Skip to main content
NCBI home page
Problems of Endocrinology logoLink to Problems of Endocrinology
. 2021 May 1;67(3):62–67. [Article in Russian] doi: 10.14341/probl12746

Клиническая и молекулярно-генетическая характеристика случаев изолированного гипогонадотропного гипогонадизма, обусловленного дефектами рецептора гонадотропин-рилизинг-гормона

Clinical and molecular genetic features of cases of isolated hypogonadotropic hypogonadism, associated with defects in <i>GNRHR</i> genes

Н А Макрецкая 1,✉, М В Герасимова 2, Е В Васильев 3, Н А Зубкова 4, Н Ю Калинченко 5, А А Колодкина 6, В М Петров 7, Т В Погода 8, А В Панова 9, Е Б Фролова 10, А В Поляков 11, А Н Тюльпаков 12
PMCID: PMC9753847  PMID: 34297503

Abstract

Врожденный гипогонадотропный гипогонадизм (ВГГ) — редкое заболевание, характеризующееся задержкой или отсутствием появления вторичных половых признаков, обусловленное недостаточной выработкой, секрецией или действием гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Клинически выделяют варианты ВГГ с гипо-/аносмией (синдром Кальмана) и нормосмический гипогонадотропный гипогонадизм. Учитывая многообразие генетических дефектов, отвечающих за развитие ВГГ, применение метода высокоэффективного параллельного секвенирования (NGS) является оптимальным диагностическим подходом, поскольку позволяет одновременно проанализировать несколько генов-кандидатов. Биаллельные мутации в гене GNRHR приводят к развитию гипогонадотропного гипогонадизма с нормосмией. В настоящей работе нами представлено описание 16 пациентов с доказанной резистентностью к ГнРГ, а также оценена частота патогенных вариантов в гене GNRHR в российской популяции.

Keywords: <i>GNRHR</i>, изолированный гипогонадотропный гипогонадизм, синдром Кальмана, секвенирование нового поколения, аносмия, дигенный дефект, клинический случай

АКТУАЛЬНОСТЬ

Врожденный гипогонадотропный гипогонадизм (ВГГ) — снижение функции половых желез, в основе которого лежит нарушение синтеза, секреции или действия гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) — ключевого нейрорегулятора репродуктивной системы млекопитающих. ВГГ может проявляться изолированным нарушением функции ГнРГ, сочетаться с недостаточностью других гормонов аденогипофиза (врожденный гипопитуитаризм) или быть частью синдромов. Клинически принято также выделять вариант ВГГ с гипо-/аносмией (синдром Кальмана), патогенез которого связывают с нарушением миграции ГнРГ-нейронов из обонятельной плакоды в передний мозг в процессе эмбрионального развития [1].

В последние годы благодаря развитию молекулярной биологии и внедрению технологий секвенирования следующего поколения (NGS) достигнут значительный прогресс в изучении ВГГ, и к настоящему моменту известно более 40 генов, ассоциированных с данными состояниями [2]. Наряду с X-сцепленным рецессивным и аутосомно-доминантным вариантами наследования в структуре ВГГ выделяют также аутосомно-рецессивные формы, распространенность которых нередко зависит от «эффекта основателя» и может значительно варьировать в различных этнических группах. В этой связи заслуживает особого внимания рецессивная форма ВГГ, обусловленная дефектами гена GNRHR, кодирующего рецептор ГнРГ. По данным литературы, доля данной формы ВГГ варьирует в широких пределах, колеблясь от 2% [3] до 32% [4].

В настоящем исследовании нами представлено описание 16 пациентов с доказанными дефектами рецептора ГнРГ и оценена частота патогенных вариантов в гене GNRHR в российской популяции.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЕВ

В группу пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом включены 175 пациентов (мальчики (n=139), девочки (n=36)). Этническая принадлежность обследуемых — русские.

Молекулярно-генетический анализ проводился в лаборатории отделения наследственных эндокринопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Геномную ДНК выделяли из лейкоцитов периферический крови наборами PureLink® Genomic DNA Mini Kit (Thermo Scientific, Waltham, MA, USA). Применялся метод таргетного секвенирования следующего поколения (NGS). Использовалась авторская панель «Гипогонадотропный гипогонадизм» (технология Ion Ampliseq™ Custom DNA Panel, Thermo Scientific, Waltham, MA, USA), содержащая праймеры для мультиплексной ПЦР и секвенирования кодирующих последовательностей следующих 30 генов: CHD7, DNMT3L, DUSP6, FGF17, FGF8, FGFR1, FLRT3, GNRH1, GNRHR, HS6ST1, IL17RD, INSL3, ANOS1, KISS1, KISS1R, LHB, NSMF, POLR3B, PROKR2, RBM28, SEMA3A, SPRY4, TACR3, WDR11, GREAT, TAC3, PROK2, NR0B1, POLR3A, MKRN3. Подготовка библиотек проводилась в соответствии с рекомендациями производителей. Секвенирование осуществлялось на полупроводниковом секвенаторе PGM (Ion Torrent, Thermo Scientific, Waltham, MA, USA). Биоинформатическая обработка результатов секвенирования проводилась с помощью программных модулей Torrent Suite 4.2.1 (Ion Torrent, Waltham, MA, USA). Для аннотирования вариантов нуклеотидной последовательности использовался пакет программ ANNOVAR ver. 2018Apr16 [5]. После анализа полученных данных проводилось подтверждение полученных мутаций методом Сэнгера на секвенаторе Genetic Analyzer Model 3130 (Thermo Scientific, Waltham, MA, USA). Для определения цис- или транс-положения пар гетерозиготных мутаций использовались данные обследования родителей, графический анализ прочтений BAM-файлов, а также TA-клонирование продуктов ПЦР с последующим секвенированием клонов методом Сэнгера. Оценка патогенности вариантов нуклеотидной последовательности проводилась согласно международным и российским рекомендациям [6][7]. Нумерации кодирующей последовательности генов GNRHR, ANOS1 даны по референсам NM_000406 и NM_000216 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank) соответственно. Для сравнения частот нуклеотидных вариантов использованы данные gnomAD (https://gnomad.broadinstitute.org/) [8] и базы данных RUEXAC лаборатории ДНК-диагностики ФГБНУ «МГНЦ им. академика Н.П. Бочкова».

По результатам молекулярно-генетического исследования у 16 пробандов (мальчики (n=11); девочки (n=5)) выявлены изменения в гене GNRHR (табл. 1). У 15 пациентов клиническая картина соответствовала нормосмическому гипогонадотропному гипогонадизму, у 1 (пациент №4) — синдрому Кальмана (аносмия установлена клинически на основании жалоб).

Таблица 1. Клинико-гормональные и молекулярно-генетические данные пациентов

№ Пол Фенотип ЛГ, Ед/л 0’ (240’) ФСГ, Ед/л 0’ Тестостерон, нмоль/л Эстрадиол, пг/мл Ген н/к а/к Аллельность rs gnomAD RUEXAC
1 м нГГ 0,44 (0,53) 0,15 0,01   GNRHR c.G416A p.R139H hom rs104893842 0,0001630 0,0014958
                c.T2C р.М1T het rs768079550 0,00001812 0,0003740
2 м нГГ 0,34 (9,8) 1,72 0,69   GNRHR c.G416A p.R139H het rs104893842 0,0001630 0,0014958
                c.G785A р.R262Q het rs104893837 0,001789 0,0014958
3 м нГГ 0,1 (0,1) 0,1 <0,17   GNRHR c.G416A p.R139H hom rs104893842 0,0001630 0,0014958
                c.T2C р.М1T het rs768079550 0,00001812 0,0003740
4 м СК 0,08 (-) 0,23 -   GNRHR c.G416A p.R139H hom rs104893842 0,0001630 0,0014958
                c.T2C р.М1? hom rs768079550 0,00001812 0,0003740
              ANOS1 c.467delA p.E156Gfs5X hem - - -
5 ж нГГ 0,1 (0,1) 0,1   34 GNRHR c.G416A p.R139H hom rs104893842 0,0001630 0,0014958
6 м нГГ 0,1 (2,9) 0,35 0,49   GNRHR c.G785A p.R262Q hom rs104893837 0,001789 0,0014958
7 м нГГ 0,15 (0,6) 0,5 0,5   GNRHR c.G416A p.R139H hom rs104893842 0,0001630 0,0014958
                c.T2C р.М1T het rs768079550 0,00001812 0,0003740
8 ж нГГ 0,1 (0,25) 0,16   48,8 GNRHR c.G416A p.R139H hom rs104893842 0,0001630 0,0014958
                c.T2C р.М1T hom rs768079550 0,00001812 0,0003740
9 ж нГГ 0,23 (4,8) 0,42   63,3 GNRHR c.G416A p.R139H het rs104893842 0,0001630 0,0014958
                c.G785A р.R262Q het rs104893837 0,001789 0,0014958
10 м нГГ 0,1 (0,2) 0,1 0,3   GNRHR c.G416A p.R139H hom rs104893842 0,0001630 0,0014958
11 м нГГ 0,4 (7,2) 0,87 0,67   GNRHR c.G416A p.R139H het rs104893842 0,0001630 0,0014958
                c.T2C р.М1T het rs768079550 0,00001812 0,0003740
                c.G785A р.R262Q het rs104893837 0,001789 0,0014958
12 ж нГГ 0,55 (0,55) 0,47   <9,0 GNRHR c.G416A p.R139H hom rs104893842 0,0001630 0,0014958
13 м нГГ 0,86 (10,3) 1,28 1,26   GNRHR c.G416A p.R139H het rs104893842 0,0001630 0,0014958
                c.A317G p.Q106R het rs104893836 0,002749 0,0007479
14 м нГГ 0,12 (0,4) 0,67 0,39   GNRHR c.G416A p.R139H hom rs104893842 0,0001630 0,0014958
15 м нГГ 0,2 (0,2) 0,22 1,07   GNRHR c.G416A p.R139H hom rs104893842 0,0001630 0,0014958
                c.T2C р.М1T het rs768079550 0,00001812 0,0003740
16 ж нГГ 0,1 (1,53) 0,69 - 5 GNRHR c.G416A p.R139H het rs104893842 0,0001630 0,0014958
                c.A317G p.Q106R het rs104893836 0,002749 0,0007479
                c.T2C р.М1T het rs768079550 0,00001812 0,0003740
Open in a new tab

15 из 16 пациентов обратились с жалобами на выраженную задержку полового развития в подростковом возрасте (Ме 16,25 года); у одного пациента (№4) диагноз заподозрен в 9,5 года на основании сочетания аносмии с микропенисом и левосторонним крипторхизмом. Физическое развитие всех пациентов соответствовало норме. По данным рентгенографии костей кисти медиана костного возраста соответствовала 14 годам. Нарушение обоняния отмечалось с раннего возраста у пациента 4. Других фенотипических черт, характерных для синдрома Кальмана (дефекты средней линии, тугоухость, бимануальные синкинезы), ни у кого из обследованных выявлено не было.

По результатам гормонального исследования базальные уровни гонадотропинов соответствовали допубертатным значениям: Ме лютеинизирующего гормона (ЛГ) 0,15 Ед/л [ 0,1; 0,34 ]; Ме фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) 0,445 Ед/л [ 0,2; 0,74 ]; Ме тестостерона (для мальчиков) 0,585 нмоль/л [ 0,32; 0,79 ], Ме эстрадиола (для девочек) 39 пг/мл [ 9; 48,8 ]. Всем пациентам старше 14 лет проведена проба с аналогом Гн-РГ, максимальный выброс ЛГ варьировал от 0,1 до 10,3 Ед/л (Ме 0,58 Ед/л [ 0,2; 4,68 ]).

В нашей когорте выявлено 4 варианта изменений нуклеотидной последовательности (табл. 1). Наиболее часто (n=15) идентифицирована мутация p.R139H. Сочетание данного варианта с p.M1T выявлено у 8 пациентов (во всех случаях оба варианта в цис-положении), с p.R262Q — у 4, с p.Q106R — у 2. У всех 16 пациентов определялись биаллельные изменения в гене GNRHR. Все нуклеотидные замены в гене GNRHR описаны ранее при изолированном гипогонадотропном гипогонадизме [9].

У 1 пациента (№4) биаллельная мутация в гене GNRHR сочеталась с ранее не описанной патогенной гемизиготной мутацией в гене ANOS1 (табл. 1).

ОБСУЖДЕНИЕ

ГнРГ — гипоталамический декапептид, синтезируемый в нейронах медиобазальной и преоптической областей гипоталамуса и аркуатного ядра, имеет пульсаторный характер секреции и через гипоталамо-гипофизарную портальную систему попадает в переднюю долю гипофиза. ГнРГ осуществляет свое периферическое действие, связываясь со специфическим рецептором (GNRHR) в передней доле гипофиза [10].

Ген GNRHR (OMIM #138850) картирован на длинном плече хромосомы 4 (4q13.2) в 1994 г. (Kaiser и соавт.) [11], состоит из трех экзонов и двух интронов и кодирует рецептор ГнРГ 1 типа (рГнРГ), состоящий из 328 аминокислот и имеющий молекулярную массу 37 731 Да. рГнРГ относится к семейству G-белок-ассоциированных рецепторов, содержит семь трансмембранных доменов и внеклеточный 35-аминокислотный N-концевой домен с двумя предполагаемыми сайтами гликозилирования. Интересно, что этот белок не имеет С-концевого цитоплазматического хвоста, что делает процесс его интернализации относительно медленным [12].

Экспрессия рецептора определяется преимущественно в гонадотрофах передней доли гипофиза, а также в лимфоцитах, клетках молочных желез, яичников и предстательной железы. После связывания со специфическим лигандом рецептор взаимодействует с G-белком, в результате чего происходят активация фосфолипазы С и мобилизация внутриклеточного кальция [13]. Активация рецептора приводит к выбросу гонадотропинов — ЛГ и ФСГ, которые оказывают дальнейшее периферическое действие.

Фенотип нокаутных по Gnrhr мышей имеет сходства с ВГГ у человека и проявляется половым инфантилизмом, низким уровнем половых стероидов и гонадотропинов; помимо этого, отмечаются нарушения минерализации костной ткани и закладки зубов [13].

С момента первого описания мутации с полной потерей функции гена GNRHR в 1997 г. [14] на настоящий момент выявлено более 50 мутаций [http://evs.gs.washington.edu, 15], приводящих в основном к аминокислотным заменам, более редко — к образованию стоп-кодона либо делециям или инсерциям со сдвигом рамки считывания. Выявленные дефекты затрагивают как внеклеточный, так и трансмембранный и внутриклеточный домены рецептора [16–18].

В зависимости от степени нарушения функции рецептора пациенты имеют широкий спектр фенотипических проявлений — от синдрома фертильных евнухов и парциального гипогонадотропного гипогонадизма до более выраженных форм резистентности к ГнРГ, характеризующихся наличием крипторхизма, микропениса, неопределяемым уровнем гонадотропинов и отсутствием пубертата [13][17]. В нашей когорте у всех пациентов клинически определялись выраженные проявления резистентности к ГнРГ, и лишь в одном случае отмечался низконормальный выброс ЛГ на стимуляцию аналогом ГнРГ (пациент № 13). У данного пациента была выявлена компаунд-гетерозиготность по 2 мутациям (p.Q106R/p.R139H), первая из которых характеризуется частично сохраненной функцией рецептора по данным функционального анализа in vitro [14].

рГнРГ не связан с процессом миграции ГнРГ-нейронов из обонятельной плакоды, поэтому при мутациях в гене GNRHR не ожидается нарушение обоняния. Между тем поводом для первоначального обследования одного из наших пациентов (№ 4) была именно аносмия, и последующее молекулярно-генетическое обследование, помимо биаллельного дефекта в гене GNRHR, выявило также патогенный гемизиготный вариант в гене ANOS1, мутации в котором являются наиболее частой причиной синдрома Кальмана. Это наблюдение подчеркивает важность использования мультигенных панелей для выяснения этиологии ВГГ.

Несмотря на то что в данный момент известно много других генов, ассоциированных с развитием ВГГ, мутации GNRHR остаются самой частой причиной развития этого состояния [19]. Однако данные по частоте встречаемости дефектов в гене GNRHR у пациентов с ВГГ значительно варьируют, что определяется критериями включения пациентов в исследование, методом молекулярно-генетического анализа и, не в последнюю очередь, популяционными особенностями. Так, Quaynor и соавт. [3] в рамках многоцентрового исследования в США провели таргетное высокопроизводительное секвенирование с анализом 261 гена-кандидата у 48 пациентов с ВГГ (у 22 — СК) и выявили мутацию GNRHR (p.R35C) у 1 пациента (2,1%). В работе Beranova и соавт. [20], которые прицельно анализировали ген GNRHR у 108 пациентов из США с различными формами ВГГ, мутации были найдены в 5 случаях, что для всей когорты соответствовало доле 4,6%, а в подгруппе 48 пациентов с ВГГ и нормосмией — 10,4%. Как и ожидается для аутосомно-рецессивного типа наследования, наиболее часто изменения в гене GNRHR выявляются при семейных формах ВГГ. В пользу этого свидетельствует, например, публикация Gurbuz F. и соавт. [4], в которой в турецкой популяции было проанализировано 22 семейных случая ВГГ без аносмии, и при анализе ассоциированных с рецессивными формами ВГГ генов (GNRHR, GNRH1, TACR3, TAC3, KISS1R и KISS1) мутации в гене GNRHR выявлены в 7 семьях (31,8%). Интересно, что среди этих 7 семей только в 2 определялись варианты (p.R139H и p.R262Q соответственно), которые встречались в изученной нами когорте больных. Показательно, что, по данным gnomAD [8], общая частота для варианта p.Q106R является самой высокой (табл. 1), что также согласуется с результатами анализа гена GNRHR при ВГГ среди европейцев [9][18][20]. Между тем в нашем исследовании p.Q106R был найден только у 2 пациентов (оба случая — в составе компаунд-гетерозиготной мутации), а чаще выявлялась мутация p.R139H (у 15 пациентов). При оценке популяционной частоты варианта p.R139H по данным RUEXAC она оказалась приблизительно в 9 раз выше, чем частота данного варианта в gnomAD (табл. 1). Следует также отметить, что в 8 из 15 случаев вариант p.R139H был сцеплен (находился на одном аллеле) с заменой р.М1T, что также, по-видимому, является особенностью российской популяции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, нами представлен опыт применения высокопроизводительного параллельного секвенирования для молекулярно-генетической диагностики ВГГ. В обследованной нами когорте мутации в гене GNRHR были наиболее частой причиной данного заболевания, составив 9,1%. Обращает на себя внимание преобладание патогенного варианта p.R139H и его частое сочетание в цис-положении с вариантом р.М1T, что отличает полученные нами данные для российских больных от частот вариантов в гене GNRHR при ВГГ, описанных в других популяциях.

Footnotes

The authors declare that there are no conflicts of interest present.

Contributor Information

Н. А. Макрецкая, Email: makretskayan@gmail.com.

М. В. Герасимова, Email: keiden1988@mail.ru.

Е. В. Васильев, Email: vas-evg@yandex.ru.

Н. А. Зубкова, Email: zunata2006@yandex.ru.

Н. Ю. Калинченко, Email: kalinnat@rambler.ru.

А. А. Колодкина, Email: anna_kolodkina@mail.ru.

В. М. Петров, Email: petrov.vasiliy@gmail.com.

Т. В. Погода, Email: endotp@mail.ru.

А. В. Панова, Email: panova@vigg.ru.

Е. Б. Фролова, Email: mohnatiyshmel@mail.ru.

А. В. Поляков, Email: apol@dnalab.ru.

А. Н. Тюльпаков, Email: anatolytiulpakov@gmail.com.

References

  1. Schwanzel-Fukuda Marlene, Bick David, Pfaff Donald W.. Luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH)-expressing cells do not migrate normally in an inherited hypogonadal (Kallmann) syndrome. Molecular Brain Research. 2003 Apr;6(4):311–326. doi: 10.1016/0169-328x(89)90076-4. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Butz H, Nyírő G, Kurucz PA, et al. Molecular genetic diagnostics of hypogonadotropic hypogonadism: from panel design towards result interpretation in clinical practice. Hum Genet. 2021;140(1):113-134. doi: https://doi.org/ 10.1007/s00439-020-02148-0 [DOI] [PMC free article] [PubMed]
  3. Quaynor Samuel D., Bosley Maggie E., Duckworth Christina G., Porter Kelsey R., Kim Soo-Hyun, Kim Hyung-Goo, Chorich Lynn P., Sullivan Megan E., Choi Jeong-Hyeon, Cameron Richard S., Layman Lawrence C.. Targeted next generation sequencing approach identifies eighteen new candidate genes in normosmic hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann syndrome. Molecular and Cellular Endocrinology. 2016 Aug;437:86–96. doi: 10.1016/j.mce.2016.08.007. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  4. Gürbüz Fatih, Kotan L. Damla, Mengen Eda, Şıklar Zeynep, Berberoğlu Merih, Dökmetaş Sebila, Kılıçlı Mehmet Fatih, Güven Ayla, Kirel Birgül, Saka Nurçin, Poyrazoğlu Şükran, Cesur Yaşar, Doğan Murat, Özen Samim, Özbek Mehmet Nuri, Demirbilek Hüseyin, Kekil M. Burcu, Temiz Fatih, Mungan Neslihan Önenli, Yüksel Bilgin, Topaloğlu Ali Kemal. Distribution of Gene Mutations Associated with Familial Normosmic Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism. Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology. 2012 Jul;4(3):121–126. doi: 10.4274/jcrpe.725. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  5. Wang K., Li M., Hakonarson H.. ANNOVAR: functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data. Nucleic Acids Research. 2010 Jul;38(16):e164–e164. doi: 10.1093/nar/gkq603. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  6. Richards Sue, Aziz Nazneen, Bale Sherri, Bick David, Das Soma, Gastier-Foster Julie, Grody Wayne W., Hegde Madhuri, Lyon Elaine, Spector Elaine, Voelkerding Karl, Rehm Heidi L.. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genetics in Medicine. 2015 Mar;17(5):405–424. doi: 10.1038/gim.2015.30. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б., Коновалов Ф.А., Масленников А.Б., Степанов В.А., Афанасьев А.А., Заклязьминская Е.В., Ребриков Д.В., Савостьянов К.В., Глотов А.С., Костарева А.А., Павлов А.Е., Голубенко М.В., Поляков А.В., Куцев С.И. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2) Nauchno-prakticheskii zhurnal «Medicinskaia genetika». 2020. Dec, pp. 3–23. [DOI]
  8. Collins Ryan L., Brand Harrison, Karczewski Konrad J., Zhao Xuefang, Alföldi Jessica, Francioli Laurent C., Khera Amit V., Lowther Chelsea, Gauthier Laura D., Wang Harold, Watts Nicholas A., Solomonson Matthew, O’Donnell-Luria Anne, Baumann Alexander, Munshi Ruchi, Walker Mark, Whelan Christopher W., Huang Yongqing, Brookings Ted, Sharpe Ted, Stone Matthew R., Valkanas Elise, Fu Jack, Tiao Grace, Laricchia Kristen M., Ruano-Rubio Valentin, Stevens Christine, Gupta Namrata, Cusick Caroline, Margolin Lauren, Alföldi Jessica, Armean Irina M., Banks Eric, Bergelson Louis, Cibulskis Kristian, Collins Ryan L., Connolly Kristen M., Covarrubias Miguel, Cummings Beryl, Daly Mark J., Donnelly Stacey, Farjoun Yossi, Ferriera Steven, Francioli Laurent, Gabriel Stacey, Gauthier Laura D., Gentry Jeff, Gupta Namrata, Jeandet Thibault, Kaplan Diane, Karczewski Konrad J., Laricchia Kristen M., Llanwarne Christopher, Minikel Eric V., Munshi Ruchi, Neale Benjamin M., Novod Sam, O’Donnell-Luria Anne H., Petrillo Nikelle, Poterba Timothy, Roazen David, Ruano-Rubio Valentin, Saltzman Andrea, Samocha Kaitlin E., Schleicher Molly, Seed Cotton, Solomonson Matthew, Soto Jose, Tiao Grace, Tibbetts Kathleen, Tolonen Charlotte, Vittal Christopher, Wade Gordon, Wang Arcturus, Wang Qingbo, Ware James S., Watts Nicholas A., Weisburd Ben, Whiffin Nicola, Salinas Carlos A. Aguilar, Ahmad Tariq, Albert Christine M., Ardissino Diego, Atzmon Gil, Barnard John, Beaugerie Laurent, Benjamin Emelia J., Boehnke Michael, Bonnycastle Lori L., Bottinger Erwin P., Bowden Donald W., Bown Matthew J., Chambers John C., Chan Juliana C., Chasman Daniel, Cho Judy, Chung Mina K., Cohen Bruce, Correa Adolfo, Dabelea Dana, Daly Mark J., Darbar Dawood, Duggirala Ravindranath, Dupuis Josée, Ellinor Patrick T., Elosua Roberto, Erdmann Jeanette, Esko Tõnu, Färkkilä Martti, Florez Jose, Franke Andre, Getz Gad, Glaser Benjamin, Glatt Stephen J., Goldstein David, Gonzalez Clicerio, Groop Leif, Haiman Christopher, Hanis Craig, Harms Matthew, Hiltunen Mikko, Holi Matti M., Hultman Christina M., Kallela Mikko, Kaprio Jaakko, Kathiresan Sekar, Kim Bong-Jo, Kim Young Jin, Kirov George, Kooner Jaspal, Koskinen Seppo, Krumholz Harlan M., Kugathasan Subra, Kwak Soo Heon, Laakso Markku, Lehtimäki Terho, Loos Ruth J. F., Lubitz Steven A., Ma Ronald C. W., MacArthur Daniel G., Marrugat Jaume, Mattila Kari M., McCarroll Steven, McCarthy Mark I., McGovern Dermot, McPherson Ruth, Meigs James B., Melander Olle, Metspalu Andres, Neale Benjamin M., Nilsson Peter M., O’Donovan Michael C., Ongur Dost, Orozco Lorena, Owen Michael J., Palmer Colin N. A., Palotie Aarno, Park Kyong Soo, Pato Carlos, Pulver Ann E., Rahman Nazneen, Remes Anne M., Rioux John D., Ripatti Samuli, Roden Dan M., Saleheen Danish, Salomaa Veikko, Samani Nilesh J., Scharf Jeremiah, Schunkert Heribert, Shoemaker Moore B., Sklar Pamela, Soininen Hilkka, Sokol Harry, Spector Tim, Sullivan Patrick F., Suvisaari Jaana, Tai E. Shyong, Teo Yik Ying, Tiinamaija Tuomi, Tsuang Ming, Turner Dan, Tusie-Luna Teresa, Vartiainen Erkki, Vawter Marquis P., Ware James S., Watkins Hugh, Weersma Rinse K., Wessman Maija, Wilson James G., Xavier Ramnik J., Taylor Kent D., Lin Henry J., Rich Stephen S., Post Wendy S., Chen Yii-Der Ida, Rotter Jerome I., Nusbaum Chad, Philippakis Anthony, Lander Eric, Gabriel Stacey, Neale Benjamin M., Kathiresan Sekar, Daly Mark J., Banks Eric, MacArthur Daniel G., Talkowski Michael E.. A structural variation reference for medical and population genetics. Nature. 2020 May;581(7809):444–451. doi: 10.1038/s41586-020-2287-8. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  9. Costa E. M. F., Bedecarrats G. Y., Mendonca B. B., Arnhold I. J. P., Kaiser U. B., Latronico A. C.. Two Novel Mutations in the Gonadotropin-Releasing Hormone Receptor Gene in Brazilian Patients with Hypogonadotropic Hypogonadism and Normal Olfaction1. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2014 Jan;86(6):2680–2686. doi: 10.1210/jcem.86.6.7551. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  10. Griffin D., Okheda S. Fiziologiya endokrinnoi sistemy. M.: BINOM, laboratoriya znanii; 2010.
  11. Kaiser Ursula B., Dushkin Holly, Altherr Michael R., Beier David R., Chin William W.. Chromosomal Localization of the Gonadotropin-Releasing Hormone Receptor Gene to Human Chromosome 4q13.1-q21.1 and Mouse Chromosome 5. Genomics. 2002 Oct;20(3):506–508. doi: 10.1006/geno.1994.1211. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  12. Limonta P, Manea M. Gonadotropin-releasing hormone receptors as molecular therapeutic targets in prostate cancer: current options and emerging strategies. Cancer Treat Rev. 2013;39(6):647-663. doi: https://doi.org/ 10.1016/j.ctrv.2012.12.003 [DOI] [PubMed]
  13. Bonomi Marco, Libri Domenico Vladimiro, Guizzardi Fabiana, Guarducci Elena, Maiolo Elisabetta, Pignatti Elisa, Asci Roberta, Persani Luca. New understandings of the genetic basis of isolated idiopathic central hypogonadism. Asian Journal of Andrology. 2011 Dec;14(1):49–56. doi: 10.1038/aja.2011.68. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  14. de Roux Nicolas, Young Jacques, Misrahi Micheline, Genet Roger, Chanson Philippe, Schaison Gilbert, Milgrom Edwin. A Family with Hypogonadotropic Hypogonadism and Mutations in the Gonadotropin-Releasing Hormone Receptor. New England Journal of Medicine. 2002 Jul;337(22):1597–1603. doi: 10.1056/nejm199711273372205. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  15. Beate Karges, Joseph Neulen, Nicolas de Roux, Wolfram Karges. Genetics of Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism: Role of GnRH Receptor and Other Genes. International Journal of Endocrinology. 2011 Dec;2012:1–9. doi: 10.1155/2012/147893. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  16. Karges Beate, Roux Nicolas de. Molecular Genetics of Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism and Kallmann Syndrome. Abnormalities in Puberty. 2005. Feb, pp. 67–80. [DOI] [PubMed]
  17. Karges B., Karges W., de Roux N.. Clinical and molecular genetics of the human GnRH receptor. Human Reproduction Update. 2004 Feb;9(6):523–530. doi: 10.1093/humupd/dmg040. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  18. Karges Beate, Karges Wolfram, Mine Manuele, Ludwig Leopold, Kühne Ronald, Milgrom Edwin, de Roux Nicolas. Mutation Ala171Thr Stabilizes the Gonadotropin-Releasing Hormone Receptor in Its Inactive Conformation, Causing Familial Hypogonadotropic Hypogonadism. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2003 Apr;88(4):1873–1879. doi: 10.1210/jc.2002-020005. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  19. Beneduzzi Daiane, Trarbach Ericka B., Latronico Ana Claudia, Mendonca Berenice Bilharinho de, Silveira Letícia F. G.. Novel mutation in the gonadotropin-releasing hormone receptor (GNRHR) gene in a patient with normosmic isolated hypogonadotropic hypogonadism. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia. 2013 Jan;56(8):540–544. doi: 10.1590/s0004-27302012000800013. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  20. Beranova M., Oliveira L. M. B., Bédécarrats G. Y., Schipani E., Vallejo M., Ammini A. C., Quintos J. B., Hall J. E., Martin K. A., Hayes F. J., Pitteloud N., Kaiser U. B., Crowley W. F., Seminara S. B.. Prevalence, Phenotypic Spectrum, and Modes of Inheritance of Gonadotropin-Releasing Hormone Receptor Mutations in Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism1. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2014 Jan;86(4):1580–1588. doi: 10.1210/jcem.86.4.7395. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]

Articles from Problems of Endocrinology are provided here courtesy of Russian Association of Endocrinologists

RESOURCES