感染性关节炎是一种并不少见的关节疾病，年发病率为(2~6)/10万[1-3]。典型的临床表现可有高热、关节严重红肿热痛，治疗不及时可导致关节破坏和功能障碍，严重影响生活，严重者甚至可危及生命。临床上，感染性关节炎并不总是呈现典型表现，容易误诊和漏诊。我们近年来诊治了一些临床表现不典型的病例，现回顾性分析其资料，以总结临床诊治经验。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
选取2013年1月至2021年1月期间在福建医科大学附属三明第一医院风湿免疫科诊断为感染性关节炎的病例。诊断标准参考文献[3-7]，采用以下标准: 排除其他明确的关节炎病因，符合以下条件之一者，(1)滑液或血液中检测(培养和/或涂片染色)出致病菌，针对性治疗后痊愈；(2)滑液或血液中未检出致病菌，但临床表现(发热、关节红肿热痛)、实验室检查(血液和滑液细胞学、炎症指标等)、其他部位感染及受累关节影像改变等提示感染，非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-imflammatorydrugs, NSAIDs)和糖皮质激素(glucocorticoid, GC)抗炎治疗无效，经验性抗感染治疗后迅速好转，最终痊愈。符合标准(1)称为细菌学检查确诊组(A组)，符合标准(2)称为临床综合疑诊组(B组)。本试验获得福建医科大学附属三明第一医院伦理委员会批准[批准号: 明一伦(2021)19号]，随访中的研究对象均签署知情同意书。
1.2. 研究方法
回顾性分析患者的病历，详细收集包括人口学资料、临床表现、并存疾病、实验室数据、影像学表现、确诊方式、感染病原、治疗转归、随访情况等，根据诊断标准将患者分为A、B两组，对A、B组间的部分数据进行对比分析。
1.3. 统计学分析
采用SPSS 26.0软件进行统计分析，非正态分布的计量资料采用中位数(最小值，最大值)表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验; 计数资料以例数及百分数表示；分类变量之间的相关性采用Fisher精确概率法，P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. 一般情况
共33例入选，男17例，女16例，中位年龄58(20，82)岁。其中符合A组标准21例，B组12例，两组的基本资料见表 1。33例确诊前，7例诊断关节炎待查；16例误诊为其他风湿病，其中未分化关节炎5例、骨关节炎3例、腱鞘炎3例、痛风2例、创伤性关节炎2例、类风湿关节炎1例；10例误诊为既往已确诊的风湿病的病情活动，其中骨关节炎4例、痛风3例、类风湿关节炎2例、强直性脊柱炎1例。误诊的26例误诊时间为20 d至2年。
表 1.
两组患者人口学、临床以及实验室数据
Demographic, clinical and laboratory data in two groups
| Items | Group A | Group B | P value |
| WBC, white blood cell; ESR, erythrocyte sedimentation rate; CRP, C-reactive protein. | |||
| Demographic data | |||
| Age/years, M(Min, Max) | 63 (20, 82) | 50 (43, 75) | 0.122 |
| Male | 57.1% (12/21) | 41.7% (5/12) | 0.481 |
| Clinical presentation | |||
| Duration/d, M(Min, Max) | 30 (2, 730) | 5 (12, 75) | 0.853 |
| Fever | 23.8% (5/21) | 33.3% (4/12) | 0.699 |
| Joint swelling | 75.0% (18/24) | 78.6% (11/14) | 1.000 |
| Joint heating sensation | 50% (12/24) | 57.1% (8/14) | 0.745 |
| Limitation of joint motion | 54.2% (13/24) | 64.3% (9/14) | 0.735 |
| Laboratory findings | |||
| WBC/mm3, M(Min, Max) | 8 600 (2 400, 17 200) | 7 900 (3 800, 19 600) | 0.554 |
| ESR/(mm/h), M(Min, Max) | 65.0 (1, 133) | 88.5 (26, 140) | 0.818 |
| CRP/(mg/L), M(Min, Max) | 63.5 (0.8, 295.0) | 20.8 (3.6, 213.0) | 0.818 |
2.2. 临床表现
2.2.1. 症状体征
33例中9例(27.3%)发热，其中2例为低热(< 38 ℃)，无明显畏冷寒战的病例；仅2例有其他全身性表现，表现为体质量减轻、乏力。关节受累情况: 单关节受累30例，2个关节受累1例，3个关节受累2例，共38个关节(A组24个，B组14个)受累。75.0%(29/38)关节有肿胀，52.6%(20/38)局部皮温升高，57.9%(22/38)不同程度活动受限，以上表现两组间差异无统计学意义(表 1)。
2.2.2. 感染部位
腕关节10个，膝关节8个，手或足的小关节合计6个，踝关节4个，髋关节和骶髂关节各3个，肩关节2个，肘和胸锁关节各1个(图 1)。
图 1.
两组患者感染关节的部位
Sites of infected joint in two groups
2.2.3. 并存疾病及其他感染的潜在危险因素
7例无并存疾病，另26例中，并存1种疾病9例，2种5例，3种6例，4种及以上6例。并存疾病和潜在的危险因素大致分为GC和其他免疫抑制剂的使用、风湿免疫疾病、糖尿病、实体肿瘤(术后)、关节穿刺、皮肤病、营养不良及其他慢性病等，这些指标两组间差异均无统计学意义(表 2)。
表 2.
两组患者并存疾病及感染的潜在危险因素
Comorbidities and potential risk factors for infection in two groups
| Items | Group A (n=21) | Group B (n=12) | P value |
| Glucocorticoid and immunosuppressant use, n(%) | 9 (42.9) | 5 (41.7) | 1.000 |
| Rheumatic and immune diseases, n(%) | 7 (33.3) | 4 (33.3) | 0.723 |
| Diabetes mellitus, n(%) | 3 (14.3) | 4 (33.3) | 0.377 |
| Solid cancer, n(%) | 2 (9.5) | 1 (8.3) | 1.000 |
| Intra-articular injection, n(%) | 5 (23.8) | 2 (16.7) | 1.000 |
| Skin disease, n(%) | 3 (14.3) | 2 (16.7) | 1.000 |
| Cacotrophy, n(%) | 7 (33.3) | 3 (25.0) | 0.710 |
| Other chronic disease, n(%) | 10 (47.6) | 6 (50.0) | 1.000 |
2.3. 血液检查
A、B两组血白细胞(white blood cell, WBC)计数≥10 000/mm3、细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)>20 mm/h以及C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)>3 mg/L的患者比例分别为42.9%(9/21)与25%(3/12)、90.5%(19/21)与91.7%(11/12)、85.7%(18/21)与91.7%(11/12)，上述指标两组间差异均无统计学意义(P>0.05，表 1)。24例检测了降钙素原(procalcitonin, PCT)，PCT>0.5 μg/L的患者比例，A组为46.7%(7/15)，B组为33.3%(3/9)，两组间差异无统计学意义(P>0.05)。
2.4. 滑液常规检查
33例中，20例(A组16例，B组4例)抽出滑液，其中10例(A组9例，B组1例)滑液量为5~50 mL，细胞学检查WBC计数3 800~820 000/mm3，有5例(50%，5/10)> 50 000/mm3；多核细胞比例32.8%~95.0%，有5例≥80%。另外10例滑液量少，仅0.2~5.0 mL，未查WBC计数。因样本量较少，未做两组对比。
2.5. 细菌学检查
2.5.1. 血液和尿液
两组共23例(A组11例，B组12例)查血液细菌培养，结果6例(26.1%)阳性，分别为甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌4例，化脓性链球菌和无乳链球菌各1例。B组2例尿液常规提示感染，尿细菌培养均阳性，为金黄色葡萄球菌和肺炎克雷伯杆菌各1例。两组其余患者均未进行尿液培养。
2.5.2. 滑液
20例抽出滑液，均涂片染色检查，结果12例(60%)阳性，分别为革兰氏阳性球菌7例，分枝杆菌4例，革兰氏阴性杆菌1例。20例中5例因滑液量少无法检查细菌培养，另15例培养结果11例阳性(73%)，分别为金黄色葡萄球菌5例，表皮葡萄球菌、路登葡萄球菌、化脓性链球菌、产酸克雷伯杆菌、黏氏沙雷菌和快速生长分枝杆菌各1例，其中1例系第二次培养出金黄色葡萄球菌。滑液涂片染色与细菌培养结果存在交叉，2例涂片检出革兰氏阳性球菌但培养阴性，4例培养阳性涂片阴性。滑液涂片染色联合细菌培养细菌检出率80%(16/20)。
2.5.3. A组细菌检出情况
金黄色葡萄球菌9例，分枝杆菌4例，克雷伯杆菌、表皮葡萄球菌、路登葡萄球菌、无乳链球菌、化脓性链球菌和黏氏沙雷菌各1例，未明确(仅涂片革兰氏阳性球菌)2例。21例中，1例血液和滑液中均检出，15例仅滑液中检出细菌，5例仅血液中检出。
2.6. 影像学检查
受累的38个关节中，23个关节检查了MRI，16个彩超，14个X线片，7个CT。4种检查手段发现与感染可能相关的影像学表现有软组织水肿(16个关节)、滑液(14个关节)、滑膜增厚(9个关节)、腱鞘增厚(6个关节)、关节面模糊(6个关节)、骨髓水肿(5个关节)、骨破坏(4个关节)、关节狭窄(3个关节)等。
8例患者盲穿未抽出滑液，其中5例经超声定位，3例MRI定位，均抽出少量滑液。
2.7. 治疗及转归
33例均接受了抗生素治疗，A组19例和B组的2例参照药敏试验使用抗生素，其余患者经验性用药，所有患者均在使用抗生素后症状很快改善，最终痊愈。B组12例患者，均为使用NSAIDs和GC无效后，经综合分析诊断为感染，换用抗生素治疗2~3 d后症状开始明显改善。33例中，除4例分枝杆菌感染患者标准抗结核方案治疗1年外，其余患者抗菌治疗2~6周。8例滑液吸收较慢者，每隔1~7 d反复关节穿刺抽液，6例经2~6次抽液后完全吸收，2例疗效较差，转骨科手术协助治疗后好转。本次回顾性分析时，电话复访全部患者，2例因电话错误失访，2例分别在出院1年及3年后因其他疾病死亡，其余均未再出现类似临床表现，3例病程长的患者遗留轻度关节畸形、活动受限。
3. 讨论
从滑液或组织中查出致病菌仍然是感染性关节炎的诊断金标准。文献[1, 2, 6-7]报道滑液细菌培养阳性率51%~80%，涂片阳性率29%~71%，两者联合细菌的检出率可增加。本组20例从关节内抽出了滑液，培养+涂片细菌联合检出率为80%，与文献[1, 2, 6-7]报道相同，提示疑诊感染性关节炎时，应尽量取滑液或组织同时涂片染色和细菌培养检查，但是不少病例因滑液量少，或者病程早期没有明显积液，以及关节部位深等原因，不易得到滑液，而关节组织活检因取材较难等原因不易实施。在超声和MRI引导下穿刺，可提高深部关节和积液量少时的抽液成功率[1, 6-8]，尽管取出的滑液较少，但少量滑液就可以做涂片检查，或同时接种于血培养瓶中做细菌培养，能有效地提高诊断率。本组8例盲穿未抽出积液者，在定位下穿刺均取得滑液，6例查出了致病菌。
临床上，部分感染性关节炎无法找到明确的细菌感染直接证据，文献[3, 6-7, 9]认为结合感染危险因素、临床表现、实验室检查和影像学等的特征，以及治疗效果等作出临床综合判断是可行的，但对这些患者需注意随访，文献报道[9]有14%最后确诊为其他风湿病，我们采取此方法诊断了12例(B组)，发现其临床资料与A组类似，并且均在NSAIDs及GC治疗无效、改用抗生素治疗后明显有效，随访未发现其他引起关节炎症的病因，提示感染性关节炎的诊断基本是准确的。一般来说，NSAIDs和GC对大多数非感染非肿瘤性的炎症有较好的疗效，因此，当使用这类药物不能快速有效控制关节的炎症时，应注意感染的可能。
糖尿病、风湿免疫疾病、免疫抑制状态(肿瘤、药物等)、其他部位感染、关节穿刺、皮肤黏膜损伤、营养不良等因素被多数文献[1-7]认为是潜在的感染风险因子，本组33例患者中，21例有以上情况的1~4种。
本组病例发热、血WBC计数、滑液WBC计数、PCT阳性率均低于多数文献[1-6, 10-11]报道，全身毒血症状也较轻，这可能与就诊于风湿免疫科的患者更多有免疫抑制相关的基础疾病，导致症状不典型，以及感染表现明显者通常会到感染科、骨科等科室就诊等因素相关。大多数文献[1-6]均发现，膝关节为最常受累的关节，其次为髋、踝、肩等关节，但本组病例以腕关节最为常见，并且手和足的小关节也多见，可能也与前述因素有一定关系。影像学的一些表现如骨髓水肿、骨侵蚀、滑膜增生、软组织水肿等可提示炎症性病变，但均非感染特异[4, 7]，多数风湿性疾病如痛风、假性痛风、类风湿关节炎、脊柱关节炎等均有类似表现。此外，关节肿痛以及ESR、CRP升高在风湿性疾病中也多数很明显，对感染性关节炎的诊断缺少特异性，因此，我们认为，就诊于风湿免疫科的感染性关节炎可能更具有隐蔽性，更容易误诊。本组病例中，半数以上病例误诊达1个月以上，最长的2例分枝杆菌感染病例达1~2年，这些提示我们面对关节炎病因不明或疗效不佳的患者，当有较明显的感染危险因素时，即使感染的临床特征不明显，也要警惕感染性关节炎的可能。
33例中5例(15%)患者只在血液中培养出致病菌，与文献[2, 4, 6]报道类似，4例为金黄色葡萄球菌，1例无乳链球菌，这些患者均没有败血症表现。细菌通过皮肤黏膜上很小的创口进入血液，引起无症状性菌血症，最后定植在没有包膜保护的滑膜组织，可能是感染性关节炎发病一个重要机制，因此，即使没有明显的败血症表现，关节炎表现不能排除细菌感染所致时，也有必要进行血液细菌培养。
总的来说，就诊于风湿免疫科的感染性关节炎感染的临床特征可能更不明显，容易与其他炎性关节病相混淆而导致误诊。对于有明显感染危险因素，ESR及CRP明显升高，同时常规抗炎治疗无效的关节炎，需注意加强感染的鉴别诊断。对于一些部位较深，盲穿不容易抽得积液的关节，通过超声或MRI引导穿刺，尽量取得滑液是提高诊断准确率的重要手段。少部分感染性关节炎可能来源于无症状性菌血症，因此，诊断不明或疗效不佳时，常规做血液细菌学培养是有必要的。
References
- 1.Hassan AS, Rao A, Manadan AM, et al. Peripheral bacterial septic arthritis: Review of diagnosis and management. J Clin Rheumatol. 2017;23(8):435–442. doi: 10.1097/RHU.0000000000000588. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 2.Ross JJ. Septic arthritis of native joints. Infect Dis Clin N Am. 2017;31(2):203–218. doi: 10.1016/j.idc.2017.01.001. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 3.Gupta MN, Sturrock RD, Field M. Prospective comparative study of patients with culture proven and high suspicion of adult onset septic arthritis. Ann Rheum Dis. 2003;62(4):327–331. doi: 10.1136/ard.62.4.327. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 4.Newman JH. Review of septic arthritis throughout the antibiotic era. Ann Rheum Dis. 1976;35(5):198–205. doi: 10.1136/ard.35.3.198. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 5.Lee Y, Cho YS, Sohn YJ, et al. Clinical characteristics and causative pathogens of infective arthritis and risk factors for gram-negative bacterial infections. Infect Chemother. 2020;52(4):503–515. doi: 10.3947/ic.2020.52.4.503. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 6.Mathews CJ, Weston VC, Jones A, et al. Bacterial septic arthritis in adults. Lancet. 2010;375(8):846–855. doi: 10.1016/S0140-6736(09)61595-6. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 7.Horowitz DL, Katzapa E. Approach to septic arthritis. Am Fam Physician. 2011;84(6):653–660. [PubMed] [Google Scholar]
- 8.Lama V, Theyyunni N. Septic arthritis due to non-tuberculous mycobacterium without effusion. J Am Emerg Med. 2021;287(43):e5–e7. doi: 10.1016/j.ajem.2020.09.043. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 9.Eberst-Ledoux J, Tournadre A, Mathieu S, et al. Septic arthritis with negative bacteriological findings in adult native joints: A retrospective study of 74 cases. Joint Bone Spine. 2012;79(2):156–159. doi: 10.1016/j.jbspin.2011.04.019. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 10.Paosong S, Narongroeknawin P, Pakchotanon R, et al. Serum procalcitonin as a diagnostic aid in patients with acute bacterial septic arthritis. Int J Rheum Dis. 2015;18(3):353–359. doi: 10.1111/1756-185X.12496. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 11.Shen CJ, Wu MS, Lin KH, et al. The use of procalcitonin in the diagnosis of bone and joint infections: A systematic review and meta-analysis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2013;32(6):807–814. doi: 10.1007/s10096-012-1812-6. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]