Abstract
目的
分析原发性痛风患者24 h尿液离子含量及其与肾结石的关系，探讨其在痛风合并肾结石诊断中的价值。
方法
回顾性分析2020年1月至2021年5月在北京大学第一医院风湿免疫科门诊连续就诊且资料完整的痛风患者，根据临床和超声资料，分析肾结石与尿液离子成分的相关性以及肾结石形成的危险因素。进一步以双能CT证实的肾尿酸盐结石为金标准，探讨尿液离子异常对于痛风合并肾尿酸盐结石的诊断价值。
结果
100例患者中80例超声发现下肢关节尿酸盐晶体沉积，61例超声发现肾结石，34例双能CT检查证实为尿酸盐结石。与超声检查无肾结石组患者相比，肾结石组的痛风病程更长[(48.7±26.6)个月vs. (84.0±30.6)个月，P=0.01]，24 h尿草酸总量更高[(20.1±9.6) mg vs. (28.6±20.7) mg，P=0.001]，24 h尿枸橼酸总量更低[(506.3±315.4) mg vs. (355.7±219.6) mg，P=0.001]。与双能CT无肾结石组患者相比，肾尿酸盐结石组痛风病程更长[(49.1±28.4)个月vs. (108.3±72.2)个月，P=0.001]，24 h尿草酸总量更高[(23.6±16.9) mg vs. (28.5±18.8) mg，P < 0.05]，24 h尿枸橼酸总量更低[(556.0±316.3) mg vs. (391.7±261.2) mg，P < 0.05]，平均血尿酸水平及24 h尿尿酸总量更高[(466.2±134.5) μmol/L vs. (517.2±18.1) μmol/L，P < 0.05；(1 518.1±893.4) mg vs. (1 684.2±812.1) mg，P < 0.05]。以病程、既往痛风发作频率、血尿酸、血肌酐及24 h尿草酸、枸橼酸、尿酸为自变量进行Logistic回归分析，结果显示长病程(OR=1.229，95%CI：1.062~1.522，P < 0.05)、高血尿酸(OR=1.137，95%CI：1.001~1.213，P=0.01)、低24 h尿枸橼酸总量(OR=0.821，95%CI：0.659~0.952，P=0.01)为痛风患者超声发现肾结石的危险因素；长病程(OR=1.201，95%CI：1.101~1.437，P=0.005)、高血肌酐(OR=1.145，95%CI：1.001~1.182，P=0.04)、低24 h尿枸橼酸总量(OR=0.837，95%CI：0.739~0.931，P=0.02)为痛风患者出现肾尿酸盐结石的危险因素。
结论
长病程、低24 h尿枸橼酸的痛风患者更容易出现肾结石。
Keywords: 痛风, 肾结石, 枸橼酸, 超声检查, 双能电子计算机断层扫描
Abstract
Objective
To evaluate the relationship between 24 h urinary ion content and kidney stones, and to explore the diagnostic values of kidney stone in primary gout patients.
Methods
Patients diagnosed with primary gout had ultrasound scanning of both feet and kidneys in Peking University First Hospital from Jan. 2020 to May 2021. Their clinical characteristics were compared between the positive and negative kidney stone groups, and the relationship between kidney stone and urinary ion composition were analyzed. Risk factors of kidney stone were analyzed. The explored diagnostic values were evaluated for urinary oxalate and citrate according with uric acid kidney stones by dual-energy computed tomography (DECT).
Results
Among the 100 gouty patients, 80 patients had uric acid crystal deposition in lower joints of extremity by ultrasonography, 61 patients had kidney stone, and 34 had kidney uric acid stones by DECT. All the multiple kidney stones were proved as uric acid kidney stones by DECT. Compared with patients without kidney stone group proved by ultrasonography, patients with kidney stone had longer gouty duration [(48.7±26.6) months vs. (84.0±30.6) months, P=0.01], higher 24 h urinary oxalate [(20.1±9.6) mg vs. (28.6±20.7) mg, P=0.001] and lower 24 h urinary citrate [(506.3±315.4) mg vs. (355.7±219.6) mg, P=0.001]. Compared with the patients without kidney stone by DECT, the patients with uric acid kidney stone also had longer disease duration [(49.1±28.4) months vs. (108.3±72.2) months, P=0.001], higher 24 h urinary oxalate [(23.6±16.9) mg vs. (28.5±18.8) mg, P < 0.05], lower 24 h urinary citrate [(556.0±316.3) mg vs. (391.7±261.2) mg, P < 0.05], higher serum uric acid [(466.2±134.5) μmol/L vs. (517.2±18.1) μmol/L, P < 0.05] and higher 24 h urinary uric acid [(1 518.1±893.4) mg vs. (1 684.2±812.1) mg, P < 0.05]. Logistic regression analysis showed long gout disease duration (OR=1.229, 95%CI: 1.062-1.522, P < 0.05), high serum uric acid level (OR=1.137, 95%CI: 1.001-1.213, P=0.01), low 24 h urinary citrate (OR=0.821, 95%CI: 0.659-0.952, P=0.01) were all risk factors of kidney stones by ultrasonography. Also, long gout disease duration (OR=1.201, 95%CI: 1.101-1.437, P=0.005), high serum creatine uric level (OR=1.145, 95%CI: 1.001-1.182, P=0.04), low 24 h urinary citrate (OR=0.837, 95%CI: 0.739-0.931, P=0.02) were all risk factors of kidney uric acid stones by DECT.
Conclusion
Long disease duration and low 24 h urinary citrate were risk factors for kidney stones.
Keywords: Gout, Kidney stone, Citrate, Ultrasonography, Dual-energy computed tomography
痛风是由尿酸盐晶体沉积导致的关节炎症性疾病，尿酸盐晶体除了可以导致急性或慢性关节炎[1]，还可以沉积在肾脏出现肾结晶或肾结石。近年来，新型影像学技术越来越多地应用在痛风关节炎患者中，尤其是超声和双能CT(dual-energy CT，DECT)，均可以直接观察到尿酸盐晶体，其中超声检查在临床工作中更简便易行[2]。
代谢异常是泌尿系结石形成的最常见原因，其中包括高钙尿症、高草酸尿症、高尿酸尿症、低枸橼酸尿症以及低镁血症等。尿枸橼酸、草酸检测对于泌尿系结石的发生风险具有预警价值，泌尿系结石患者尿枸橼酸水平明显低于正常人[3]，然而目前尚不清楚中国痛风人群尿液离子水平的情况及其与肾结石的相关性。因此，本研究拟通过原发性痛风患者24 h尿液离子检测，探讨其对于肾结石和肾尿酸盐结石的预测价值。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
选取2020年1月至2021年5月连续就诊于北京大学第一医院风湿免疫科门诊且资料完整的原发性痛风患者。纳入标准：年龄≥18岁，符合1977年美国风湿病学会(American college of Rheumatology，ACR)痛风分类诊断标准[4]。排除标准：(1)其他原因导致的关节炎(如类风湿关节炎、银屑病关节炎、脊柱关节炎等)；(2)合并恶性肿瘤；(3)继发性痛风；(4)近2周使用降尿酸药物、碳酸氢钠、枸橼酸钾、降脂药物、利尿剂、营养补充剂等可能影响尿酸及代谢成分分析的患者。
本研究已经获得北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会批准(批准号2021016)，所有研究对象均签署知情同意书。
1.2. 测量仪器与方法
1.2.1. 超声检查方法
所有入选者均由一名具有5年以上肌肉骨骼超声经验的风湿免疫科医生采用彩色多普勒超声诊断仪进行扫查(GE LogiqE9)，双踝关节和双足关节采用LA435(6~18 MHz)，双膝关节采用LA523(4~13 MHz)线阵探头检查。检查手法、扫描平面、病变判读均参照风湿病临床试验预后评价(outcome measures in rheumatology clinical trials，OMERACT)组织已发表的文献[5]，对患者的下肢关节(双膝、双踝、双足)及泌尿系行超声检查。超声检查者并不知晓患者的临床信息以及诊断。
1.2.2. 痛风各种超声下病变的定义
(1) 痛风石：与位置无关的非均质高回声和(或)低回声聚集物，可伴有或不伴有声影，周围可有小的无回声晕环绕；(2)双轨征：软骨表面异常的高回声带，与声波角度无关；(3)聚集物：与位置无关的异质性高回声灶，即使增益最小化或声波角度改变仍然保持高反射性，有时伴后方声影[5]。
1.2.3. 泌尿系双能CT检查
所有入选者均行泌尿系双能CT检查，扫描参数为：X线球管电压120 kV，电流150 mA。图像传送至后处理工作站，由一名具有多年泌尿科影像诊断工作经验的放射科医师在不知道患者诊断以及研究目的的前提下，对图像的诊断以及是否为尿酸盐成分结石进行判定[6]。
1.3. 尿液离子水平检测
患者首次就诊即开始留取尿液标本，进行尿常规和24 h尿液检查。采用全自动化学分析仪(日立7170)对尿液化学成分进行定量分析，指标包括：24 h尿量、尿尿素、尿尿酸、尿肌酐、尿钙、尿磷等。采用离子色谱法(Aquion RFIC离子色谱仪，美国赛默飞公司)对患者24 h尿液中的草酸和枸橼酸进行定量分析。
1.4. 统计学分析
采用SPSS 20.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均值±标准差(x±s)表示，采用两个独立样本t检验进行比较；非正态分布的计量资料采用M(P25，P75)表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料以率表示。应用Spearman相关分析研究肾结石与关节尿酸盐晶体及尿液离子水平之间的相关性，对于有相关性的指标进一步采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析其对诊断肾尿酸盐结石的价值，同时应用Logistic回归分析影响痛风患者出现肾结石的危险因素。采用双侧检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. 一般情况及临床特征
符合本研究纳入排除标准的患者共119例，其中19例因尿量记录不准确，24 h尿量低于500 mL而被排除，最终共对100例患者进行了分析。患者年龄(43.3±10.4)岁(范围28~69岁)，身高(175±1) cm，体质量(85±11) kg，体重指数(body mass index，BMI)(27.6±3.3) kg/m2。
患者血尿酸(500.2±119.4) μmol/L、血清超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hsCRP)(13.5±2.8) mg/L。
痛风的共患疾病情况：38例合并高血压，48例合并脂代谢异常，8例合并2型糖尿病，5例合并冠心病，14例患者吸烟。临床查体发现19例存在痛风石，包括第一跖趾(first metatarsophalangeal，MTP1)关节10例、跟腱2例、膝关节2例及MTP1关节和耳廓同时存在痛风石5例。
2.2. 痛风患者影像学检查结果
2.2.1. 关节沉积情况
100例痛风患者中，超声发现下肢关节痛风石30例，双轨征27例，聚集物38例。
2.2.2. 肾结石及肾尿酸盐沉积情况
100例痛风患者中超声发现肾结石61例，其中34例为多发肾结石，12例合并输尿管结石，2例合并膀胱结石。泌尿系双能CT检查发现肾结石70例，其中34例为肾尿酸盐结石(均为多发肾结石)，36例为非尿酸盐结石，30例未见肾结石。
2.3. 超声探测肾结石阳性组与阴性组痛风患者的临床特征比较
本组超声探测肾结石阳性组与阴性组痛风患者分别为61例和39例，两组间平均年龄、BMI、hsCRP水平差异均无统计学意义，临床特征详见表 1。肾结石阳性组痛风病程长于阴性组[(84.0±30.6)个月vs. (48.7±26.6)个月，P=0.01]，每年的痛风发作频率高于阴性组[4(1，10)次vs. 1(1，2)次，P=0.05]，差异均有统计学意义。
表 1.
超声探测肾结石阳性组和阴性组痛风患者的临床特征比较
Clinical characteristics of gout patients with and without kidney stone by ultrasonography
| Items | Positive kidney stone by US (n=61) | Negative kidney stone by US (n=39) | P |
| Data are expressed as x±s or M(P25, P75). US, ultrasonography; BMI, body mass index; eGFR, estimated glomerular filtration rate; hsCRP, hypersensitive C-reactive protein; TG, triglycerides; TCHO, total cholesterol; LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol. | |||
| Age/years | 43.5±9.0 | 42.8±11.0 | 0.992 |
| Disease duration/months | 84.0±30.6 | 48.7±26.6 | 0.01 |
| Gout flare frequency/years | 4 (1, 10) | 1 (1, 2) | 0.05 |
| BMI/(kg/m2) | 27.8±3.4 | 27.2±3.3 | 0.396 |
| Serum uric acid/(μmol/L) | 513.1±128.0 | 480.4±103.4 | 0.001 |
| Serum creatinine/(μmol/L) | 93.7±14.8 | 83.4±17.7 | 0.004 |
| eGFR/(mL/min) | 87.4±15.1 | 97.9±16.6 | 0.002 |
| hsCRP/(mg/L) | 13.8±4.2 | 12.8±3.2 | 0.601 |
| Glucose/(mmol/L) | 2.4±3.0 | 3.3±2.6 | 0.301 |
| TG/(mmol/L) | 2.1±1.1 | 3.2±2.5 | 0.036 |
| TCHO/(mmol/L) | 4.5±1.4 | 4.6±0.9 | 0.838 |
| LDL-C/(mmol/L) | 2.6±0.9 | 2.5±0.8 | 0.549 |
| Urinary oxalic acid/(mg/L) | 15.0±8.0 | 8.3±3.6 | 0.001 |
| Urinary oxalic acid/(mg/24 h) | 28.6±20.7 | 20.1±9.6 | 0.006 |
| Urinary citrate/(mg/L) | 148.0±86.4 | 279.2±180.9 | 0.001 |
| Urinary citrate/(mg/24 h) | 355.7±219.6 | 506.3±315.4 | 0.006 |
| Urinary calcium/(mmol/L) | 2.0±1.3 | 1.4±1.1 | 0.037 |
| Urinary uric acid/(mmol/24 h) | 1 793.4±863.4 | 1 235.0±765.0 | 0.001 |
| Urinary P/(mmol/L) | 14.8±6.7 | 10.4±6.9 | 0.003 |
| Urinary Mg/(mmol/L) | 1.9±0.8 | 1.6±1.1 | 0.202 |
| Urinary creatine/(mmol/L) | 8.6±3.0 | 6.4±3.9 | 0.002 |
肾结石阳性组血尿酸、甘油三酯水平均明显高于阴性组[(513.1±128.0) μmol/L vs. (480.4±103.4) μmol/L，P=0.001；(3.2±2.5) mmol/L vs. (2.1±1.1) mmol/L，P=0.036]，但两组间总胆固醇、低密度脂蛋白、葡萄糖水平差异无统计学意义。与阴性组相比，肾结石阳性组血肌酐水平更高[(83.4±17.7) μmol/L vs.(93.7±14.8) μmol/L，P=0.004]，估测肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)更低[(97.9±16.6) mL/min vs. (87.4±15.1) mL/min，P < 0.05]。肾结石阳性组24 h尿草酸和尿尿酸总量均高于阴性组[(28.6±20.7) mg vs.(20.1±9.6) mg；(1 793.4± 863.4) mg vs. (1 235.0±765.0) mg]，24 h尿枸橼酸总量低于阴性组[(355.7±219.6) mg vs. (506.3±315.4) mg]，差异均有统计学意义(P < 0.01)。肾结石阳性组24 h尿钙和尿磷浓度均高于阴性组，差异亦有统计学意义(P < 0.05，表 1)。
2.4. 双能CT发现肾尿酸盐结石与未发现肾结石痛风患者的临床特征比较
肾尿酸盐结石患者与无肾结石患者在年龄、BMI、hsCRP水平方面差异均无统计学意义(表 2)。肾尿酸盐结石组痛风病程显著长于无肾结石组[(108.3±72.2)个月vs. (49.1±28.4)个月，P=0.001]，每年痛风的发作频率也明显高于无肾结石组[4(1，10) 次vs. 1(1，2)次，P=0.05]。
表 2.
双能CT探测肾尿酸盐结石阳性和无肾结石组痛风患者的临床特征比较
Clinical characteristics of gout patients with uric acid kidney stone and without kidney stone by dual-energy CT
| Items | Positive uric acid kidney stone by DECT (n=34) | Negative kidney stone by DECT (n=30) | P |
| Data are expressed as x±s or M (P25, P75). DECT, dual-energy CT. Other abbreviations as in Table 1. | |||
| Age/years | 44.9±7.4 | 42.4±10.7 | 0.475 |
| Disease duration/months | 108.3±72.2 | 49.1±28.4 | 0.001 |
| Gout flare frequency/years | 4 (1, 10) | 1 (1, 2) | 0.05 |
| BMI/(kg/m2) | 27.5±3.6 | 27.6±3.2 | 0.933 |
| Serum uric acid/(μmol/L) | 517.2±108.1 | 466.2±134.5 | 0.001 |
| Serum creatinine/(μmol/L) | 93.2±14.7 | 87.9±17.4 | 0.132 |
| eGFR/(mL/min) | 87.0±14.4 | 93.8±17.0 | 0.05 |
| hsCRP/(mg/L) | 13.4±2.8 | 10.1±2.5 | 0.891 |
| Glucose/(mmol/L) | 3.4±2.1 | 2.2±1.7 | 0.123 |
| TG/(mmol/L) | 1.9±0.8 | 2.6±2.4 | 0.089 |
| TCHO/(mmol/L) | 4.8±0.6 | 4.4±1.5 | 0.204 |
| LDL-C/(mmol/L) | 2.7±0.6 | 2.5±0.9 | 0.535 |
| Urinary oxalic acid/(mg/L) | 15.4±7.2 | 10.9±7.0 | 0.003 |
| Urinary oxalic acid/(mg/24 h) | 28.5±18.8 | 23.6±16.9 | 0.02 |
| Urinary citrate/(mg/L) | 183.3±126.2 | 314.9±193.3 | 0.001 |
| Urinary citrate/(mg/24 h) | 391.7±261.2 | 556.0±316.3 | 0.007 |
| Urinary calcium/(mmol/L) | 1.9±1.4 | 1.7±1.3 | 0.502 |
| Urinary uric acid/(mmol/24 h) | 1 684.2±812.1 | 1 518.1±893.4 | 0.371 |
| Urinary P/(mmol/L) | 13.6±6.2 | 12.8±7.5 | 0.583 |
| Urinary Mg/(mmol/L) | 1.5±0.5 | 1.9±1.1 | 0.083 |
| Urinary creatine/(mmol/L) | 8.6±3.1 | 7.3±3.7 | 0.077 |
肾尿酸盐结石组血尿酸水平显著高于无肾结石组[(517.2±108.1) vs. (466.2±134.5) μmol/L，P=0.001]，但两组间血脂、葡萄糖水平差异无统计学意义。与无肾结石组相比，肾尿酸盐结石组血肌酐水平更高[(87.9±17.4) μmol/L vs.(93.2±14.7) μmol/L，P < 0.05]，eGFR更低[(93.8±17.0) mL/min vs. (87.0±14.4) mL/min，P < 0.05]。肾尿酸盐结石组24 h尿草酸和尿尿酸总量均高于无肾结石组[(28.5±18.8) mg vs. (23.6±16.9) mg，P < 0.05；(1 684.2±812.1) mg vs. (1 518.1±893.4) mg，P < 0.05]，24 h尿枸橼酸总量低于无肾结石组[(391.7±261.2) mg vs. (556.0±316.3) mg，P < 0.05]。肾尿酸盐结石组24 h尿钙、尿镁、尿磷浓度均高于无肾结石组，差异无统计学意义(P>0.05, 表 2)。
2.5. 关节尿酸盐结晶及尿液离子检测与肾结石之间的相关性
Spearman相关分析显示，超声探测到关节尿酸盐结晶与超声发现肾结石无相关性，与双能CT发现肾尿酸盐结石亦无相关性(P>0.05)。
超声发现肾结石与24 h尿草酸及尿尿酸总量呈正相关(r=0.206，P=0.04；r=0.356，P < 0.001)，与24 h尿枸橼酸总量呈负相关(r=-0.236，P=0.02)。双能CT发现肾尿酸盐结石与24 h尿草酸及尿尿酸总量呈正相关(r=0.203，P < 0.05；r=0.231，P < 0.05)，与24 h尿枸橼酸总量呈负相关(r=-0.255，P=0.01)。
2.6. 尿液离子检测对预测肾尿酸盐结石的诊断价值
以双能CT发现肾尿酸盐结石为金标准，对所有痛风患者24 h尿草酸、尿酸和枸橼酸总量分别进行ROC曲线分析得出，24 h尿草酸及枸橼酸总量诊断痛风合并肾尿酸盐结石的ROC曲线下面积分别为0.622(95%CI：0.513~0.731)和0.671(95%CI：0.559~0.783)，最佳预测值分别为13.3 mg(敏感度0.99，特异度0.74)和272.6 mg(敏感度0.939，特异度0.519，图 1)。使用24 h尿尿酸总量诊断痛风合并肾尿酸盐结石的ROC曲线下面积为0.201，无预测价值。
图 1.
24 h尿草酸、枸橼酸对痛风患者肾尿酸盐结石诊断价值的受试者工作特征曲线
Receiver operating characteristic curve of 24 h urinary oxalate and urinary citrate for diagnosis of uric acid kidney stone in gout patients
2.7. 多因素回归分析
分别以超声发现肾结石和双能CT发现肾尿酸盐结石为应变量，以病程、既往痛风发作频率、血尿酸、血肌酐及24 h尿枸橼酸、草酸、尿酸为自变量进行Logistic回归分析。结果显示，长病程(OR=1.229，95% CI：1.062~1.522，P < 0.05)、高血尿酸(OR=1.137，95% CI：1.001~1.213，P=0.01)、低24 h尿枸橼酸总量(OR=0.812，95% CI：0.659~0.952，P=0.01)为痛风患者超声发现肾结石的危险因素，长病程(OR=1.201，95% CI：1.101~1.437，P=0.005)、高血肌酐(OR=1.145，95% CI：1.001~1.182，P=0.04)、低24 h尿枸橼酸总量(OR=0.837，95%CI：0.739~0.931，P=0.02)为痛风患者双能CT发现肾尿酸盐结石的危险因素。
3. 讨论
泌尿系结石的形成机制十分复杂，其中机体代谢异常是一个重要的原因，是病因与发病机制研究的重点。近年来我国泌尿系结石的发病率(约为1%~5%)有增加趋势，其中25%的患者需要住院进行治疗[7]。代谢性结石根据其化学成分可以分为草酸盐、磷酸盐、尿酸盐、胱氨酸盐及混合结石等[7]。本研究对原发性痛风患者出现肾结石的相关因素进行了分析，尝试通过痛风患者尿液离子成分预测肾结石的发生情况。
血尿酸在37 ℃时的饱和浓度为407 μmol/L，当超过此浓度时，尿酸盐晶体即会开始析出，可沉积于组织、滑膜及软骨表面，临床可以表现为痛风性关节炎、痛风石形成、尿酸性肾病及肾结石等[8]。本中心2018年数据显示，原发性痛风患者合并纯尿酸盐结石的比例高达62.5%，其中37.5%患者为混合型结石[9]。因此，早期筛查痛风合并肾结石十分必要。
目前检测尿酸盐晶体主要依赖于超声和双能CT，而超声作为无创、无辐射性的检查，简便易行且可以多次重复，具有较高的灵敏度，在临床上有广泛的应用前景[5]。但由于超声结果的判定有明显的操作者依赖性，目前仍推荐泌尿系CT作为诊断泌尿系结石的金标准[10]。预防结石复发的关键问题是分析结石的化学成分，因此2014年《美国泌尿外科协会结石治疗指南》推荐将排出或取出的结石送检[11]，但实际工作中，体外检测肾结石成分往往难以获得标本。既往研究显示，双能CT对尿酸盐结石的诊断率可达100%[12]，因此，本研究采用双能CT作为评估肾尿酸盐结石的检查方法，初步得出高草酸尿症、高尿酸尿症及低枸橼酸尿症与肾尿酸盐结石相关的结论。此外，本研究还对比了关节及肾脏部位的尿酸盐晶体沉积情况，发现两者并无明显相关性，与国内张晓洁等[13]的研究结果一致，提示肾尿酸盐结石的发生机制与关节内晶体沉积可能并不完全相同。
正常情况下，钙可与肠道内的草酸形成不溶性草酸钙而随粪便排出体外，但如果低钙饮食，肠道内游离的草酸将被大量吸收，在经过尿液排泄时与尿钙结合，从而促进了草酸钙结晶的形成和沉淀。前瞻性研究显示，尿液中草酸钙增加是结石复发的主要原因[14]。本研究结果提示，虽然合并肾结石的原发性痛风患者24 h尿草酸定量高于无肾结石的患者，但高草酸尿症并非肾结石的独立危险因素，有可能与本研究入选的患者代谢状态和饮食结构有关。
枸橼酸盐可以抑制钙类结石的形成。当枸橼酸盐在尿中解离时，可以增加尿枸橼酸根，使钙离子减少：其原因之一为枸橼酸与草酸钙发生螯合作用，形成可溶性高而难以解离的枸橼酸钙，使之易于随尿液排出；另一原因为尿中枸橼酸根浓度增加时，草酸钙晶体的密度随之减小，即枸橼酸盐对草酸钙晶体的成核及生长起到抑制作用。此外，枸橼酸盐还可以提高骨桥蛋白、肾钙素等大分子结石抑制物的水平及活性[15]。闫晓煜等[16]曾对比泌尿系结石患者及健康人群24 h尿草酸、枸橼酸及尿钙水平，发现结石组24 h尿枸橼酸总量低于健康人群。本研究显示，低枸橼酸尿是痛风患者出现肾结石和肾尿酸盐结石的独立危险因素，提示在原发性痛风患者中，更应该注意低枸橼酸尿患者出现肾结石的情况。
本研究为临床使用尿草酸预测痛风患者出现肾尿酸盐结石的界值做了初步探讨，得出24 h尿草酸总量诊断痛风患者合并肾结石的最佳预测值为13.3 mg(敏感度0.99，特异度0.74)。虽然正常人24 h尿草酸总量应低于45 mg(0.5 mmol)[17]，但对于原发性痛风患者而言，若24 h尿草酸总量高于13.3 mg即对肾尿酸盐结石有预测价值。内源性和外源性草酸盐对尿草酸盐排泄的影响尚不明确[18-19]，膳食中的草酸盐会增加尿草酸盐排泄，但其对肾结石的风险影响较小[19-20]。
低枸橼酸尿定义为24 h尿枸橼酸总量 < 320 mg，结石形成的风险随尿枸橼酸盐降低而逐渐增加[21]。本研究提示，使用24 h尿枸橼酸总量诊断痛风患者合并肾结石的最佳预测值为272.6 mg(敏感度0.939，特异度0.519)。枸橼酸盐在肾小管管腔中与钙结合形成不可解离但可溶的复合物，从而减少了可以与草酸盐结合的游离钙。此外，枸橼酸盐也能抑制单个草酸钙晶体相互结合形成结石这一重要过程[22]。对于原发性痛风患者，高动物蛋白膳食会增加酸生成，水果和蔬菜摄入不足可能会导致低尿钾，加重尿枸橼酸盐排泄不足[23-24]。因此，在针对痛风患者的低嘌呤饮食指导中，应该同样注意避免高动物蛋白摄入，并补充水果和蔬菜。
高尿酸尿是指24 h尿尿酸排泄大于>800 mg(4.8 mmol)。由于尿酸晶体可成为后续草酸钙沉淀的核心，因此，尿尿酸升高可促进草酸钙结石形成[25]。一项随机对照试验发现，在有高尿酸尿但尿钙排泄正常的泌尿系结石患者中，别嘌醇治疗组的草酸钙结石复发率显著低于安慰剂组(每年结石事件0.12次vs. 0.26次)，说明高尿酸尿对肾结石也有影响[26]。但尿酸在草酸钙结石形成中的作用并未得到证实，一项纳入3 350例人群的横断面观察发现，2 237例有肾结石病史者24 h尿尿酸排泄和对照组无差异，对其他尿液成分行多变量校正后发现，男性患者尿酸排泄与结石形成风险存在显著且独立的负相关[21]，而尿量、高钙尿症、高草酸尿症和低枸橼酸尿症均参与结石的发生。本研究Logistic回归表明，尿液中仅24 h尿枸橼酸总量与肾结石及尿酸盐结石有相关性，可能与入组痛风患者的代谢状态有关，值得进一步关注。
尿液成分的某些生化异常与肾结石形成有关，这些危险因素对肾结石的影响程度因人而异，纠正这些生化异常可能有助于预防结石复发。此外，多种代谢因素的共同作用，均可能参与结石的形成。高尿草酸盐是草酸钙结石的危险因素，尿量少和低尿pH值是尿酸盐结石的危险因素，而尿液pH值较高是磷酸钙结石的危险因素[27]。一项研究对美国德克萨斯州15年期间的1 270例复发性肾结石患者尿液指标异常进行了评估，发现多数患者都存在至少两个以上的危险因素，包括：高钙尿症(61%)、高尿酸尿性钙结石(36%)、低枸橼酸尿症(28%)、高草酸尿症(8%)及每天尿量低于1 L(15%)等[28]。本研究结果提示，低枸橼酸尿为原发性痛风患者肾结石的危险因素，与上述结果相似。
既往研究提示，高钙尿症是引起泌尿系结石的重要常见原因，临床常见于甲状旁腺功能亢进、皮质醇增多、甲状腺功能亢进、使用噻嗪类利尿剂、急性肾小管坏死恢复期、多发性骨髓瘤等情况[7]。但本研究并未发现尿钙水平在有无肾结石的原发性痛风患者间存在统计学差异，提示高尿钙并非痛风患者合并肾结石的重要因素。
综上，本研究得出长病程、低24 h尿枸橼酸总量的痛风患者更容易出现肾结石。但本研究仍具有一定的局限性：首先，本研究为一项单中心、横断面、回顾性研究，入选患者数量有限；其次，24 h尿液成分分析缺少正常健康对照组的数据；第三，所有超声检查仅由1名对患者不知情的超声医师完成，难以避免可能的误差。因此，本研究结论有待于多中心、大样本量及增加健康对照的研究去进一步证实。
Funding Statement
国家自然科学基金(81501400)和中央高水平医院临床科研业务费专项(北京大学第一医院院内交叉临床研究专项，2022CR10)
Supported by National Natural Science Foundation of China (81501400) and National High Level Hospital Clinical Research Funding (Interdepartmental Clinical Research Project of Peking University First Hospital, 2022CR10)
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