Skip to main content
NCBI home page
Problems of Endocrinology logoLink to Problems of Endocrinology
. 2021 Aug 10;67(4):36–45. [Article in Russian] doi: 10.14341/probl12779

Миокины и адипомиокины: медиаторы воспаления или уникальные молекулы таргетной терапии ожирения?

Myokines and adipomyokines: inflammatory mediators or unique molecules of targeted therapy for obesity?

О В Васюкова 1,✉, Ю В Касьянова 2, П Л Окороков 3, О Б Безлепкина 4
PMCID: PMC9753853  PMID: 34533012

Abstract

Skeletal muscles make up about 25% of the total mass in children and more than 40% in adults. Studies of the last twenty years have shown that along with the main functions, muscle tissue has hormonal activity. It was found that myocytes are able to release signaling molecules-myokines. They act auto-and paracrine within the muscle, and at a high level-through the systemic circulation, carrying out interactions between skeletal muscles and various organs and tissues, such as the liver, bone and adipose tissue, the brain. It is proved that the key factor in the expression of myokines is physical activity, and their level largely depends on physical fitness, the amount of skeletal muscle mass and its composition (the ratio of fast and slow fibers), on the intensity and duration of physical activity. Myokines have a wide range of physiological effects: myostatin suppresses the growth and differentiation of muscle tissue, and decorin, acting as its antagonist, promotes muscle hypertrophy. Interleukin 6 provides an energy substrate for contracting muscle fibers, fibroblast growth factor 21 activates the mechanisms of energy production during fasting and improves tissue sensitivity to insulin; irisin stimulates thermogenesis, glucose uptake by myocytes, and also contributes to an increase in bone mineral density. The study of myokines is one of the key links in understanding the mechanisms underlying obesity and metabolic complications, the consequences of a sedentary lifestyle, as well as the implementation of the action of physical activity. Taking into account the physiological effects of myokines in the body, in the future they can become therapeutic targets for the treatment of these conditions.

Миокины были открыты в начале 2000-х гг. и представляют собой белки, синтезируемые скелетными мышцами при их сокращении [1]. Обладая аутокринными и паракринными эффектами, а также возможностью при определенных концентрациях оказывать системное действие через собственные рецепторы в мышцах, жировой ткани, печени, поджелудочной железе, сердце, костной ткани, иммунных клетках и клетках головного мозга, миокины обеспечивают метаболическое взаимодействие между данными органами, тканями и имеют широкий спектр физиологических эффектов.

В настоящее время известно более 1000 миокинов, относящихся к различным структурно-функциональным группам (цитокины, хемокины, семейство простагландинов и др.).

Часть миокинов, помимо клеток скелетной мышечной ткани, синтезируется и секретируется адипоцитами, в связи с чем выделяют миокины и адипомиокины. Соответственно, последние могут оказывать как отрицательное метаболическое воздействие, выступая в роли провоспалительных адипокинов при ожирении, так и положительное, повышаясь в ответ на физические упражнения.

Известно, что ожирение в сочетании с низким уровнем физической активности приводит к избыточному накоплению висцеральной жировой ткани и развитию метаболических осложнений. Патогенетической основой данных изменений является развитие системного воспаления, характеризующегося клеточной инфильтрацией, фиброзом, изменениями микроциркуляции, сдвигом секреции адипокинов и метаболизма в жировой ткани, а также накоплением в крови таких неспецифических маркеров воспаления, как С-реактивный белок, фибриноген, лейкоциты, уровень которых отражает выраженность процесса [2][3], приводящего к развитию инсулинорезистентности в периферических тканях [4].

Однако повышающиеся в ответ на физическую нагрузку миокины могут уравновешивать провоспалительные эффекты адипокинов. При сокращении мышечные волокна экспрессируют ирисин, интерлейкин-6, фактор роста фибробластов 21 и др., которые оказывают свое воздействие не только локально в мышцах, но и в органах-мишенях, уменьшая развитие воспаления.

Миокины опосредуют связь между мышцами и печенью, жировой тканью, поджелудочной железой, головным мозгом, другими органами. Современные исследования демонстрируют активное участие миокинов в регуляции процессов липолиза, глюконеогенеза, секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы, активации термогенеза [5–7].

Известно, что малоподвижный образ жизни связан с развитием ожирения, сахарного диабета 2 типа, сердечно-сосудистых заболеваний, остеопороза и ранней смертностью, а регулярные физические нагрузки способствуют профилактике данных состояний [8].

В настоящее время активно изучаются молекулярные механизмы этих взаимодействий, и предполагается, что именно миокины являются основным патогенетическим звеном, обеспечивающим положительное влияние физических упражнений на здоровье.

Адаптируясь к механическим, нервным и гуморальным воздействиям, скелетная мускулатура играет решающую роль в обеспечении физической активности, расходовании энергии и утилизации глюкозы [9]. Физические упражнения и анаболические гормоны, такие как инсулин, инсулиноподобный фактор роста 1, гормон роста и тестостерон, увеличивают массу скелетных мышц. И наоборот, гиподинамия, развивающаяся вследствие нервно-мышечных заболеваний, старения, хронических заболеваний (почечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелый сахарный диабет, гиперкортицизм и др.) приводит к дефициту и атрофии мышц (рис. 1).

graphic file with name problendo-67-12779-g001.jpg

Open in a new tab

Рисунок 1. Факторы, оказывающие положительное (+) и отрицательное (-) действие на состояние мышечной ткани.ИФР-1 — инсулиноподобный фактор роста 1; ИЛ — интерлейкин; BDNF — мозговой нейротрофический фактор; FGF-21 — фактор роста фибробластов 21.

Таким образом, мышечная ткань вовлечена в тесное взаимодействие с различными органами и системами, что, с одной стороны, дает понимание патогенетических основ положительного влияния физической нагрузки на организм в целом и профилактику различных ассоциированных с гиподинамией заболеваний, а с другой — возможность узнать молекулярные механизмы развития метаболических осложнений.

Но вместе с тем до настоящего времени остается неясным, как и почему уровни провоспалительных адипокинов, с одной стороны, повышаются в состоянии ожирения, а с другой — оказывают благотворное воздействие на организм после физической нагрузки.

Кроме этого, список предполагаемых миокинов продолжает расти, однако специфические физиологические и патологические эффекты этих молекул у человека малоизучены. Остаются вопросы, является ли скелетная мышца основным или единственным источником данного миокина, как регулируется его локальная и системная концентрация, существуют ли биологические различия между видами и какие конкретные сигнальные механизмы опосредуют биологические эффекты миокина в различных органах.

И в то же время несомненно, что лучшее понимание действия миокинов может определить новые методы лечения ожирения, сахарного диабета, сердечно-сосудистых и других заболеваний.

В данном обзоре представлены основные эффекты известных на сегодняшний день миокинов, а также рассмотрены их изменения при разных состояниях у людей.

МИОСТАТИН

Миостатин является первым миокином, открытым в 1997 г. и полученным из мышечной ткани [10].

Миостатин, или фактор роста и дифференцировки 8 (myostatin, growth differentiation factor 8, GDF8), является членом суперсемейства TGF-beta/BMP (трансформирующий фактор роста бета костного морфогенетического белка), взаимодействует с рецепторами ACVR2B (activin type II receptor, активиновый рецептор II типа) и связывается фоллистатин-подобным белком-3 (FSTL3).

Миостатин приводит к снижению роста мышечной ткани путем подавления пролиферации, дифференцировки миоцитов и синтеза белка [11][12], а также оказывает системное воздействие на организм.

Механизм реализации данных эффектов миостатина связан с активацией факторов транскрипции семейства Smad (Smad2 и Smad3), Forkhead Box — FOXO (1, 2 и 3) и ингибированием пути AKT/mTOR [13]. После физических нагрузок отмечается повышение PGC-1α (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha), который стимулирует митохондриальный биогенез, связывается с FOXO и ингибирует его транскрипционную активность [14], тем самым препятствуя распаду мышечных белков.

Инактивирующая мутация гена миостатина (MSTN) приводит к двукратному увеличению всех скелетных мышц (в виде гипертрофии и гиперплазии мышечных волокон). Данная мутация была описана у крупного рогатого скота, овец, собак и человека [15–17]. Напротив, гиперэкспрессия гена миостатина (MSTN) у трансгенных мышей приводит к снижению мышечной массы.

Также стоит отметить, что при физической нагрузке уровень миостатина снижается, тем самым стимулируя процесс роста мышечной ткани. Его концентрация в миоцитах мышей уменьшается после беговой нагрузки, способствуя росту и дифференцировке сателлитных клеток [18–20]. Подобные результаты были получены и у людей [21][22].

Эффекты миостатина не ограничиваются скелетными мышцами. Известно, что мРНК миостатина экспрессируется в жировой ткани, хотя уровень его существенно ниже, чем в скелетной мускулатуре [10]. В исследованиях in vitro показан разный профиль экспрессии компонентов сигнального пути миостатина (ACVR2B, FSTL3) в висцеральной и подкожной жировой клетчатке у мышей [23].

Также отмечена его роль в регуляции роста адипоцитов. Поскольку мышечная и жировая ткань развиваются из одних и тех же мезенхимальных стволовых клеток, в экспериментах in vitro миостатин ингибирует миогенез и стимулирует адипогенез данных клеток, а при действии на преадипоциты, наоборот, препятствует их дифференцировке [24].

Tingqing Guo и соавт. (2009г) исследовали влияние ингибирования передачи сигналов миостатина в скелетных мышцах и в жировой ткани на композиционный состав тела, метаболический профиль [25]. Так, у мышей с делецией гена миостатина (Mstn-/-) выявлены увеличение мышечной массы и снижение жировой, улучшение показателей углеводного и липидного обмена на нормо- и высококалорийной диете, а также устойчивость к набору веса и развитию инсулинорезистентности, что не наблюдалась при блокировании передачи сигнала миостатина в жировой ткани. У Mstn-/- мышей отмечались более низкий уровень глюкозы и инсулина натощак, более высокая скорость инфузии глюкозы во время клэмп-теста. Полученные результаты свидетельствуют об улучшении чувствительности тканей к инсулину, что ведет к увеличению поглощения глюкозы мышечной и жировой тканями, связанному с повышением фосфорилирования серин/треониновой протеинкиназы В (Akt). Позднее (2016 г.) авторы опубликовали результаты исследования композиционного состава тела и обмена веществ. У мышей с дефицитом миостатина были выявлены нормальная скорость основного обмена и более высокий дыхательный коэффициент, что свидетельствует о повышенной скорости окисления углеводов; также отмечено увеличение количества тощей массы и низкое содержание жировой массы за 15 мес наблюдений [26]. В другой работе у мышей с дефицитом миостатина было отмечено повышение чувствительности тканей к инсулину благодаря увеличению активности AMPK в мышцах [27].

В костной ткани миостатин приводит к резорбции, усиливая остеокластогенез и препятствуя остеобластогенезу. Так, у мышей с инактивирующими мутациями гена миостатина отмечалось увеличение плотности костной ткани. Предположительный механизм данного эффекта исследован в работе Y. Qin и соавт. Было показано, что миостатин подавляет экспрессию микроРНК-218 в экзосомах остеоцитов, увеличивает выработку склеростина, RANKL (лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В) и Dickkopf-связанного белка-1 (DKK1), ингибируя сигнальный путь Wnt/β-катенин и ускоряя RANKL-опосредованное образование остеокластов [28].

Таким образом, миостатин оказывает отрицательное действие на рост мышечной ткани и формирование костной массы, углеводный обмен, способствует адипогенезу.

Современные исследования направлены на разработку препаратов, блокирующих сигнальные пути миостатина, и изучение возможностей их применения в терапии нервно-мышечных заболеваний, ожирения, ортопедической патологии, при снижении мышечной массы и мышечной силы.

ДЕКОРИН

Декорин — это белок с молекулярной массой 90–140 кДа, относящийся к семейству богатых лейцином протеогликанов, связанный с фибриллами коллагена во всех соединительных тканях. Ген, кодирующий декорин (DCN), регулирует активность трансформирующего фактора роста бета 1 (TGF -beta 1), а также клеточный цикл [29].

Декорин секретируется миоцитами и высвобождается в кровь в ответ на сокращение мышечных волокон. Он действует как антагонист миостатина, стимулирует пролиферацию и дифференцировку миобластов [19].

У людей экспрессия мРНК декорина и его уровень в сыворотке повышаются как после однократной физической нагрузки, так и после регулярных тренировок [30].

Известно также, что декорин увеличивает экспрессию фоллистатина — еще одного регулятора роста скелетных мышц. Фоллистатин непосредственно связывает миостатин, блокируя его ингибирующее действие на рост мышечной ткани [31]. В исследованиях in vitro показано, что декорин совместно с фоллистатином уменьшают развитие фиброза скелетных мышц и способствуют дифференцировке мышечных волокон [32].

ФАКТОР РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ ЧЕЛОВЕКА 21 (FGF-21)

FGF-21 является членом суперсемейства факторов роста фибробластов — белков, участвующих в пролиферации, росте и дифференцировке клеток.

Первоначально считалось, что он секретируется исключительно клетками печени. В дальнейшем был показан широкий диапазон экспрессии мРНК FGF-21 адипоцитами, мышечной тканью, поджелудочной железой, в головном мозге.

Для осуществления эффектов FGF-21 требуются два компонента: одна из изоформ рецептора FGF (FGFR1c и FGFR3c) и кофактор бета-Klotho (KLB), совместно активирующие последующие сигнальные пути. У людей FGFR1c и FGFR3c экспрессируются повсеместно, тогда как экспрессия KLB ограничена печенью, жировой и костной тканью, головным мозгом, но отсутствует в мышцах [33].

В исследованиях была отмечена роль FGF-21 в активации кетогенеза, глюконеогенеза и β-окисления липидов при голодании [34–36]. У человека выявлено повышение уровня FGF-21 после 7 дней без приема пищи [37]. Повышение уровня свободных жирных кислот во время голодания активирует PPAR-α (Peroxisome proliferator-activated receptor-α), что стимулирует синтез и секрецию FGF-21.

В последние годы исследования показали, что FGF-21 участвует в регуляции углеводного и липидного обмена, рассматривается перспективной терапевтической мишенью для лечения ожирения и метаболических осложнений [38], в том числе неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [39][40].

В работе Kharitonenkov A. и соавт. FGF-21 в белой жировой ткани увеличивал экспрессию GLUT-4 и поглощение глюкозы, а у мышей c гипергликемией и инсулинорезистентностью ob/ob и db/db (мыши дикого типа и мыши с дефицитом лептина) инъекция FGF-21 снижала уровень глюкозы и триглицеридов в течение 24 ч [33].

При проведении клэмп-теста у здоровых людей, пациентов с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) и сахарным диабетом (СД) 2 типа отмечалось повышение уровня FGF-21 в сыворотке и его мРНК в скелетных мышцах, что свидетельствует о стимулирующем влиянии инсулина на секрецию FGF-21. При этом более высокие концентрации FGF-21 имели лица с нарушением углеводного обмена. Так, у пациентов с СД 2 типа и НТГ повышенный уровень FGF-21 положительно коррелировал с глюкозой, инсулином натощак, индексом НОМА, триглицеридами (ТГ) и отрицательно — с уровнем липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [41].

Вместе с тем у лиц с СД 2 типа отмечается сниженный уровень биологически активного FGF-21 по отношению к общему количеству FGF-21 в ответ на пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ), что связывают с повышенным уровнем белка, активирующего фибробласты (fibroblast activation protein α, FAP) в сыворотке у данных пациентов [42].

Физические упражнения оказывают стимулирующее влияние на экспрессию FGF-21 и повышают его уровень в сыворотке [5]. Метаанализ 2020 г., включивший семь исследований с участием 125 взрослых пациентов (21–64 года) с нормальной, избыточной массой тела и ожирением, показал, что однократные физические нагрузки (ФН) увеличивают уровень FGF-21 в сыворотке независимо от массы тела. При этом повышенный уровень FGF-21 сохраняется в течение 1 ч и снижается до уровня, близкого к исходным значениям, через 3 ч [43]. Однако у пациентов с СД 2 типа не отмечалось повышения уровня FGF-21 [44].

Таким образом, особенностями экспрессии FGF-21 у лиц с ожирением и нарушением углеводного обмена являются повышенный базальный уровень данного белка, связанный с наличием инсулинорезистентности, а также сниженный ответ FGF-21 после ФН. На сегодняшний день показана роль FGF-21 в активации механизмов получения энергии при голодании, положительном влиянии на углеводный и липидный обмен, в реализации позитивных эффектов физических нагрузок у здоровых людей и лиц с ожирением без нарушений углеводного обмена.

ИРИСИН

Ирисин — миокин-адипокин, открытый в 2012 г. группой исследователей Böstrom Р. и соавт. [45]. Он представляет собой полипептид из 112 аминокислот, который отщепляется от FNDC5 (белка 5, содержащего домен фибронектина III типа) путем протеолиза при стимуляции PGC1-α (коактиватор PPARγ — рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом), а затем секретируется в кровоток. Следует отметить, что протеолитический фермент в настоящее время остается неизвестным. PGC1-α через активацию PPAR-γ повышает экспрессию разобщающего белка 1 — термогенина (UCP1), что приводит к повышению несократительного термогенеза и расхода энергии. Поэтому первоначально ирисин был заявлен главным белком «браунинга» («browning») — превращения белой жировой ткани (БЖТ) в бурую (БурЖТ) и бежевую (БежЖТ), которые отличаются большим количеством митохондрий, высокой скоростью окислительных процессов и являются наиболее активными в процессах термогенеза и рассеивания тепла, что в эксперименте приводило к снижению массы тела и повышению чувствительности тканей к инсулину. Также в исследованиях in vitro и in vivo у животных ирисин повышал экспрессию генов, отвечающих за морфологические особенности и митохондриальную активность БурЖТ [45].

Однако полученные положительные результаты на мышах в отношении «браунинга» в настоящее время не доказаны у людей [46]. Данный факт связывают с несколькими причинами. Так, адипокины, происходящие от разных клеток-предшественников, имеют различный паттерн экспрессии генов, отвечающих за термогенез [47]. Адипоциты, в зависимости от их топографии, по-разному экспрессируют рецептор интегрин αV/β5, участвующий в передаче сигнала ирисина. Помимо этого, эпигенетические факторы, адипокины жировой ткани могут влиять на дифференцировку адипоцитов и сигнальные пути ирисина [49]. В связи с этими и другими причинами использование ирисина в качестве терапии ожирения остается предметом дальнейших исследований, как и сама возможность «браунинга» у людей.

Основными источниками ирисина у человека являются скелетная мышечная ткань (СМТ) и белая жировая ткань [50]. У человека высокая экспрессия FNDC5 отмечается в СМТ, а также в других органах, содержащих мышечную ткань (сердце, язык, прямая кишка), более низкая — в печени и поджелудочной железе [51]. При этом экспрессия гена FNDC5 в миоцитах в 200 раз выше, чем в адипоцитах [50].

Помимо «браунинга», описаны многочисленные положительные метаболические эффекты ирисина у животных. В СМТ он стимулирует поглощение глюкозы миоцитами и окисление свободных жирных кислот (СЖК), обеспечивая необходимым энергетическим субстратом работающие мышцы, а в печени ингибирует глюконеогенез и стимулирует гликогенолиз [52]. Механизм утилизации глюкозы миоцитами связан со снижением внутриклеточного уровня АТФ, последующим фосфорилированием АМПК (5’АМФ-активируемой протеинкиназы), активирующей MAPK (митоген-активируемую протеинкиназу p38), которая стимулирует процесс транслокации GLUT-4 в мембраны клеток [53].

Исследования на животных показали, что ирисин повышает толерантность к глюкозе и снижает инсулинорезистентность (ИР) [54]. Также ирисин стимулирует липолиз с помощью гормончувствительной липазы (HSL, hormone sensitive lipase) и ингибирует липогенез в адипоцитах мышей [55], что способствует снижению количества жировой ткани.

В работе Miyamoto-Mikami E. и соавт. у здоровых взрослых после 8 нед тренировок на выносливость повышение уровня циркулирующего ирисина положительно коррелировало со снижением жировой массы [56].

Ирисин также оказывает противовоспалительное действие в адипоцитах и макрофагах, повышает их способность к фагоцитозу, подавляет экспрессию провоспалительных цитокинов, что также способствует снижению количества жировой ткани. Более того, антиоксидантные и противовоспалительные эффекты ирисин оказывает на гепатоциты, что могло бы быть полезно в снижении активности стеатогепатита [57].

Отдельного внимания заслуживают особенности секреции ирисина у пациентов с ожирением и СД 2 типа. В большинстве исследований сообщается, что при избытке массы тела уровень ирисина положительно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ) [7][51][52][58–61]. Так, более высокие концентрации ирисина в сыворотке отмечаются у людей с ожирением, а пациенты с нервной анорексией имеют на 15% более низкие уровни ирисина в сыворотке по сравнению с нормальным весом и на 30% — по сравнению с морбидным ожирением. Кроме того, ирисин положительно коррелирует с количеством жировой ткани, окружностью талии, соотношением талии и бедер [7][58][61][62], мышечной массой [7][51], а также с глюкозой натощак и индексами инсулинорезистентности [51][63–65], при этом индекс НОМА и количество безжировой ткани являются основными предикторами высокого уровня ирисина. Это вполне объяснимо, так как при ожирении наряду с повышением массы жировой ткани увеличивается и «тощая» (безжировая) масса. Однако существует и другая точка зрения [66]. Предполагается, что при ожирении основным источником ирисина становятся адипоциты, и увеличение жировой массы стимулирует его продукцию, чтобы противодействовать нарушению энергетического баланса при избытке массы тела. Кроме этого, повышение уровня ирисина может быть компенсаторным механизмом в ответ на развитие резистентности к нему и способствует повышению чувствительности тканей к инсулину [66].

Предполагается, что ирисин играет важную роль в поддержании функции β-клеток поджелудочной железы. Он повышает экспрессию В-трофина — гормона, способствующего пролиферации и снижению апоптоза β-клеток поджелудочной железы [54]. При развитии СД 2 типа данный механизм нарушается.

Разные профили ирисина в сыворотке отмечаются у пациентов с СД 1 и 2 типов. При СД 1 типа у пациентов с нормальной массой тела уровень ирисина выше, чем в контроле [67][68]. А при СД 2 типа отмечаются более низкие уровни ирисина по сравнению с контрольной группой [64][69–71]. Также более низкие уровни ирисина отмечаются у пациентов с предиабетом [72]. Кроме того, низкий уровень ирисина ассоциирован с микрососудистыми осложнениями: диабетической нефропатией, ретинопатией.

Таким образом, у пациентов с ожирением отмечается компенсаторное повышение уровня ирисина в сыворотке, а при развитии СД 2 типа, несмотря на сохраняющееся ожирение, отмечаются низкие уровни данного белка. Это может быть связано со снижением экспрессии PGC-1a, который воздействует на FNDC5 и синтез ирисина в скелетных мышцах у данных пациентов [73]. Кроме этого, у пациентов с СД 2 типа значительно снижены экспрессия гена FNDC5 в мышцах и уровень мРНК FNDC5 [50].

Поскольку одним из ключевых факторов, влияющих на экспрессию PGC1-α, усиливающего термогенез за счет повышения UCP-1, является физическая нагрузка (ФН), во многих исследованиях изучалось ее влияние на секрецию ирисина.

При исследовании у животных отмечалось выраженное повышение уровня ирисина в сыворотке и уменьшение количества жировой массы после ФН [74][75] . Кроме того, регулярные физические упражнения значимо повышали уровни экспрессии PGC-1-α и FNDC5 в скелетных мышцах животных при нормокалорийном питании и диете с повышенным содержанием жиров по сравнению с контролем [76].

В большинстве исследований у людей отмечено повышение уровня ирисина в сыворотке после однократных аэробных и силовых упражнений. В работе Huh J.Y. и соавт., включившей 117 здоровых взрослых женщин, отмечено повышение уровня сывороточного ирисина через 30 минут после однократных интенсивных аэробных упражнений в ответ на снижение уровня аденозинтрифосфата в мышцах, тогда как после регулярных физических нагрузок (в течение 8 нед) его уровень значимо не повышался [51]. В работе Löffler D. и совт. у подростков с ожирением уровень ирисина в сыворотке увеличивался на 60% после 45-минутной аэробной тренировки, но не менялся значимо при регулярных тренировках через 6 нед; однако через год ФН отмечено его повышение [7]. В работе Bluher S. и соавт., включившей 65 детей 7–18 лет (54% мальчики) с ожирением, отмечалось повышение концентрации ирисина (на 12% [6][17], р=0,00003) при снижении веса после одного года регулярных ФН и сбалансированного питания, однако корреляции между ирисином и SDS ИМТ, адипокинами, маркерами воспаления не отмечалось [77]. Учитывая, что главным предиктором уровня ирисина считается количество мышечной ткани, ее увеличение на фоне регулярных ФН может объяснять полученные результаты.

Помимо ФН, на уровень FNDC5 и ирисина также влияет изменение уровня лептина. В работе Rodríguez A. и соавт. инъекции лептина у мышей вызывали повышение экспрессии FNDC5 скелетных мышц и уровня ирисина, тем самым стимулируя миогенез (повышая экспрессию генов мионектина и миогенина, снижая мРНК миостатина) и увеличение количества мышечной массы, при этом было отмечено снижение экспрессии FNDC5 в подкожножировой клетчатке, а также стимулированной ирисином экспрессии генов БурЖТ (Ucp1 и Cidec) и БежЖТ (Tmem26), что препятствует процессу «браунинга» [78]. У людей уровень ирисина положительно коррелирует с уровнем лептина и отрицательно — с адипонектином как у лиц с ожирением, так и с нормальным весом [79].

Интересно отметить, что концентрация ирисина в сыворотке не изменяется в течение суток и после приема пищи. При этом его уровень уменьшается с возрастом и имеет гендерные различия: у мужчин он выше, чем у женщин, что также можно объяснить физиологическими особенностями композиционного состава тела [7].

Ирисин также положительно влияет на костную ткань как у людей, так и у животных [80][81]. Было показано повышение минеральной плотности костной ткани (МПК) за счет активации костных остеобластов и снижения ингибиторов остеобластогенеза [82][83].

Таким образом, ирисин имеет широкий спектр физиологических эффектов на организм. Он обеспечивает энергетическим субстратом сокращающиеся скелетные мышцы, участвует в процессе миогенеза, оказывает противовоспалительное действие, повышает МПК и расход энергии, улучшает углеводный обмен, в связи с чем в настоящее время остается предметом многочисленных исследований.

ИНТЕРЛЕЙКИН-6 (ИЛ-6)

ИЛ-6 относится к подсемейству цитокинов, включающему также ИЛ-11, онкостатин, ингибирующий лейкемию фактор, цилиарный нейротрофический фактор, кардиотрофин-1 и кардиотрофиноподобный цитокин. Эти цитокины характеризуются общим использованием рецептора gp130 (также известного как IL-6rβ, или CD130) как сигнальной субъединицы.

В качестве миокина ИЛ-6 известен с 2000 г., и сегодня очевидно, что физическая активность и интенсивные мышечные сокращения индуцируют его синтез миоцитами скелетных мышц, а максимальный пик секреции наблюдается спустя 1–3 ч после нагрузки. Так, по данным B.K. Pedersen и M.A. Febbraio, в сыворотке человека при езде на велосипеде в течение 2 ч концентрация ИЛ-6 увеличивается в 8–11 раз, а при 3-часовой нагрузке — в 30 раз, достигая значений 25 пг/мл. Авторы отмечают, что в ходе интенсивного и длительного бега уровень ИЛ-6 может повышаться в 100 раз, что сравнимо с увеличением содержания данного цитокина при сепсисе [6]. Однако при сепсисе повышение ИЛ-6 ассоциировано с увеличением циркулирующего фактора некроза опухоли (ФНО)-α, чего не наблюдается во время ФН.

При ожирении базальный уровень ИЛ-6 повышается, так как жировая ткань является вторым по величине источником ИЛ-6 в состоянии покоя после клеток иммунной системы [84][85].

Степень повышения ИЛ-6 при ожирении коррелирует с выраженностью инсулинорезистентности в исследованиях in vivo и in vitro [86].

Величина, на которую увеличивается сывороточный уровень ИЛ-6 при физической нагрузке, определяется ее интенсивностью и продолжительностью. При физических нагрузках мышечные волокна I и II типов экспрессируют ИЛ-6, который оказывает свое действие как местно (ауто- и паракринно), так и системно. Так, на уровне скелетной мускулатуры ИЛ-6 активирует АМФ-киназу и/или фосфатидилинозитол-3-киназу через рецептор gp130rβ/IL-6Ra, что приводит к увеличению поглощения глюкозы и окислению жирных кислот, обеспечивая энергетическим субстратом сокращающиеся мышцы.

Системное действие циркулирующего ИЛ-6 реализуется преимущественно на уровне жировой ткани и печени, а также направлено на мобилизацию энергетических ресурсов организма. Так, исследования, проведенные на культурах адипоцитов человека, демонстрируют, что ИЛ-6 проявляет липолитический эффект за счет повышения активности липопротеинлипазы [87][88].

Кроме того, ИЛ-6 оказывает угнетающее влияние на действие инсулина в адипоцитах и гепатоцитах за счет подавления образования субстрата рецептора инсулина-1 (IRS-1) и трансмембранного транспортера глюкозы GLUT-4, что проявляется в уменьшении инсулинстимулированного усвоения глюкозы [89].

В гепатоцитах ИЛ-6 способствует высвобождению глюкозы, стимулирует расщепление гликогена (за счет активации гликогенфосфорилазы) и тормозит его синтез [90–92].

Молекулярный механизм угнетающего влияния ИЛ-6 на действие инсулина в печени заключается в синтезе SOSC-3 (suppressor of cytokine signaling), который ретроградно отвечает за сигнальный путь цитокина. SOSC-3 может связываться и угнетать активность как мембранного рецептора инсулина, так и IRS-1, и препятствовать проведению инсулинового сигнала [93].

Таким образом, ИЛ-6 способствует формированию инсулинорезистентности в жировой ткани и гепатоцитах при ФН для более эффективной мобилизации глюкозы и жирных кислот в качестве источников энергии.

Если в адипоцитах и гепатоцитах ИЛ-6 снижает чувствительность к инсулину, то в мышечных клетках, наоборот, усиливает его эффекты. Показано, что в присутствии ИЛ-6 улучшается действие инсулина на изолированные мышечные клетки: стимулируется усвоение глюкозы и синтез гликогена [94]. Исследования последних лет позволяют предположить, что степень повышения секреции ИЛ-6 при физической активности в первую очередь зависит от содержания гликогена в мышечных клетках: чем оно меньше, тем выше секреция цитокина [95][96].

Секреция ИЛ-6 при сократительной деятельности скелетных мышц определяется доступностью энергоносителей, а дефицит гликогена в скелетной мускулатуре стимулирует секрецию ИЛ-6. Причем эффекты ИЛ-6 на энергетический обмен могут реализовываться без участия других регуляторных систем. Так, введение ИЛ-6 в течение 3 ч здоровым добровольцам повышало липолиз, окисление жирных кислот без изменения концентрации в крови адреналина, инсулина или глюкагона в крови [97].

Таким образом, основными функциями ИЛ-6 в условиях физической активности являются мобилизация энергетических субстратов в печени и жировой ткани и обеспечение их усвоения и утилизации в скелетных мышцах.

ОСТЕОКАЛЬЦИН

Мышечная и костная ткань тесно взаимосвязаны. Сигнальные молекулы, секретируемые костной тканью, — остеокины также оказывают системное действие на ряд органов и тканей, главным образом на мышцы. Наиболее изученным является остеокальцин (ОСК). Он представляет собой белок костного матрикса, связывающий кальций и гидроксиапатиты, синтезируется остеобластами в процессе минерализации костной ткани. Под воздействием остеокластов и при участии витамина К ОСК высвобождается в кровь. Наиболее известен как биохимический маркер костного ремоделирования.

Кроме этого, ОСК способствует пролиферации β-клеток поджелудочной железы, повышает поглощение глюкозы периферическими тканями, а также стимулирует секрецию инсулина за счет прямого действия на β-клетки и стимуляции глюкагоноподобного пептида -1 кишечника [98]. Он также увеличивается после ФН [99–101], повышает мышечную силу и способствует гипертрофии мышечных волокон. Мыши с дефицитом ОСК имеют более низкую мышечную массу [102].

Недавние исследования установили перекрестную взаимосвязь между ОСК и ИЛ-6. Так, в экспериментах на мышах показано, что после ФН отмечалось повышение концентрации обеих молекул, но при дефиците ИЛ-6 уровень ОСК не изменяется. Инъекция ИЛ-6 приводила к увеличению концентрации ОСК, что доказывает наличие перекрестной взаимосвязи между данными цитокинами [103]. Подобные исследования у людей единичны. Было показано, что при ФН увеличение ОСК зависит от секреции ИЛ-6. Применение препарата тоцилизумаба (антитела к ИЛ-6) после 12-недельного режима тренировок на выносливость приводило к подавлению продукции ОСК [103].

Таким образом, остеокальцин положительно влияет на углеводный обмен, повышая чувствительность тканей к инсулину, а также участвует в росте мышечной массы, увеличиваясь после ФН.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние 20 лет большое внимание уделяется изучению эндокринной функции мышечной ткани. Особые сигнальные молекулы — миокины синтезируются миоцитами и высвобождаются в кровоток в ответ на сокращение мышечных волокон, взаимодействия с другими органами, в первую очередь жировой тканью, печенью и головным мозгом. Наиболее изученными на сегодняшний день являются миостатин, ирисин, ИЛ-6, декорин, FGF-21. Миокины играют роль в реализации многочисленных процессов, таких как миогенез, остеогенез, термогенез, липолиз, повышение чувствительности тканей к глюкозе. Изучение миокинов поможет ответить на важные вопросы, ведущие к пониманию механизмов, лежащих в основе ожирения и метаболических осложнений, а также последствий малоподвижного образа жизни. В перспективе сигнальные молекулы мышечной ткани могут стать терапевтическими мишенями при данных состояниях. Учитывая, что миокины стимулируются сокращением мышц, их изучение раскрывает механизмы реализации положительных эффектов физической активности.

Footnotes

The authors declare that there are no conflicts of interest present.

Contributor Information

О. В. Васюкова, Email: o.vasyukova@mail.ru.

Ю. В. Касьянова, Email: yulia839@yandex.ru.

П. Л. Окороков, Email: pokorokov@gmail.com.

О. Б. Безлепкина, Email: olgabezlepkina@mail.ru.

References

  1. Steensberg Adam, Hall Gerrit, Osada Takuya, Sacchetti Massimo, Saltin Bengt, Pedersen Bente Klarlund. Production of interleukin‐6 in contracting human skeletal muscles can account for the exercise‐induced increase in plasma interleukin‐6. The Journal of Physiology. 2004 Aug;529(1):237–242. doi: 10.1111/j.1469-7793.2000.00237.x. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Handschin Christoph, Spiegelman Bruce M.. The role of exercise and PGC1α in inflammation and chronic disease. Nature. 2008 Jul;454(7203):463–469. doi: 10.1038/nature07206. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Yudkin J.. Inflammation, Obesity, and the Metabolic Syndrome. Hormone and Metabolic Research. 2007 Oct;39(10):707–709. doi: 10.1055/s-2007-985898. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  4. DeFronzo Ralph A., Tripathy Devjit. Skeletal Muscle Insulin Resistance Is the Primary Defect in Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2009 Oct;32(suppl_2):S157–S163. doi: 10.2337/dc09-s302. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  5. He Zihong, Tian Ye, Valenzuela Pedro L., Huang Chuanye, Zhao Jiexiu, Hong Ping, He Zilin, Yin Shuhui, Lucia Alejandro. Myokine/Adipokine Response to “Aerobic” Exercise: Is It Just a Matter of Exercise Load? Frontiers in Physiology. 2019 May;10 doi: 10.3389/fphys.2019.00691. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  6. Pedersen Bente K., Febbraio Mark A.. Muscle as an Endocrine Organ: Focus on Muscle-Derived Interleukin-6. Physiological Reviews. 2008 Oct;88(4):1379–1406. doi: 10.1152/physrev.90100.2007. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Löffler Dennis, Müller Ulrike, Scheuermann Kathrin, Friebe Daniela, Gesing Julia, Bielitz Julia, Erbs Sandra, Landgraf Kathrin, Wagner Isabel Viola, Kiess Wieland, Körner Antje. Serum Irisin Levels Are Regulated by Acute Strenuous Exercise. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2015 Jan;100(4):1289–1299. doi: 10.1210/jc.2014-2932. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  8. Laurens Claire, Bergouignan Audrey, Moro Cedric. Exercise-Released Myokines in the Control of Energy Metabolism. Frontiers in Physiology. 2020 Feb;11 doi: 10.3389/fphys.2020.00091. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  9. Ahima Rexford S., Park Hyeong-Kyu. Connecting Myokines and Metabolism. Endocrinology and Metabolism. 2015 Oct;30(3):235. doi: 10.3803/enm.2015.30.3.235. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  10. McPherron AC, Lawler AM, Lee SJ. Regulation of skeletal muscle mass in mice by a new TGF-beta superfamily member. Nature. 1997;387(6628):83–90. [DOI] [PubMed]
  11. Ríos Ramón, Carneiro Isabel, Arce Víctor M., Devesa Jesús. Myostatin is an inhibitor of myogenic differentiation. American Journal of Physiology-Cell Physiology. 2013 May;282(5):C993–C999. doi: 10.1152/ajpcell.00372.2001. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  12. Taylor Wayne E., Bhasin Shalender, Artaza Jorge, Byhower Frances, Azam Mohd, Willard Darril H., Kull Frederick C., Gonzalez-Cadavid Nestor. Myostatin inhibits cell proliferation and protein synthesis in C2C12 muscle cells. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. 2017 Dec;280(2):E221–E228. doi: 10.1152/ajpendo.2001.280.2.e221. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  13. Braun Thomas, Gautel Mathias. Transcriptional mechanisms regulating skeletal muscle differentiation, growth and homeostasis. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2011 May;12(6):349–361. doi: 10.1038/nrm3118. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  14. Han HQ, Zhou X, Mitch WE, Goldberg AL. Myostatin/activin pathway antagonism: Molecular basis and therapeutic potential. Int J Biochem Cell Biol. 2013;45(10):2333-2347. doi: https://doi.org/ 10.1016/j.biocel.2013.05.019 [DOI] [PubMed]
  15. Lee Se-Jin. Sprinting without myostatin: a genetic determinant of athletic prowess. Trends in Genetics. 2007 Sep;23(10):475–477. doi: 10.1016/j.tig.2007.08.008. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  16. Grobet Luc, Royo Martin Luis José, Poncelet Dominique, Pirottin Dimitri, Brouwers Benoit, Riquet Juliette, Schoeberlein Andreina, Dunner Susana, Ménissier François, Massabanda Julio, Fries Ruedi, Hanset Roger, Georges Michel. A deletion in the bovine myostatin gene causes the double–muscled phenotype in cattle. Nature Genetics. 2004 Aug;17(1):71–74. doi: 10.1038/ng0997-71. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  17. Mosher Dana S, Quignon Pascale, Bustamante Carlos D, Sutter Nathan B, Mellersh Cathryn S, Parker Heidi G, Ostrander Elaine A. A Mutation in the Myostatin Gene Increases Muscle Mass and Enhances Racing Performance in Heterozygote Dogs. PLoS Genetics. 2007 May;3(5):e79. doi: 10.1371/journal.pgen.0030079. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  18. Matsakas A., Friedel A., Hertrampf T., Diel P.. Short-term endurance training results in a muscle-specific decrease of myostatin mRNA content in the rat. Acta Physiologica Scandinavica. 2005 Mar;183(3):299–307. doi: 10.1111/j.1365-201x.2005.01406.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  19. Kainulainen Heikki, Papaioannou Konstantinos G., Silvennoinen Mika, Autio Reija, Saarela Janne, Oliveira Bernardo M., Nyqvist Miro, Pasternack Arja, 't Hoen Peter A.C., Kujala Urho M., Ritvos Olli, Hulmi Juha J.. Myostatin/activin blocking combined with exercise reconditions skeletal muscle expression profile of mdx mice. Molecular and Cellular Endocrinology. 2014 Oct;399:131–142. doi: 10.1016/j.mce.2014.10.001. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  20. Ko Il Gyu, Jeong Jin Woo, Kim Young Hoon, Jee Yong Seok, Kim Sung Eun, Kim Sang Hoon, Jin Jun Jang, Kim Chang Ju, Chung Kyung Jin. Aerobic Exercise Affects Myostatin Expression in Aged Rat Skeletal Muscles: A Possibility of Antiaging Effects of Aerobic Exercise Related With Pelvic Floor Muscle and Urethral Rhabdosphincter. International Neurourology Journal. 2014 Jun;18(2):77. doi: 10.5213/inj.2014.18.2.77. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  21. HITTEL DUSTIN S., AXELSON MICHELLE, SARNA NEHA, SHEARER JANE, HUFFMAN KIM M., KRAUS WILLIAM E.. Myostatin Decreases with Aerobic Exercise and Associates with Insulin Resistance. Medicine & Science in Sports & Exercise. 2010 Apr;42(11):2023–2029. doi: 10.1249/mss.0b013e3181e0b9a8. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  22. Ryan A.S., Li G., Blumenthal J.B., Ortmeyer H.K.. Aerobic exercise + weight loss decreases skeletal muscle myostatin expression and improves insulin sensitivity in older adults. Obesity. 2013 May;21(7):1350–1356. doi: 10.1002/oby.20216. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  23. Allen David L., Cleary Allison S., Speaker Kristin J., Lindsay Sarah F., Uyenishi Jill, Reed Jason M., Madden Molly C., Mehan Ryan S.. Myostatin, activin receptor IIb, and follistatin-like-3 gene expression are altered in adipose tissue and skeletal muscle of obese mice. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. 2008 Mar;294(5):E918–E927. doi: 10.1152/ajpendo.00798.2007. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  24. Li Fengna, Yang Huansheng, Duan Yehui, Yin Yulong. Myostatin regulates preadipocyte differentiation and lipid metabolism of adipocyte via ERK1/2. Cell Biology International. 2011 Jul;35(11):1141–1146. doi: 10.1042/cbi20110112. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  25. Guo Tingqing, Jou William, Chanturiya Tatyana, Portas Jennifer, Gavrilova Oksana, McPherron Alexandra C.. Myostatin Inhibition in Muscle, but Not Adipose Tissue, Decreases Fat Mass and Improves Insulin Sensitivity. PLoS ONE. 2009 Mar;4(3):e4937. doi: 10.1371/journal.pone.0004937. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  26. Bond Nichole D., Guo Juen, Hall Kevin D., McPherron Alexandra C.. Modeling Energy Dynamics in Mice with Skeletal Muscle Hypertrophy Fed High Calorie Diets. International Journal of Biological Sciences. 2016 Apr;12(5):617–630. doi: 10.7150/ijbs.13525. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  27. Zhang C., McFarlane C., Lokireddy S., Bonala S., Ge X., Masuda S., Gluckman P. D., Sharma M., Kambadur R.. Myostatin-deficient mice exhibit reduced insulin resistance through activating the AMP-activated protein kinase signalling pathway. Diabetologia. 2011 Feb;54(6):1491–1501. doi: 10.1007/s00125-011-2079-7. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  28. Qin Yiwen, Peng Yuanzhen, Zhao Wei, Pan Jianping, Ksiezak-Reding Hanna, Cardozo Christopher, Wu Yingjie, Divieti Pajevic Paola, Bonewald Lynda F., Bauman William A., Qin Weiping. Myostatin inhibits osteoblastic differentiation by suppressing osteocyte-derived exosomal microRNA-218: A novel mechanism in muscle-bone communication. Journal of Biological Chemistry. 2017 May;292(26):11021–11033. doi: 10.1074/jbc.m116.770941. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  29. Droguett Rebeca, Cabello-Verrugio Claudio, Riquelme Cecilia, Brandan Enrique. Extracellular proteoglycans modify TGF-β bio-availability attenuating its signaling during skeletal muscle differentiation. Matrix Biology. 2006 May;25(6):332–341. doi: 10.1016/j.matbio.2006.04.004. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  30. Kanzleiter Timo, Rath Michaela, Görgens Sven W., Jensen Jørgen, Tangen Daniel S., Kolnes Anders J., Kolnes Kristoffer J., Lee Sindre, Eckel Jürgen, Schürmann Annette, Eckardt Kristin. The myokine decorin is regulated by contraction and involved in muscle hypertrophy. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2014 Jul;450(2):1089–1094. doi: 10.1016/j.bbrc.2014.06.123. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  31. Amthor Helge, Nicholas Gina, McKinnell Iain, Kemp C.Fred, Sharma Mridula, Kambadur Ravi, Patel Ketan. Follistatin complexes Myostatin and antagonises Myostatin-mediated inhibition of myogenesis. Developmental Biology. 2004 Mar;270(1):19–30. doi: 10.1016/j.ydbio.2004.01.046. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  32. Zhu Jinhong, Li Yong, Shen Wei, Qiao Chunping, Ambrosio Fabrisia, Lavasani Mitra, Nozaki Masahiro, Branca Maria F., Huard Johnny. Relationships between Transforming Growth Factor-β1, Myostatin, and Decorin. Journal of Biological Chemistry. 2007 Jun;282(35):25852–25863. doi: 10.1074/jbc.m704146200. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  33. Kharitonenkov Alexei, Adams Andrew C.. Inventing new medicines: The FGF21 story. Molecular Metabolism. 2014 Jan;3(3):221–229. doi: 10.1016/j.molmet.2013.12.003. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  34. Martínez-Garza Úrsula, Torres-Oteros Daniel, Yarritu-Gallego Alex, Marrero Pedro F., Haro Diego, Relat Joana. Fibroblast Growth Factor 21 and the Adaptive Response to Nutritional Challenges. International Journal of Molecular Sciences. 2019 Sep;20(19):4692. doi: 10.3390/ijms20194692. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  35. Inagaki Takeshi, Dutchak Paul, Zhao Guixiang, Ding Xunshan, Gautron Laurent, Parameswara Vinay, Li Yong, Goetz Regina, Mohammadi Moosa, Esser Victoria, Elmquist Joel K., Gerard Robert D., Burgess Shawn C., Hammer Robert E., Mangelsdorf David J., Kliewer Steven A.. Endocrine Regulation of the Fasting Response by PPARα-Mediated Induction of Fibroblast Growth Factor 21. Cell Metabolism. 2007 Jun;5(6):415–425. doi: 10.1016/j.cmet.2007.05.003. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  36. Izumiya Yasuhiro, Bina Holly A., Ouchi Noriyuki, Akasaki Yuichi, Kharitonenkov Alexei, Walsh Kenneth. FGF21 is an Akt-regulated myokine. FEBS Letters. 2008 Oct;582(27):3805–3810. doi: 10.1016/j.febslet.2008.10.021. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  37. Fazeli Pouneh K., Lun Mingyue, Kim Soo M., Bredella Miriam A., Wright Spenser, Zhang Yang, Lee Hang, Catana Ciprian, Klibanski Anne, Patwari Parth, Steinhauser Matthew L.. FGF21 and the late adaptive response to starvation in humans. Journal of Clinical Investigation. 2015 Nov;125(12):4601–4611. doi: 10.1172/jci83349. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  38. Jimenez Veronica, Jambrina Claudia, Casana Estefania, Sacristan Victor, Muñoz Sergio, Darriba Sara, Rodó Jordi, Mallol Cristina, Garcia Miquel, León Xavier, Marcó Sara, Ribera Albert, Elias Ivet, Casellas Alba, Grass Ignasi, Elias Gemma, Ferré Tura, Motas Sandra, Franckhauser Sylvie, Mulero Francisca, Navarro Marc, Haurigot Virginia, Ruberte Jesus, Bosch Fatima. FGF21 gene therapy as treatment for obesity and insulin resistance. EMBO Molecular Medicine. 2018 Jul;10(8) doi: 10.15252/emmm.201708791. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  39. Ritchie Michael, Hanouneh Ibrahim A., Noureddin Mazen, Rolph Timothy, Alkhouri Naim. Fibroblast growth factor (FGF)-21 based therapies: A magic bullet for nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)? Expert Opinion on Investigational Drugs. 2020 Jan;29(2):197–204. doi: 10.1080/13543784.2020.1718104. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  40. Zarei Mohammad, Barroso Emma, Palomer Xavier, Dai Jianli, Rada Patricia, Quesada-López Tania, Escolà-Gil Joan Carles, Cedó Lidia, Zali Mohammad Reza, Molaei Mahsa, Dabiri Reza, Vázquez Santiago, Pujol Eugènia, Valverde Ángela M., Villarroya Francesc, Liu Yong, Wahli Walter, Vázquez-Carrera Manuel. Hepatic regulation of VLDL receptor by PPARβ/δ and FGF21 modulates non-alcoholic fatty liver disease. Molecular Metabolism. 2017 Dec;8:117–131. doi: 10.1016/j.molmet.2017.12.008. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  41. Hojman Pernille, Pedersen Maria, Nielsen Anders Rinnov, Krogh-Madsen Rikke, Yfanti Christina, Åkerstrom Thorbjørn, Nielsen Søren, Pedersen Bente Klarlund. Fibroblast Growth Factor-21 Is Induced in Human Skeletal Muscles by Hyperinsulinemia. Diabetes. 2009 Sep;58(12):2797–2801. doi: 10.2337/db09-0713. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  42. Samms Ricardo J, Lewis Jo E, Norton Luke, Stephens Francis B, Gaffney Christopher J, Butterfield Tony, Smith Dennis P, Cheng Christine C, Perfield James W, Adams Andrew C, Ebling Francis J P, Tsintzas Kostas. FGF21 Is an Insulin-Dependent Postprandial Hormone in Adult Humans. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2017 Aug;102(10):3806–3813. doi: 10.1210/jc.2017-01257. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  43. Khalafi Mousa, Alamdari Karim Azali, Symonds Michael E., Nobari Hadi, Carlos-Vivas Jorge. Impact of acute exercise on immediate and following early post-exercise FGF-21 concentration in adults: systematic review and meta-analysis. Hormones. 2020 Nov;20(1):23–33. doi: 10.1007/s42000-020-00245-3. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  44. Hansen Jakob Schiøler, Pedersen Bente Klarlund, Xu Guowang, Lehmann Rainer, Weigert Cora, Plomgaard Peter. Exercise-Induced Secretion of FGF21 and Follistatin Are Blocked by Pancreatic Clamp and Impaired in Type 2 Diabetes. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2016 May;101(7):2816–2825. doi: 10.1210/jc.2016-1681. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  45. Boström Pontus, Wu Jun, Jedrychowski Mark P., Korde Anisha, Ye Li, Lo James C., Rasbach Kyle A., Boström Elisabeth Almer, Choi Jang Hyun, Long Jonathan Z., Kajimura Shingo, Zingaretti Maria Cristina, Vind Birgitte F., Tu Hua, Cinti Saverio, Højlund Kurt, Gygi Steven P., Spiegelman Bruce M.. A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature. 2012 Jan;481(7382):463–468. doi: 10.1038/nature10777. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  46. Raschke Silja, Elsen Manuela, Gassenhuber Hans, Sommerfeld Mark, Schwahn Uwe, Brockmann Barbara, Jung Raphael, Wisløff Ulrik, Tjønna Arnt E., Raastad Truls, Hallén Jostein, Norheim Frode, Drevon Christian A., Romacho Tania, Eckardt Kristin, Eckel Juergen. Evidence against a Beneficial Effect of Irisin in Humans. PLoS ONE. 2013 Sep;8(9):e73680. doi: 10.1371/journal.pone.0073680. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  47. Gerhard G S, Styer A M, Strodel W E, Roesch S L, Yavorek A, Carey D J, Wood G C, Petrick A T, Gabrielsen J, Ibele A, Benotti P, Rolston D D, Still C D, Argyropoulos G. Gene expression profiling in subcutaneous, visceral and epigastric adipose tissues of patients with extreme obesity. International Journal of Obesity. 2013 Aug;38(3):371–378. doi: 10.1038/ijo.2013.152. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  48. Kim Hyeonwoo, Wrann Christiane D., Jedrychowski Mark, Vidoni Sara, Kitase Yukiko, Nagano Kenichi, Zhou Chenhe, Chou Joshua, Parkman Virginia-Jeni A., Novick Scott J., Strutzenberg Timothy S., Pascal Bruce D., Le Phuong T., Brooks Daniel J., Roche Alexander M., Gerber Kaitlyn K., Mattheis Laura, Chen Wenjing, Tu Hua, Bouxsein Mary L., Griffin Patrick R., Baron Roland, Rosen Clifford J., Bonewald Lynda F., Spiegelman Bruce M.. Irisin Mediates Effects on Bone and Fat via αV Integrin Receptors. Cell. 2018 Dec;175(7):1756–1768.e17. doi: 10.1016/j.cell.2018.10.025. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  49. Conde Javier, Scotece Morena, Gómez Rodolfo, López Verónica, Gómez-Reino Juan Jesús, Lago Francisca, Gualillo Oreste. Adipokines: Biofactors from white adipose tissue. A complex hub among inflammation, metabolism, and immunity. BioFactors. 2011 Oct;37(6):413–420. doi: 10.1002/biof.185. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  50. Moreno-Navarrete José María, Ortega Francisco, Serrano Marta, Guerra Ester, Pardo Gerard, Tinahones Francisco, Ricart Wifredo, Fernández-Real José Manuel. Irisin Is Expressed and Produced by Human Muscle and Adipose Tissue in Association With Obesity and Insulin Resistance. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2013 Feb;98(4):E769–E778. doi: 10.1210/jc.2012-2749. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  51. Huh Joo Young, Panagiotou Grigorios, Mougios Vassilis, Brinkoetter Mary, Vamvini Maria T., Schneider Benjamin E., Mantzoros Christos S.. FNDC5 and irisin in humans: I. Predictors of circulating concentrations in serum and plasma and II. mRNA expression and circulating concentrations in response to weight loss and exercise. Metabolism. 2012 Sep;61(12):1725–1738. doi: 10.1016/j.metabol.2012.09.002. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  52. Perakakis N, Triantafyllou GA, Fernández-Real JM, et al. Physiology and role of irisin in glucose homeostasis. Nat Rev Endocrinol. 2017;13(6):324-337. doi: https://doi.org/ 10.1038/nrendo.2016.221 [DOI] [PMC free article] [PubMed]
  53. Xin C, Liu J, Zhang J, Zhu D, Wang H, Xiong L, Lee Y, Ye J, Lian K, Xu C, Zhang L, Wang Q, Liu Y, Tao L. Irisin improves fatty acid oxidation and glucose utilization in type 2 diabetes by regulating the AMPK signaling pathway. International Journal of Obesity. 2015 Sep;40(3):443–451. doi: 10.1038/ijo.2015.199. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  54. Zhang Yuan, Li Rui, Meng Yan, Li Shiwu, Donelan William, Zhao Yan, Qi Lei, Zhang Mingxiang, Wang Xingli, Cui Taixing, Yang Li-Jun, Tang Dongqi. Irisin Stimulates Browning of White Adipocytes Through Mitogen-Activated Protein Kinase p38 MAP Kinase and ERK MAP Kinase Signaling. Diabetes. 2013 Oct;63(2):514–525. doi: 10.2337/db13-1106. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  55. Xiong Xiao-Qing, Chen Dan, Sun Hai-Jian, Ding Lei, Wang Jue-Jin, Chen Qi, Li Yue-Hua, Zhou Ye-Bo, Han Ying, Zhang Feng, Gao Xing-Ya, Kang Yu-Ming, Zhu Guo-Qing. FNDC5 overexpression and irisin ameliorate glucose/lipid metabolic derangements and enhance lipolysis in obesity. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. 2015 Jun;1852(9):1867–1875. doi: 10.1016/j.bbadis.2015.06.017. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  56. Miyamoto-Mikami Eri, Sato Koji, Kurihara Toshiyuki, Hasegawa Natsuki, Fujie Shumpei, Fujita Satoshi, Sanada Kiyoshi, Hamaoka Takafumi, Tabata Izumi, Iemitsu Motoyuki. Endurance Training-Induced Increase in Circulating Irisin Levels Is Associated with Reduction of Abdominal Visceral Fat in Middle-Aged and Older Adults. PLOS ONE. 2015 Mar;10(3):e0120354. doi: 10.1371/journal.pone.0120354. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  57. Park Min-Jung, Kim Dong-Il, Choi Joo-Hee, Heo Young-Ran, Park Soo-Hyun. New role of irisin in hepatocytes: The protective effect of hepatic steatosis in vitro. Cellular Signalling. 2015 Apr;27(9):1831–1839. doi: 10.1016/j.cellsig.2015.04.010. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  58. Crujeiras Ana B., Pardo María, Arturo Roca-Rivada, Santiago Navas-Carretero, Zulet M. Angeles, Martínez J. Alfredo, Casanueva Felipe F. Longitudinal variation of circulating irisin after an energy restriction-induced weight loss and following weight regain in obese men and women. American Journal of Human Biology. 2013 Dec;26(2):198–207. doi: 10.1002/ajhb.22493. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  59. Gutierrez-Repiso Carolina, Garcia-Serrano Sara, Rodriguez-Pacheco Francisca, Garcia-Escobar Eva, Haro-Mora Juan J., Garcia-Arnes Juan, Valdes Sergio, Gonzalo Montserrat, Soriguer Federico, Moreno-Ruiz Francisco J., Rodriguez-Cañete Alberto, Martinez-Ferriz Abelardo, Santoyo Julio S., Perez-Valero Vidal, Garcia-Fuentes Eduardo. FNDC5 could be regulated by leptin in adipose tissue. European Journal of Clinical Investigation. 2014 Aug;44(10):918–925. doi: 10.1111/eci.12324. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  60. Pardo María, Crujeiras Ana B., Amil María, Aguera Zaida, Jiménez-Murcia Susana, Baños Rosa, Botella Cristina, de la Torre Rafael, Estivill Xavier, Fagundo Ana B., Fernández-Real Jose M., Fernández-García José C., Fruhbeck Gema, Gómez-Ambrosi Javier, Rodríguez Roser, Tinahones Francisco J., Fernández-Aranda Fernando, Casanueva Felipe F.. Association of Irisin with Fat Mass, Resting Energy Expenditure, and Daily Activity in Conditions of Extreme Body Mass Index. International Journal of Endocrinology. 2014 Apr;2014:1–9. doi: 10.1155/2014/857270. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  61. Stengel Andreas, Hofmann Tobias, Goebel-Stengel Miriam, Elbelt Ulf, Kobelt Peter, Klapp Burghard F.. Circulating levels of irisin in patients with anorexia nervosa and different stages of obesity – Correlation with body mass index. Peptides. 2012 Dec;39:125–130. doi: 10.1016/j.peptides.2012.11.014. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  62. Crujeiras Ana B., Zulet M. Angeles, Lopez-Legarrea Patricia, de la Iglesia Rocío, Pardo María, Carreira Marcos C., Martínez J. Alfredo, Casanueva Felipe F.. Association between circulating irisin levels and the promotion of insulin resistance during the weight maintenance period after a dietary weight-lowering program in obese patients. Metabolism. 2013 Dec;63(4):520–531. doi: 10.1016/j.metabol.2013.12.007. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  63. Huerta A. E., Prieto-Hontoria P. L., Fernández-Galilea M., Sáinz N., Cuervo M., Martínez J. A., Moreno-Aliaga M. J.. Circulating irisin and glucose metabolism in overweight/obese women: effects of α-lipoic acid and eicosapentaenoic acid. Journal of Physiology and Biochemistry. 2015 Mar;71(3):547–558. doi: 10.1007/s13105-015-0400-5. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  64. Liu Jian-Jun, Wong Melvin D.S., Toy Wan Ching, Tan Clara S.H., Liu Sylvia, Ng Xiao Wei, Tavintharan Subramaniam, Sum Chee Fang, Lim Su Chi. Lower circulating irisin is associated with type 2 diabetes mellitus. Journal of Diabetes and its Complications. 2013 Apr;27(4):365–369. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2013.03.002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  65. Qiu Shanhu, Cai Xue, Yin Han, Zügel Martina, Sun Zilin, Steinacker Jürgen Michael, Schumann Uwe. Association between circulating irisin and insulin resistance in non-diabetic adults: A meta-analysis. Metabolism. 2016 Feb;65(6):825–834. doi: 10.1016/j.metabol.2016.02.006. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  66. Polyzos Stergios A., Kountouras Jannis, Shields Kelsey, Mantzoros Christos S.. Irisin: A renaissance in metabolism? Metabolism. 2013 May;62(8):1037–1044. doi: 10.1016/j.metabol.2013.04.008. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  67. Espes D., Lau J., Carlsson P. O.. Increased levels of irisin in people with long-standing Type 1 diabetes. Diabetic Medicine. 2015 Feb;32(9):1172–1176. doi: 10.1111/dme.12731. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  68. Ates I., Arikan M. F., Erdogan K., Kaplan M., Yuksel M., Topcuoglu C., Yilmaz N., Guler S.. Factors associated with increased irisin levels in the type 1 diabetes mellitus. Endocrine Regulations. 2017 Feb;51(1):1–7. doi: 10.1515/enr-2017-0001. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  69. Zhang Chun, Ding Zhi, Lv Guoqiang, Li Jianping, Zhou Ping, Zhang Junfeng. Lower irisin level in patients with type 2 diabetes mellitus: A case-control study and meta-analysis. Journal of Diabetes. 2014 Dec;8(1):56–62. doi: 10.1111/1753-0407.12256. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  70. Shoukry Amira, Shalaby Sally M., El-Arabi Bdeer Shereen, Mahmoud Amira A., Mousa Mayada M., Khalifa Ashraf. Circulating serum irisin levels in obesity and type 2 diabetes mellitus. IUBMB Life. 2016 May;68(7):544–556. doi: 10.1002/iub.1511. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  71. Du X.-l., Jiang W.-x., Lv Z.-t.. Lower Circulating Irisin Level in Patients with Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis. Hormone and Metabolic Research. 2016 Jun;48(10):644–652. doi: 10.1055/s-0042-108730. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  72. Akour Amal, Kasabri Violet, Boulatova Nailya, Bustanji Yasser, Naffa Randa, Hyasat Dana, Khawaja Nahla, Bustanji Haidar, Zayed Ayman, Momani Munther. Levels of metabolic markers in drug-naive prediabetic and type 2 diabetic patients. Acta Diabetologica. 2016 Oct;54(2):163–170. doi: 10.1007/s00592-016-0926-1. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  73. Soyal S., Krempler F., Oberkofler H., Patsch W.. PGC-1α: a potent transcriptional cofactor involved in the pathogenesis of type 2 diabetes. Diabetologia. 2006 May;49(7):1477–1488. doi: 10.1007/s00125-006-0268-6. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  74. Lu Yun, Li Hongwei, Shen Shi-Wei, Shen Zhen-Hai, Xu Ming, Yang Cheng-Jian, Li Feng, Feng Yin-Bo, Yun Jing-Ting, Wang Ling, Qi Hua-Jin. Swimming exercise increases serum irisin level and reduces body fat mass in high-fat-diet fed Wistar rats. Lipids in Health and Disease. 2016 May;15(1) doi: 10.1186/s12944-016-0263-y. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  75. Yang X-Q, Yuan H, Li J, et al. Swimming intervention mitigates HFDinduced obesity of rats through PGC-1α-irisin pathway. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2016;20(10):2123-2130. [PubMed]
  76. Morton Tiffany L., Galior Kornelia, McGrath Cody, Wu Xin, Uzer Gunes, Uzer Guniz Bas, Sen Buer, Xie Zhihui, Tyson David, Rubin Janet, Styner Maya. Exercise Increases and Browns Muscle Lipid in High-Fat Diet-Fed Mice. Frontiers in Endocrinology. 2016 Jun;7 doi: 10.3389/fendo.2016.00080. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  77. Blüher Susann, Panagiotou Grigorios, Petroff David, Markert Jana, Wagner Antje, Klemm Thorsten, Filippaios Andreas, Keller Alexandra, Mantzoros Christos S.. Effects of a 1-year exercise and lifestyle intervention on irisin, adipokines, and inflammatory markers in obese children. Obesity. 2014 Mar;22(7):1701–1708. doi: 10.1002/oby.20739. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  78. Rodríguez A, Becerril S, Méndez-Giménez L, Ramírez B, Sáinz N, Catalán V, Gómez-Ambrosi J, Frühbeck G. Leptin administration activates irisin-induced myogenesis via nitric oxide-dependent mechanisms, but reduces its effect on subcutaneous fat browning in mice. International Journal of Obesity. 2014 Sep;39(3):397–407. doi: 10.1038/ijo.2014.166. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  79. Reinehr Thomas, Elfers Clinton, Lass Nina, Roth Christian L.. Irisin and Its Relation to Insulin Resistance and Puberty in Obese Children: A Longitudinal Analysis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2015 Mar;100(5):2123–2130. doi: 10.1210/jc.2015-1208. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  80. Soininen S, Sidoroff V, Lindi V, Mahonen A, Kröger L, Kröger H, et al. Body fat mass, lean body mass and associated biomarkers as determinants of bone mineral density in children 6–8years of age — The Physical Activity and Nutrition in Children (PANIC) study. Bone. 2018. Mar;108:106–14. [DOI] [PubMed]
  81. Soininen Sonja, Sidoroff Virpi, Lindi Virpi, Mahonen Anitta, Kröger Liisa, Kröger Heikki, Jääskeläinen Jarmo, Atalay Mustafa, Laaksonen David E., Laitinen Tomi, Lakka Timo A.. Body fat mass, lean body mass and associated biomarkers as determinants of bone mineral density in children 6–8 years of age – The Physical Activity and Nutrition in Children (PANIC) study. Bone. 2018 Jan;108:106–114. doi: 10.1016/j.bone.2018.01.003. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  82. Kaji Hiroshi. Effects of myokines on bone. BoneKEy Reports. 2016 Jul;5 doi: 10.1038/bonekey.2016.48. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  83. Qiao Xiaoyong, Nie Ying, Ma Yaxian, Chen Yan, Cheng Ran, Yin Weiyao, Hu Ying, Xu Wenming, Xu Liangzhi. Irisin promotes osteoblast proliferation and differentiation via activating the MAP kinase signaling pathways. Scientific Reports. 2016 Jan;6(1) doi: 10.1038/srep18732. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  84. Sopasakis Victoria Rotter, Sandqvist Madeléne, Gustafson Birgit, Hammarstedt Ann, Schmelz Martin, Yang Xiaolin, Jansson Per-Anders, Smith Ulf. High Local Concentrations and Effects on Differentiation Implicate Interleukin-6 as a Paracrine Regulator. Obesity Research. 2008 Apr;12(3):454–460. doi: 10.1038/oby.2004.51. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  85. Carey A.L., Bruce C.R., Sacchetti M., Anderson M.J., Olsen D.B., Saltin B., Hawley J.A., Febbraio M.A.. Interleukin-6 and tumor necrosis factor-? are not increased in patients with Type 2 diabetes: evidence that plasma interleukin-6 is related to fat mass and not insulin responsiveness. Diabetologia. 2004 May;47(6) doi: 10.1007/s00125-004-1403-x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  86. Bastard Jean-Philippe, Maachi Mustapha, van Nhieu Jeanne Tran, Jardel Claude, Bruckert Eric, Grimaldi André, Robert Jean-Jacques, Capeau Jacqueline, Hainque Bernard. Adipose Tissue IL-6 Content Correlates with Resistance to Insulin Activation of Glucose Uptake both in Vivo and in Vitro. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2014 Jan;87(5):2084–2089. doi: 10.1210/jcem.87.5.8450. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  87. Lyngsø Dorthe, Simonsen Lene, Bülow Jens. Metabolic effects of interleukin‐6 in human splanchnic and adipose tissue. The Journal of Physiology. 2002 Oct;543(1):379–386. doi: 10.1113/jphysiol.2002.021022. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  88. Trujillo Maria E., Sullivan Sean, Harten Ingrid, Schneider Stephen H., Greenberg Andrew S., Fried Susan K.. Interleukin-6 Regulates Human Adipose Tissue Lipid Metabolism and Leptin Productionin Vitro. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2004 Nov;89(11):5577–5582. doi: 10.1210/jc.2004-0603. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  89. Rotter Victoria, Nagaev Ivan, Smith Ulf. Interleukin-6 (IL-6) Induces Insulin Resistance in 3T3-L1 Adipocytes and Is, Like IL-8 and Tumor Necrosis Factor-α, Overexpressed in Human Fat Cells from Insulin-resistant Subjects. Journal of Biological Chemistry. 2003 Nov;278(46):45777–45784. doi: 10.1074/jbc.m301977200. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  90. Tsigos Constantine, Papanicolaou Dimitris A., Kyrou Ioannis, Defensor Ruby, Mitsiadis Constantine S., Chrousos George P.. Dose-Dependent Effects of Recombinant Human Interleukin-6 on Glucose Regulation. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2014 Jan;82(12):4167–4170. doi: 10.1210/jcem.82.12.4422. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  91. Stouthard J.M.L., Oude Elferink R.P.J., Sauerwein H.P.. Interleukin-6 Enhances Glucose Transport in 3T3-L1 Adipocytes. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2002 Oct;220(2):241–245. doi: 10.1006/bbrc.1996.0389. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  92. Kanemaki Toshiki, Kitade Hiroaki, Kaibori Masaki, Sakitani Kazushige, Hiramatsu Yoshifumi, Kamiyama Yasuo, Ito Seiji, Okumura Tadayoshi. Interleukin 1? and interleukin 6, but not tumor necrosis factor ?, inhibit insulin-stimulated glycogen synthesis in rat hepatocytes. Hepatology. 2004 Jul;27(5):1296–1303. doi: 10.1002/hep.510270515. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  93. Starr Robyn, Willson Tracy A., Viney Elizabeth M., Murray Leecia J. L., Rayner John R., Jenkins Brendan J., Gonda Thomas J., Alexander Warren S., Metcalf Donald, Nicola Nicos A., Hilton Douglas J.. A family of cytokine-inducible inhibitors of signalling. Nature. 2002 Jul;387(6636):917–921. doi: 10.1038/43206. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  94. Febbraio Mark A., Hiscock Natalie, Sacchetti Massimo, Fischer Christian P., Pedersen Bente K.. Interleukin-6 Is a Novel Factor Mediating Glucose Homeostasis During Skeletal Muscle Contraction. Diabetes. 2007 Mar;53(7):1643–1648. doi: 10.2337/diabetes.53.7.1643. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  95. Hiscock Natalie, Chan M. H. Stanley, Bisucci Teresa, Darby Ian A., Febbraio Mark A.. Skeletal myocytes are a source of interleukin‐6 mRNA expression and protein release during contraction: evidence of fiber type specificity. The FASEB Journal. 2004 Apr;18(9):992–994. doi: 10.1096/fj.03-1259fje. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  96. Steensberg Adam, Febbraio Mark A., Osada Takuya, Schjerling Peter, Hall Gerrit, Saltin Bengt, Pedersen Bente Klarlund. Interleukin‐6 production in contracting human skeletal muscle is influenced by pre‐exercise muscle glycogen content. The Journal of Physiology. 2004 Aug;537(2):633–639. doi: 10.1111/j.1469-7793.2001.00633.x. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  97. van Hall Gerrit, Steensberg Adam, Sacchetti Massimo, Fischer Christian, Keller Charlotte, Schjerling Peter, Hiscock Natalie, Møller Kirsten, Saltin Bengt, Febbraio Mark A., Pedersen Bente K.. Interleukin-6 Stimulates Lipolysis and Fat Oxidation in Humans. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2003 Jul;88(7):3005–3010. doi: 10.1210/jc.2002-021687. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  98. Lee Na Kyung, Sowa Hideaki, Hinoi Eiichi, Ferron Mathieu, Ahn Jong Deok, Confavreux Cyrille, Dacquin Romain, Mee Patrick J., McKee Marc D., Jung Dae Young, Zhang Zhiyou, Kim Jason K., Mauvais-Jarvis Franck, Ducy Patricia, Karsenty Gerard. Endocrine Regulation of Energy Metabolism by the Skeleton. Cell. 2007 Aug;130(3):456–469. doi: 10.1016/j.cell.2007.05.047. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  99. Lin Che-Fu, Huang Tsang-hai, Tu Kuo-Cheng, Lin Linda L., Tu Yi-Hsuan, Yang Rong-Sen. Acute effects of plyometric jumping and intermittent running on serum bone markers in young males. European Journal of Applied Physiology. 2011 Aug;112(4):1475–1484. doi: 10.1007/s00421-011-2108-8. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  100. Ahn Nayoung, Kim Kijin. Effects of 12-week exercise training on osteocalcin, high-sensitivity C-reactive protein concentrations, and insulin resistance in elderly females with osteoporosis. Journal of Physical Therapy Science. 2016 Aug;28(8):2227–2231. doi: 10.1589/jpts.28.2227. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  101. Kim Yu-Sik, Nam Ji Sun, Yeo Dong-Wook, Kim Kyung Rae, Suh Sang-Hoon, Ahn Chul Woo. The effects of aerobic exercise training on serum osteocalcin, adipocytokines and insulin resistance on obese young males. Clinical Endocrinology. 2014 Sep;82(5):686–694. doi: 10.1111/cen.12601. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  102. Mera Paula, Laue Kathrin, Wei Jianwen, Berger Julian Meyer, Karsenty Gerard. Osteocalcin is necessary and sufficient to maintain muscle mass in older mice. Molecular Metabolism. 2016 Jul;5(10):1042–1047. doi: 10.1016/j.molmet.2016.07.002. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  103. Chowdhury Subrata, Schulz Logan, Palmisano Biagio, Singh Parminder, Berger Julian M., Yadav Vijay K., Mera Paula, Ellingsgaard Helga, Hidalgo Juan, Brüning Jens, Karsenty Gerard. Muscle-derived interleukin 6 increases exercise capacity by signaling in osteoblasts. Journal of Clinical Investigation. 2020 Feb;130(6):2888–2902. doi: 10.1172/jci133572. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Articles from Problems of Endocrinology are provided here courtesy of Russian Association of Endocrinologists

RESOURCES