重视系统性血管炎的早期识别和个体化治疗

系统性血管炎是以受累血管免疫性炎症为主要特征，并伴有系统性损伤的一类全身性疾病。由于受累部位广泛，临床表现多样或不典型，临床上易误诊或漏诊，严重者出现重要器官损害，甚至危及生命。近年来，系统性血管炎受到广泛重视，国内外发表了多项针对血管炎的共识或指南，但由于临床表现复杂，特异性分子和标志物难以发现及临床应用不尽人意，在临床诊断和治疗方面仍存在较多困难和挑战，本文就目前临床上的几个重要问题进行探讨。

1. 系统性血管炎并不少见

临床上抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)相关血管炎(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies associated vasculitis，AAV)的患病率可能被低估。有报道，肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)患病率为(24~157)例/100万人^[1]，显微镜下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)的患病率在欧洲国家为(0~66)例/100万人，仅在40%的患者可检测到ANCA^[2]。欧洲人群中嗜酸性肉芽肿性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)的总患病率为(2~38)例/100万人^[3]。就国内情况而言，因为系统性血管炎临床表现多样，就诊科室广，统计相对困难，患病率可能被低估。本团队的研究发现，系统性血管炎患者首发症状多样，首诊科室分散于风湿免疫科、呼吸科、肾科在内的多个科室^[4]。赵明辉^[5]的研究认为，国内ANCA相关血管炎以显微镜下多血管炎居多，这些数据的不同可能反映了专业特点。在欧美国家，巨细胞动脉炎(giant cell arteritis，GCA)是原发性血管炎中最常见的类型，而在亚洲国家，巨细胞动脉炎的发病率相对较低^[6]。

2. 系统性血管炎早期诊断仍是挑战

20世纪80年代，针对系统性血管炎的研究较少，临床上认识不足。至20世纪90年代，随着人们认识的加深，临床研究逐年增多，但误诊及漏诊常见。我们的调查发现，从发病到确诊时间中位数在60 d左右，在30 d之内确诊只占四分之一^[4]。

鉴于系统性血管炎的症状多无特异性，临床上如果患者有全身性症状并伴有器官损害，应考虑血管炎可能性。如有不能明确原因的发烧、体质量减轻、鼻出血、上呼吸道疾病、眼部炎症、急性足下垂或手腕下垂、跛行、咯血、血尿，也应排查血管炎。对体格检查中发现的感觉或运动神经病变，紫癜，鼻中隔穿孔，脉搏消失、减弱、压痛、杂音，血压差异，更应完善系统性血管炎相关检查，以防漏诊。

自身抗体检测在系统性血管炎的诊断中占有重要地位。既往常用的ANCA检测方法为间接免疫荧光法(indirect immunofluorescence，IIF)，该方法有一定局限性，更适用于疑似AAV患者的初筛；而酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)作为特异性抗原检测方法，目前各个共识推荐使用该方法联合IIF法来对AAV患者进行诊断及分类，但其敏感性及特异性仍不理想，检测方法的改进值得探讨。此外，抗主动脉内皮细胞抗体(anti-aortic endothelial cell antibody，AECA)、抗α微管蛋白抗体(anti-tubulin-α-1c antibody)、抗α烯醇化酶抗体(anti-alpha-enolase antibody，AAEA)等新型抗体有一定临床意义，但尚需大样本临床试验进一步验证其检测的敏感性及特异性。高通量组学研究对发现新型标记物可能有益，但是研究尚少^[7]。

近年来，正电子发射断层显像/X线计算机体层成像(positron emission tomography/ computed tomography，PET/CT)显像有助于除外恶性肿瘤及局灶性感染，其在系统性血管炎诊治中的作用已开始被认识。既往颞动脉活检是确诊GCA的有创检查，近期一项研究表明，PET/CT对诊断GCA作用优于颞动脉活检，与颞动脉活检相比，PET/CT的敏感性更高，特异性与活检基本一致，PET/CT还能够在动脉血管壁结构发生改变之前发现炎症反应，有利于血管炎的早期诊断^[8]。

近几年来，不少研究对部分系统性血管炎如AAV、大动脉炎(takayasu arteritis，TKA)及GCA等的分类标准进行了更新。这些新分类标准均为积分标准，可用于临床研究，但在临床的适用性值得商榷，比如今年新推出的美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟(American College of Rheumatology/European LeagueAgainst Rheumatism，ACR/EULAR)关于AAV的分类标准^[9-10]，仅适用于已确诊系统性血管炎且除外大血管受累的患者。应用该分类标准，可从确诊的中小血管炎患者中分类出分别属于GPA、MPA和EGPA的患者，但并不适用于疑诊AAV的患者，因此，对于系统性血管炎的临床诊断，需建立在对该病的免疫病理理解基础上，结合临床症状、特异性抗体检测及先进影像学技术给出诊断，而不拘泥于分类标准。即使如此，由于系统性血管炎的临床表现多样，不同时期表现各异，缺少特异性抗体，又需要与多种相关疾病鉴别，故该病的诊断仍是挑战，临床上还缺少对早期诊断有意义的新分类(诊断)标准及病情评估标准。

3. 个体化治疗是关键

近二十年来，随着治疗理念的更新和以生物制剂为代表的一系列新型药物出现，很大程度上改善了系统性血管炎患者的预后，但实现病情的及早控制、长期缓解及提高患者的生存质量仍然是棘手的临床问题。

系统性血管炎的发病与致病性T/B细胞活化、促炎因子的产生及自身抗体等因素密切相关，因此，治疗上主要是针对上述通路的新型生物制剂的研究和临床应用。国内外研究表明糖皮质激素和环磷酰胺可提高系统性血管炎患者生存率^[11]，但是，这些药物对部分患者疗效欠佳，且不良反应较多。2020年新英格兰医学杂志(The New England Journal of Medicine，NEJM)发表的PEXIVAS研究提出了激素减量的治疗方案^[12]。不少研究对硫唑嘌呤、甲氨喋呤及环孢素等药物应用进行了探讨^[13-15]。无论如何，积极规范的治疗是患者疾病缓解的必由之路，这些研究为我们寻求更有效而安全的方法提供了思路。

近二十年来，许多前瞻性多中心随机对照临床研究为系统性血管炎的治疗积累了大量高质量的证据。以利妥昔单抗、托珠单抗、美泊利珠单抗和Avacopan等为代表的新型治疗方法已逐渐应用于临床^[16]。基于多个高质量循证医学证据，利妥昔单抗在ACR 2021年关于AAV的诊疗指南及EULAR 2022年关于AAV的诊疗推荐意见中已逐渐成为GPA和MPA诱导缓解及维持治疗中的一线药物^[17]，但是否使用利妥昔单抗，要结合病情、医生对药物的理解程度、患者经济条件和对治疗方案的认可性等综合因素来决定。基于MIRRA研究结果^[18]，美泊利珠单抗已在多个国家包括中国获批治疗EGPA的适应证，而Avacopan作为口服的补体C5a拮抗剂，其ADVOCATE研究也证实了与利妥昔单抗或环磷酰胺联合使用治疗GPA和MPA^[19]，可减少糖皮质激素用量，美国食品药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)也批准了其可作为标准治疗方案的补充来治疗GPA和MPA。

对于大血管炎的治疗，白介素(interleukin，IL)-6受体拮抗剂托珠单抗有更多的循证医学证据证实其疗效，并于2017年获FDA批准用于治疗巨细胞动脉炎。但对于大动脉炎而言，托珠单抗的治疗地位在ACR/EULAR的指南之间还存在一定分歧^[20]。对于血管型白塞病，有多个小样本研究证实了托珠单抗的疗效，但尚缺乏高质量的随机对照研究(randomized controlled study，RCT)证据。

低剂量白介素-2(low-dose interleukin-2，Ld-IL2)用于包括系统性血管炎在内的多种自身免疫性疾病的治疗，疗效显著且耐受性良好。研究发现，Ld-IL2在治疗自身免疫病的同时可改善调节T细胞(regulatory T cells，Treg)和自然杀伤细胞(natural killer cell)的缺陷，降低患者感染风险，成为自身免疫病治疗的有效方法^[21-22]。

近年来的研究表明，其他类型的生物制剂治疗大血管炎也显示出一定治疗潜力，如阿巴西普或有助于降低巨细胞动脉炎复发率^[23]，司库奇尤单抗或有助于维持缓解^[24]，而国内外多项研究证实，Janus激酶抑制剂如托法替布的应用可减少大动脉炎的复发风险，对于诱导缓解也有积极作用^[25]。

随着对系统性血管炎认识的加深，诊断和治疗发生了巨大变化，提出了不少新的共识和建议，新的诊断方法和治疗药物及方案的不断推出，将使系统性血管炎患者的临床缓解和预后大幅改善。