Syndrome unterschieden werden:

• die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP),

• das („typische“) hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) durch shigatoxinbildende Escherichia coli (STEC-HUS) und

• das atypische hämolytisch-urämische Syndrom (aHUS).

Im Folgenden wird der Begriff atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom nach Ausschluss von TTP und STEC-HUS für alle anderen Formen der TMA verwendet [2, 9], um eine im klinischen Alltag praktikable Einteilung zu präsentieren. Eine Einteilung in primäre und sekundäre Formen entsprechend der zugrunde liegenden Ursachen und Triggerfaktoren ergibt sich häufig erst im weiteren Krankheitsverlauf. Der Terminus atypisch soll keinesfalls dazu verleiten, eine besonders seltene Entität einer TMA zu vermuten, vielmehr werden hierunter „historisch bedingt“ verschiedenste Krankheitsbilder subsumiert, die weder STEC-HUS noch TTP sind. Diese sehr heterogene Gruppe des aHUS stellt jedoch mit einer relativen Inzidenz über 60 % den größten Anteil aller diagnostizierten TMA-Syndrome beim Erwachsenen dar [25]. Entsprechend den zugrunde liegenden Ursachen bzw. auslösenden Triggerfaktoren kann diese Krankheitsgruppe weiter unterteilt werden. Mit einer geschätzten absoluten Inzidenz von 0,2–2 Patienten/1 Mio. Einwohner zählt das aHUS zu den seltenen Erkrankungen („orphan disease“; [6, 29]).

Pathophysiologie

Allen TMA-Syndromen gemeinsam sind Endothelschäden und Thrombosen kleinster Gefäße. Hierdurch kommt es zu einer mechanischen („mikroangiopathischen“) Coombs-negativen Hämolyse sowie zum Verbrauch von Thrombozyten. Abhängig von dem oder den betroffenen Organsystemen können verschiedenste Symptome bzw. Organinsuffizienzen resultieren, am häufigsten sind Nieren und Zentralnervensystem (ZNS) betroffen [8].

Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura

Der TTP liegt ein Mangel der Von-Willebrand-Faktor-spaltenden Protease „a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13“ (ADAMTS-13) zugrunde. Dieser geht mit einer Anhäufung von ungewöhnlich großen Von-Willebrand-Faktor-Molekülen („ultralarge von Willebrand factor [UL-vWF] multimers“) einher, was zur gesteigerten Thrombozytenaggregation und Thrombosierung kleinster Gefäße führt. Der ADAMTS-13-Mangel kann im Sinne genetischer Mutationen angeboren oder – häufiger – erworben sein, Letzteres durch Vorliegen von Autoantikörpern gegen ADAMTS-13. Verglichen mit anderen TMA-Syndromen, stehen bei der TTP neurologische und kardiale Symptome im Vordergrund; schwere Nierenfunktionseinschränkungen sind selten [2]. Mithilfe der Bestimmung der ADAMTS-13-Aktivität kann die TTP sicher und schnell diagnostiziert werden. Dieser Test ist inzwischen in vielen Laboren auf Anforderung erhältlich.

Merke.

Für die Diagnose einer TTP ist eine fehlende oder stark verminderte ADAMTS-13-Aktivität (< 5–10 %) pathognomonisch.

Hämolytisch-urämisches Syndrom durch shigatoxinbildende Escherichia coli

Beim STEC-HUS wird der Endothelschaden durch die Bindung von in der Blutbahn zirkulierendem Shigatoxin – meist produziert von enterohämorrhagischen Escherichia coli (EHEC) – an Endothelzellen der Nieren eingeleitet. Neben der meist blutigen Diarrhö ist eine Nierenbeteiligung bis hin zur Dialysepflichtigkeit eine typische Manifestation. Das STEC-HUS tritt häufiger im Kindes- als im Erwachsenenalter auf.

Merke.

Die Diagnose eines STEC-HUS erfolgt aufgrund des Nachweises von Shigatoxin im Stuhl.

Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom

Beim aHUS können primäre und sekundäre Formen unterschieden werden. Insbesondere zu Beginn ist eine eindeutige pathophysiologische Zuordnung jedoch häufig nicht möglich. Verschiedene endo- und exogene Faktoren führen zu einer überschießenden Aktivierung des alternativen Komplementwegs und einer komplementvermittelten Endothelschädigung. Das Komplementsystem ist Teil des angeborenen Immunsystems, und die feine Balance dieses kaskadierten Systems durch aktivierende und inhibierende Faktoren ist für seine korrekte Funktion unerlässlich [22]. Auf dem Boden einer endogenen Prädisposition im Komplementsystem können komplementverstärkende Trigger eine TMA-Manifestation auslösen. Je nach Stärke der genetischen Prädisposition ist ein geringer oder starker exogener Trigger notwendig (Abb. 1). Bei Patienten mit primärem aHUS liegt eine klare genetische Prädisposition für eine komplementvermittelte TMA vor. Diese kann zum „loss of function“ inhibierender Faktoren (v. a. Faktor H, Faktor I oder „membrane cofactor protein“) bzw. zum „gain of function“ aktivierender Faktoren (Faktor B oder C3) führen. Selten lösen erworbene Autoantikörper gegen Faktor H eine ungebremste Aktivierung des Komplementsystems aus. Allerdings kann eine entsprechende Genmutation nur bei etwa 50–70 % der Patienten nachgewiesen werden [6, 23]. Als potenzielle Triggerfaktoren („komplementaktivierende Faktoren“) konnten verschiedene Medikamente (insbesondere Immunsuppressiva und Chemotherapeutika) und Infektionen (v. a. virale, z. B. mit „human immunodeficiency virus“ [HIV], Hepatitisviren, Zytomegalievirus [CMV], Influenzaviren oder „severe acute respiratory syndrome coronavirus 2“ [SARS-CoV-2] [15]) identifiziert werden. Auch Tumorleiden, Schwangerschaft oder große Operationen können als Trigger wirken [13]. Im Gegensatz zum STEC-HUS kann ein aHUS – einmal in Gang gesetzt – selbst nach Kontrolle und anschließender Abwesenheit des auslösenden Triggers (unbehandelt) fortschreiten.

Aus dem eigenen klinischen Schwerpunkt, der intensivmedizinischen Behandlung herzchirurgischer Patienten, konnte im postoperativen Verlauf mit bis zu 5 % ein gehäuftes Auftreten von aHUS an einem Kollektiv von 245 Patienten nach Eingriffen an der herznahen Aorta beobachtet werden. Als unabhängige Risikofaktoren wurden das weibliche Geschlecht und der (Mit‑)Ersatz der Aortenklappe identifiziert. Außerdem scheint ein bereits erfolgter Einsatz der Herz-Lungen-Maschine im Rahmen einer kardialen Voroperation eine Schlüsselrolle in der Entwicklung eines postoperativen aHUS zu spielen, weitere Untersuchungen in dieser Hinsicht sind jedoch noch notwendig. Über 80 % dieser Patienten erlitten ein z. T. ersatzpflichtiges Nierenversagen. Mithilfe adäquater, aufwendiger Therapie kann jedoch ein Outcome erreicht werden, das dem der Patienten ohne aHUS vergleichbar ist [13].

Es muss hervorgehoben werden, dass der Nachweis einer genetischen Mutation nicht für die Diagnosestellung erforderlich ist. Auch steht diese Information erst später im Verlauf zur Verfügung. Nach exogenen Triggerfaktoren muss aktiv gesucht werden, da diese oft therapeutisch beeinflusst werden können.

Merke.

Für die Diagnose eines aHUS gibt es bis jetzt keinen in der Routine verfügbaren Labortest. Endogene Risikofaktoren und externe Trigger sind von Bedeutung.

Klinische Präsentation und Diagnostik

Abgrenzung wichtiger Differenzialdiagnosen

Die Diagnose einer TMA im perioperativ-intensivmedizinischen Setting stellt nicht nur durch ihre Seltenheit und das Fehlen eines spezifischen Testverfahrens eine besondere Herausforderung dar, sondern auch, weil sie sich klinisch-phänomenologisch und dank ihrer Variabilität hinter weit gängigeren Symptomen verbergen kann. Anämie, Thrombozytopenie und eine Nierenfunktionsverschlechterung treten, auch in Kombination, nicht selten auf. Die Schwierigkeit besteht darin, überhaupt an diese seltene Differenzialdiagnose zu denken und unter dem Häufigen das Besondere zu erkennen. Schon die Bestimmung von Hämolyseparametern (Laktatdehydrogenase [LDH], Haptoglobin und Bilirubin) ist nicht immer Bestandteil der Routinediagnostik. Wesentliche Differenzialdiagnosen, die im jeweiligen klinischen Kontext betrachtet werden müssen, sind z. B.:

• Sepsis und disseminierte intravasale Koagulopathie,

• autoimmune Hämolyse und autoimmune Thrombozytopenie,

• hämorrhagische Fiebersyndrome und virale Infektionen,

• Malaria und Babesiose,

• Endokarditis und herzklappeninduzierte Hämolyse,

• katastrophales Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom,

• schwere Vitamin‑B₁₂-/Folsäuremangelzustände oder

• Thrombozytopenie und Hämolyse durch extrakorporale Verfahren.

Vor der Applikation von Heparin muss das Vorliegen einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT) ausgeschlossen werden.

Merke.

Im klinischen Alltag sind das Erkennen einer TMA („daran denken“) und die Abgrenzung wichtiger Differenzialdiagnosen besonders wichtig.

Diagnostischer Algorithmus

Im Folgenden wird es v. a. um die Diagnose und Therapie eines aHUS gehen, da STEC-HUS und TTP im perioperativen Setting deutlich seltener auftreten. An entsprechender Stelle wird aber auf die notwendige Diagnostik zur Abgrenzung der Syndrome eingegangen.

Derzeit existieren keine spezifischen diagnostischen Tests, um die Diagnose eines aHUS zu stellen. Die Diagnosestellung ist komplex und erfolgt in mehreren Schritten. Sie beginnt mit dem Erkennen der Symptomentrias aus hämolytischer Anämie, neu aufgetretener Thrombozytopenie und einer Organschädigung, in der Mehrzahl der Fälle einer akuten Nierenfunktionsverschlechterung. Weitere Organinsuffizienzen sind möglich; oft tritt eine Bewusstseinsstörung hinzu, insbesondere in Form eines Delirs. In seltenen Fällen ersetzt Letzteres das Nierenversagen. Die potenzielle Mitbeteiligung weiterer Organe ergibt sich aus der systemischen Ätiologie, was auch die Variabilität der Erkrankung ausmacht.

Merke.

Der Verdacht auf das Vorliegen eines aHUS erhärtet sich insbesondere dann, wenn eine Anämie mit ausgeprägten Hämolysezeichen (meist erhöhte LDH-Konzentration als Routineparameter), ein für den klinischen Verlauf überraschend abruptes, anurisches Nierenversagen und/oder eine transfusionsrefraktäre, ausgeprägte Thrombozytopenie bestehen.

Die folgenden Laboruntersuchungen dienen der Untermauerung der Diagnose einer TMA, der Abgrenzung von Differenzialdiagnosen und der Unterscheidung der einzelnen TMA-Formen:

Laborchemisch sticht zuerst meist die stark erhöhte LDH-Konzentration als Zeichen der Hämolyse ins Auge, da dieser Parameter zum Portfolio des postoperativen Labors vieler Intensivstationen gehört. Nicht pathognomonisch für die mikroangiopathische Hämolyse, doch richtungweisend ist das Vorkommen von Fragmentozyten (Synonym Schistozyten) im Blutausstrich. Weitere Hämolyseparameter – erniedrigter Haptoglobinwert, erhöhte Konzentration des (indirekten) Bilirubins – unterstützen den Verdacht auf eine Hämolyse. Eine immunologische Genese der Anämie (z. B. autoimmunhämolytische Anämie) sollte mithilfe des direkten Antiglobulintests (Synonym Coombs-Test) ausgeschlossen werden; andere mögliche Auslöser einer Hämolyse wie eine medikamentös-toxische oder mechanische Ursache sollten beachtet werden.

Die Thrombozytopenie ist oft ausgeprägt (Thrombozytenzahl < 50 G/l), kann jedoch auch nur gering ausfallen. Im Gegensatz zum aHUS beträgt die Thrombozytenzahl bei der TTP regelhaft < 30 G/l. Geradezu typisch ist ein nur geringer oder fehlender Anstieg der Thrombozytenzahl nach einer Transfusion von Thrombozytenkonzentraten. Differenzialdiagnostisch sind im intensivmedizinischen Setting eine HIT, der Verlust von Thrombozyten im Rahmen einer Blutung oder der Verbrauch bei disseminierter intravasaler Koagulopathie (DIC) sowie seltener das Vorliegen von antithrombozytären Allo- oder Autoantikörpern zu bedenken und auszuschließen. Wenn der Verdacht eines aHUS besteht, sollten weitere Thrombozytentransfusionen äußerst restriktiv erfolgen. Dies gilt zum einen, um den Pathomechanismus nicht weiter zu unterhalten. Zum anderen kommt es gemäß der Erfahrung der Autoren beim aHUS mit einer Thrombozytenzahl oberhalb 20 G/l auch im unmittelbar postoperativen Kontext nur selten zu Blutungen, sofern sonst regelrechte hämostaseologische und chirurgische Bedingungen gegeben sind.

Das Nierenversagen beim aHUS sticht klinisch nicht selten gerade dadurch hervor, dass es, gemessen am klinischen perioperativen Verlauf, überraschend abrupt und häufig anurisch verläuft. Die empirische Volumengabe oder diuretische Stimulation – wie so häufig alltägliche Praxis – erzielt dann nicht den erwarteten Effekt. Selbstredend müssen dennoch die gängigen Ursachen eines akuten Nierenversagens (prä-, post- bzw. intrarenal) in Erwägung gezogen und mit geeigneten diagnostischen Maßnahmen ausgeschlossen werden. Die Einleitung einer Nierenersatztherapie ist trotz rascher Diagnostik häufig notwendig. Der Zeitpunkt ihrer Initiierung unterliegt den sonst üblichen Kriterien und hat keinen prognostischen Einfluss auf den Verlauf, weder den des Nierenversagens noch des aHUS insgesamt.

Circa 20 % der Patienten weisen extrarenale Symptome auf, wovon zentralneurologische die häufigsten sind [27]. Diese äußern sich entweder als Delir oder Vigilanzminderung bis hin zum Koma. Hier zeigt sich das aHUS klinisch unspezifisch. Zur Diagnostik des Delirs kann die Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit (CAM-ICU) dienlich sein; Blutungen wären im CT sichtbar. Bei ausgeprägter Vigilanzminderung kann die Elektroenzephalographie (EEG) zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung eines (nonkonvulsiven) Status epilepticus erforderlich werden. Fokal-neurologische Defizite auf dem Boden petechialer Blutungen sind bei der TTP häufiger zu finden, da die Thrombozytopenie ausgeprägter ist.

Einen Überblick über die zur Diagnosestellung benötigten Parameter gibt Tab. 1.

Thrombozytopenie		Hämolytische Anämie		Organdysfunktion
Thrombozytenzahl < 150 G/l oder Abfall > 25 %	+	Hämoglobin ↓ ±LDH ↑ ±Haptoglobin ↓ ±Bilirubin (indirekt) ↑ ±Fragmentozyten ↑	+	Akute Niereninsuffizienz ± Neurologisches Defizit ± Gastrointestinale Symptome

LDH Laktatdehydrogenase

Anhand der bisher erhobenen klinischen und laborchemischen Kriterien kann die Diagnose einer TMA bereits gestellt werden. Zur weiteren Differenzierung dieses für Intensivmediziner eher seltenen und zudem sehr variablen Krankheitsbildes empfiehlt sich, jetzt rasch die Expertise anderer Fachdisziplinen (z. B. Nephrologie, Hämatologie) einzubinden; diese besitzen Erfahrung in der Betreuung dieser Patienten. Mit Diagnosestellung sollte zeitnah das weitere diagnostische und therapeutische Vorgehen festgelegt werden.

Merke.

Eine Abgrenzung der TMA-Syndrome TTP, STEC-HUS und aHUS voneinander ist aufgrund der unterschiedlichen – pathophysiologisch orientierten – Therapieoptionen essenziell.

Für die Abgrenzung einer TTP ist die Bestimmung der ADAMTS-13-Aktivität erforderlich. Eine stark vermindert ADAMTS-13-Aktivität (< 5–10 %) ist für die Diagnose einer TTP beweisend. Allerdings handelt es sich um keine Routinediagnostik, sodass von der Abnahme der Proben bis zur Befundübermittlung oft mehrere Tage vergehen können. Im klinischen Alltag kann die Bestimmung des PLASMIC-Scores (Tab. 2) oder die Beurteilung des Ausmaßes von Nierenfunktionseinschränkung bzw. Thrombozytopenie hilfreich sein und Hilfestellung für die Einleitung spezifischer Therapiemaßnahmen geben. Ein PLASMIC-Score von 6–7, eine Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 30 G/l) und/oder eine Serum-Kreatinin-Konzentration < 1,8 mg/dl machen die Diagnose einer TTP gegenüber einem (a)HUS wahrscheinlicher; im umgekehrten Fall ist eine TTP unwahrscheinlich [7, 19]. Zu berücksichtigen ist allerdings, dass perioperative Komplikationen wie Nachblutung oder Schock diese Grenzen aufweichen. Bereits der hochgradige Verdacht auf eine TTP sollte eine unverzügliche Therapieentscheidung nach sich ziehen. Die Blutentnahme zur Bestimmung von ADAMTS-13-Aktivität, -Antigen und -Inhibitor vor Therapiebeginn bleibt als Goldstandard obligat.

Parameter	Punkte
Thrombozyten < 30 G/l	1
Hämolyse (indirektes Bilirubin > 2 mg/dl, unkorrigierte Retikulozyten > 2,5 % oder Haptoglobin unterhalb der Nachweisgrenze)	1
Keine aktive Tumorerkrankung im letzten Jahr	1
Keine solide Organ- oder Stammzelltransplantation in der Vorgeschichte	1
„Mean cell volume“ (MCV) < 90 fl	1
International Normalized Ratio (INR) < 1,5	1
Serumkreatinin < 2,0 mg/dl	1

0 bis 4 Punkte: niedriges Risiko, 5 Punkte: intermediäres Risiko, 6 bis 7 Punkte hohes Risiko für ADAMTS13-Aktivität < 10 %

Wenngleich das STEC-HUS aufgrund des überwiegenden Vorkommens im Kindesalter bei Erwachsenen die seltenste Form einer TMA darstellt, muss beim Vorliegen einer (blutigen) Diarrhö zum Ausschluss des STEC-HUS der Nachweis von Shigatoxinen in einer Stuhlkultur oder der Toxingennachweis (stx1 und/oder stx2) mithilfe der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) erfolgen, da auch die TTP oder das aHUS mit einer Diarrhö einhergehen kann [16].

Einen eindeutigen und beweisenden Test für das aHUS – vergleichbar mit der ADAMTS-13-Aktivität bei der TTP bzw. dem Nachweis von Shigatoxin beim STEC-HUS – gibt es im klinischen Alltag nicht. Vielmehr kann die Diagnose aHUS grundsätzlich nach dem Ausschluss der anderen beiden TMA-Syndrome gestellt werden.

Trotz allem sollte eine Komplementdiagnostik erfolgen. Die Bestimmungen von Komplement C3 und C4 sind zwar im Routinelabor rasch verfügbar, die Verminderung der Komplementfaktoren ist aber nur wenig sensitiv und spezifisch. Beim aHUS liegen meist eine normale Konzentration des Komplementfaktors C4, sowie – abhängig von der zugrunde liegenden Genmutation – eine normale oder verminderte Konzentration von C3 vor [28]. Die weiterführende Diagnostik im Speziallabor umfasst die Bestimmungen der allgemeinen Komplementaktivierung, des löslichen Komplementkomplexes sC5–9 und des Anti-Faktor H‑Autoantikörpers. Auch diese Diagnostik sollte vor Beginn einer Therapie durchgeführt werden. Eine genetische Diagnostik ist dem weiteren Verlauf vorbehalten und für die akute Therapieentscheidung nicht erforderlich.

Eine Nierenbiopsie zur Diagnosesicherung ist möglich, wird beim kritisch kranken Patienten mit einer Thrombozytopenie in Abwägung vom therapeutischem Nutzen gegen das Blutungsrisiko jedoch nicht empfohlen. Im Verlauf kann die Nierenbiopsie aber bei fehlender Erholung der Organfunktion oder nichteindeutiger Differenzialdiagnose hilfreich sein.

Bei der Suche nach potenziellen Triggern ist eine ausführliche Anamnese bzw. eine detaillierte Untersuchung hinsichtlich Malignomen, Medikamenten (insbesondere Immunsuppressiva und Chemotherapeutika), Infektionserkrankungen sowie Transplantationen unerlässlich. Zusätzlich wird empfohlen, einen HIV-Test und bei Frauen im gebärfähigen Alter einen Schwangerschaftstest durchzuführen.

In Abb. 2 ist der auf der Intensivstation der Autoren angewendete diagnostische Algorithmus dargestellt. In Tab. 3 sind wichtige Unterscheidungsmerkmale der einzelnen TMA-Syndrome hinsichtlich Pathogenese, Diagnostik und Therapie zusammengefasst.

	TTP	STEC-HUS	aHUS
Pathogenese	ADAMTS-13 < 5–10 % Meist Antikörper nachweisbar Selten genetisch	Shigatoxin-assoziiert	Dysregulation des Komplementsystems, oft genetisch, seltener Anti-Faktor-H-Antikörper
Typische Screeningparameter	PLASMIC-Score 6–7 Thrombozytenzahl < 30 G/l Kreatinin < 1,8 mg/dl	PLASMIC-Score < 6 Thrombozytenzahl > 30 G/l Kreatinin > 1,8 mg/dl
Klinische Zeichen	Petechien, neurologische Symptomatik, kardiale Beteiligung, selten Nierenbeteiligung	Blutige Diarrhö, Nierenversagen	Nierenbeteiligung im Vordergrund, andere Organmanifestationen möglich, oft Rezidive
Therapie	Immunsuppression, Plasmapherese, Caplacizumab	Supportiv	Triggerfaktoren stoppen, ggf. Plasmapherese, Komplementinhibition

ADAMTS-13 „a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13“, aHUS atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom, STEC-HUS hämolytisch-urämisches Syndrom durch shigatoxinbildende Escherichia coli, TTP thrombotisch-thrombozytopenische Purpura

Intensivmedizinische Therapie

Die Symptomatik bzw. (Verdachts‑)Diagnose einer TMA kann einerseits bereits die Aufnahme der Patienten auf die Intensivstation begründen oder sich vielmehr erst im weiteren intensivstationären Verlauf entwickeln bzw. aggravieren. In beiden Fällen ist es gleichermaßen wichtig, die medizinische Dringlichkeit des Krankheitsbildes zu erkennen und die Patienten zügig einer adäquaten Therapie zuzuführen. Allgemeine Leitlinien zur Diagnostik und zur Therapie der TMA liegen von verschiedenen Fachgesellschaften vor; für kritisch kranke Intensivpatienten gibt es bisher nur davon abgeleitete Expertenmeinungen [1, 20].

Die Therapie richtet sich nach dem zugrunde liegenden TMA-Syndrom und dem damit verbundenen Letalitätsrisiko. Aufgrund der hohen Akutletalität muss eine Therapie innerhalb weniger Stunden bereits bei hochgradigem Verdacht auf eine TTP eingeleitet und bis zu ihrem sicheren Ausschluss fortgeführt werden. Diese besteht aus einer Immunsuppression (initial mit hochdosierten Steroiden) sowie einer Plasmapherese mit Austausch des ein- bis 2‑fachen Plasmavolumens des Patienten gegen Fresh Frozen Plasma (FFP, [26]). Seit September 2018 ist der spezifische humanisierte Nanoantikörper Caplacizumab europaweit additiv zum Plasmaaustausch für die Therapie der erworbenen TTP zugelassen. Im Gegensatz dazu steht beim STEC-HUS die supportive Therapie ganz im Vordergrund.

Merke.

• Im Fall der TTP muss die Therapie unverzüglich begonnen werden (bestehend aus Plasmapherese, Immunsuppression und Caplacizumab).

• Im Gegensatz dazu ist die Therapie beim STEC-HUS supportiv.

Das optimale therapeutische Vorgehen beim aHUS setzt das Wissen um den individuellen Pathomechanismus des einzelnen Patienten voraus; dies ist zu Behandlungsbeginn oft nicht gegeben und muss individuell diskutiert werden. Wichtig ist die Beeinflussung der auslösenden Triggerfaktoren (z. B. Beendigung der auslösenden Medikation) bzw. der zugrunde liegenden Erkrankung. Dies kann im Einzelfall bereits ausreichen, um eine TMA-Episode zu beenden. Die Plasmapherese ist bei unklarer Differenzialdiagnose eine adäquate Therapieoption, da z. B. Autoantikörper entfernt und regulierende Komplementfaktoren substituiert werden. In diesem Sinn kann sie helfen, eine akute Dysregulation des Komplementsystems zu beheben. Außerdem ist sie insbesondere bei noch fehlendem Ausschluss einer TTP als Therapie der Wahl anzusehen. Allerdings führte dies in der Vergangenheit nur bei einem Teil der Patienten mit komplementvermitteltem (primären) aHUS zur Erholung der Nierenfunktion. Auch für andere (sekundäre) aHUS-Formen ist das therapeutische Ansprechen auf eine Plasmapherese nicht sicher.

Mit der Zulassung des Komplementantikörpers Eculizumab für die Therapie des aHUS begann 2011 eine neue therapeutische Ära mit signifikanter Reduktion der Morbidität und Verbesserung der Lebensqualität der Patienten [18]. Eculizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG-Antikörper gegen den Komplementfaktor C5, wodurch dessen Spaltung in C5a und C5b unterbunden wird. Die gemeinsame terminale Endstrecke des Komplementsystems wird unterbrochen und die Bildung des Membranangriffskomplex („membrane attack complex“, MAC) verhindert [24, 30].

Mit Diagnose eines aHUS kann die Plasmapherese beendet und eine Therapie mit Eculizumab begonnen werden. Nach Therapiebeginn kommt es innerhalb von Stunden zu einer signifikanten Reduktion der überschießenden Komplementaktivität, was sich im weiteren Verlauf in der raschen Beendigung der Hämolyse, einer Normalisierung der Thrombozytenzahl sowie einer signifikanten und anhaltenden Verbesserung der Nierenfunktion innerhalb von Tagen bis Wochen zeigt [18]. Es muss jedoch betont werden, dass die Diagnose eines aHUS nicht gleichbedeutend mit der zwingenden Notwendigkeit einer Eculizumabtherapie ist, solange sich diese nicht allein auf das klar komplementvermittelte (primäre) aHUS bezieht. Nicht für jede sekundäre aHUS-Form ist die Wirksamkeit der Komplementblockade gut belegt.

Bei der Therapie mit Eculizumab gilt es, Folgendes zu beachten:

• Initial werden 900 mg Eculizumab als Kurzinfusion einmal wöchentlich und für insgesamt 4 Wochen verabreicht, anschließend folgt alle 2 Wochen eine Erhaltungsdosis von 1200 mg.

• Es handelt sich um ein extrem teures Medikament mit Jahrestherapiekosten von mehreren Hunderttausend Euro. Generika werden in absehbarer Zeit verfügbar sein.

• Eculizumab ist für die Therapie des aHUS zugelassen. Allerdings sollte vorab geklärt werden, ob ein krankenhausindividuelles Zusatzendgeld (ZE) vereinbart wurde.

• Das Medikament ist grundsätzlich gut verträglich, birgt aber aufgrund seines Wirkmechanismus – der effektiven Inhibition des Komplementsystems – ein erhöhtes Risiko für Infektionen mit Meningokokken (Neisseria meningitidis). Darüber muss der Patient informiert und für die Krankheitssymptome sensibilisiert werden. Auch ist eine Meningokokkenimpfung – möglichst vor Therapiebeginn – erforderlich. Liegen zwischen Impfung und Therapiebeginn weniger als 2 Wochen, ist für diesen Zeitraum eine geeignete Antibiotikaprophylaxe (z. B. Penicillin G) notwendig, ggf. muss bei unzureichender Impfantwort (z. B. unter Immunsuppression) eine dauerhafte Fortführung der Antibiotikaprophylaxe erwogen werden. Empfehlenswert ist die Impfung mit beiden verfügbaren Meningokokkenimpfstoffen (ACWY-Konjugat- und MenB-Impfstoff; [12]). Bei einer floriden Meningokokkeninfektion verbietet sich eine Therapie.

• Die Therapiedauer sollte individuell angepasst werden. Aufgrund der hohen Therapiekosten und des erhöhten Risikos für Meningokokkeninfektionen wäre eine möglichst kurze Therapiedauer wünschenswert. Dem steht eine nichtunerhebliche Rezidivrate nach Absetzen des Medikaments – abhängig vom auslösenden Ereignis, möglichen Triggerfaktoren und dem individuellen genetischen Risiko – gegenüber. Insbesondere für Patienten ohne Nachweis einer Genmutation im Komplementsystem und nach Ausschaltung bzw. Kontrolle des vermuteten auslösenden Triggerfaktors erscheint ein therapeutisch-diagnostisches Regime mit kurzfristiger Therapie bis zur kompletten klinischen Remission (also Normalisierung der Nierenfunktion und Thrombozytenzahl sowie Ausbleiben der Hämolyse) und anschließender engmaschiger klinischer und laborchemischer Kontrolle in vielerlei Hinsicht als sinnvoller und sicherer Kompromiss [4, 21]. Für Patienten mit ursächlichen Genmutationen im Komplementbereich ist eine lebenslange Therapie sinnvoll.

• Seit 2019 ist in der EU mit Ravulizumab ein weiterer C5-Inhibitor zugelassen, der aufgrund seiner deutlich verlängerten Halbwertszeit – nach einer Induktionsphase – lediglich alle 8 Wochen verabreicht werden muss und mit langfristig geringeren Therapiekosten und mehr Patientenkomfort verbunden ist [17]. Weitere das Komplementsystem beeinflussende Medikamente sind in Entwicklung.

Neben der spezifischen Therapie des aHUS bleibt die Therapie symptomatisch. Je nach Ausprägung der Organinsuffizienz(en) kann z. B. eine Dialyse notwendig werden. Hinsichtlich der Anämie können Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten nach den aktuell geltenden Empfehlungen der Querschnittsleitlinie der Bundesärztekammer notwendig und sicher durchgeführt werden. Transfusionen von Thrombozytenkonzentraten sind lediglich bei schwerer Thrombozytopenie (< 20 G/l), bei symptomatischer Blutung oder vor Eingriffen mit erwartet hohem Blutverlust empfohlen [3]. Im Rahmen einer vermehrten Hämolyse ist eine Folsäuresubstitution sinnvoll.

Prognose und Outcome

Durch eine verbesserte Diagnostik, den Einsatz spezifischer Therapien und eine optimierte supportive Therapie hat sich die Prognose aller TMA-Formen in den letzten Jahren substanziell verbessert.

Mithilfe des kombinierten Einsatzes von Plasmapherese, Immunsuppression und Caplacizumab konnte die Letalität der TTP von 90 % auf < 5 % gesenkt werden. Auch die Prognose des aHUS hat sich mit dem Einsatz des Komplement-C5-Inhibitors Eculizumab wesentlich geändert. Während es zuvor innerhalb eines Jahres bei über 50 % der Patienten zum Fortschreiten der Erkrankung bis zur Dialysepflichtigkeit kam [6], konnte diese Entwicklung deutlich < 10–15 % der Fälle reduziert werden [5]. Aktuell ist der entscheidendste Faktor für die Beeinflussung der Prognose die rasche Diagnosestellung, um die Therapie frühzeitig und zielgerichtet einzusetzen.

Merke.

Die Prognose konnte in den letzten Jahren durch eine schnellere Diagnosestellung und zielgerichtete Therapien deutlich verbessert werden.

Die Beendigung der Komplementinhibition ist eine individuelle Therapieentscheidung. Sie ist mit dem Auftreten eines Rezidivs und dem damit verbundenen Risiko für einen irreversiblen Verlust an Nierenfunktion oder andere Organschäden verbunden. Diese Therapieentscheidung sollte in Abhängigkeit vom genetischen Hintergrund, einer positiven Familienanamnese, des Vorhandenseins auslösender exogener Triggerfaktoren, der Schwere der Erkrankung und der Erkrankungsmanifestation sowie der verbleibenden Nierenfunktionseinschränkung individuell mit dem Patienten getroffen werden. Insbesondere in den ersten Monaten nach dem Therapieende ist eine engmaschige Verlaufskontrolle erforderlich.

Für die Zukunft sind diagnostische Tests zur besseren pathophysiologischen Unterteilung der TMA-Formen und rasch verfügbare Tests der Komplementaktivierung wünschenswert. Auch sind mit der Entwicklung und Zulassung weiterer Komplementinhibitoren eine individuelle Therapie und eine Kostenreduktion zu erhoffen.

Fazit für die Praxis

• Thrombotische Mikroangiopathien (TMA) im perioperativ-intensivmedizinischen Setting sind zwar selten, doch aufgrund ihrer unspezifischen und variablen Symptomatik auch leicht zu übersehen. Daher sind das Erkennen einer TMA („daran denken“) und die Abgrenzung wichtiger Differenzialdiagnosen besonders essenziell.

• Die Diagnose einer TMA ergibt sich aus der Trias mikroangiopathische hämolytische Anämie, Thrombozytopenie und mindestens einer Organdysfunktion, hier meist der Niereninsuffizienz.

• Pathophysiologisch können die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP), das hämolytisch-urämische Syndrom durch shigatoxinbildende Escherichia coli (STEC-HUS) und das atypische hämolytisch-urämische Syndrom (aHUS) unterschieden werden.

• Die TTP ist durch eine fehlende bzw. stark verminderte Aktivität der Protease „a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13“ (ADAMTS13; < 5–10 %) gekennzeichnet. Therapeutisch kommen Plasmapherese, Immunsuppression und Caplacizumab zum Einsatz.

• Die Diagnose eines STEC-HUS erfolgt durch den Nachweis von Shigatoxin im Stuhl. Die Therapie ist supportiv.

• Zur Diagnose eines aHUS gibt es keinen in der Routine verfügbaren, spezifischen Labortest. Im klinischen Alltag kann eine außergewöhnlich hohe Konzentration der Laktatdehydrogenase (LDH) den Verdacht in Richtung TMA lenken.

• Die Therapie des aHUS ist multifaktoriell ausgerichtet: supportive Maßnahmen, Beeinflussung der exogenen Triggerfaktoren, initial Plasmapherese und Komplementinhibition (Eculizumab).

• Eine schnelle Diagnosestellung und individualisierte, an der Pathophysiologie orientierte Therapien haben das Outcome bis heute deutlich verbessert.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

S. Albrecht, C.E. Kamla, U. Schönermarck und D. Wassilowsky geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.