新型冠状病毒肺炎儿童合并急性脑炎的临床特点及研究进展

Abstract

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) has become a worldwide pandemic since the end of 2019. There is an increasing number of reports on nervous system symptoms, among which encephalitis is considered a serious neurological complication of COVID-19, but there are few reports of this complication in China. Acute encephalitis has severe symptoms. If it is not identified early and treated in time, the mortality is high and the prognosis is poor. During the current global epidemic, it is necessary to pay attention to the severe nervous system symptoms of COVID-19. Therefore, this article summarizes the clinical features of COVID-19 complicated by acute encephalitis through literature review and a detailed analysis of medical records, so as to provide a reference for clinicians to deal with the cases of COVID-19 complicated by acute encephalitis.

新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）自2019年底被发现以来，在全世界范围内迅速传播。根据世界卫生组织的数据，截至2022年7月25日，全球有5.6亿新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）确诊病例，其中600万例死亡^［1］。自2020年3月日本报道首例COVID-19相关脑炎^［2］后，COVID-19神经系统并发症报道增多，成人病例主要表现为非特异性头痛、意识不清、头晕和脑卒中等^［3-4］。脑炎、急性播散性脑脊髓炎、视神经炎等重症神经系统并发症偶有报道^［5-6］。与成人相比，儿童SARS-CoV-2感染病例病情较轻，以呼吸系统症状为主，但仍有部分病例合并神经系统症状^［7］。COVID-19合并急性脑炎或相关脑病患儿临床症状重，如未能早期识别、及时治疗，病死率高，预后差。近两年国外多篇文献中有所报道^［8-9］，尤其我国台湾地区在COVID-19流行期间，详细报道了COVID-19合并急性脑炎的病例^［10-13］，为我们进一步认识该类疾病奠定了基础。本文将对国外相关文献及我国台湾地区相关病例进行综述，以期提升临床医生对COVID-19合并脑炎儿童病例的识别、处理能力。

1. SARS-CoV-2感染导致急性脑炎或相关脑病的机制

COVID-19相关神经系统表现的病理生理学仍在研究中。病毒通过直接侵袭神经系统、产生细胞因子炎症风暴等形式导致急性脑炎。SARS-CoV-2可能通过血脑屏障或通过脑神经以跨突触的方式感染中枢神经系统^{［6，14-15］}。有尸体解剖报道称在嗅黏膜和接受嗅束投射的神经解剖区域中，发现了完整的SARS-CoV-2颗粒和SARS-CoV-2 RNA的存在，表明SARS-CoV-2侵袭神经系统可能是通过轴突运输发生的。但在一些与嗅黏膜没有直接联系的中枢神经系统区域（如小脑）中亦可检测到SARS-CoV-2 RNA，因此亦可能存在其他机制或途径，如携带SARS-CoV-2的白细胞穿过血脑屏障或病毒沿中枢神经系统内皮细胞进入^［16-17］。然而在脑脊液和脑组织中进行SARS-CoV-2聚合酶链式反应检测结果大多为阴性^［18-19］。Lewis等^［18］对确诊为COVID-19合并神经系统症状的304名患者进行脑脊液研究，发现6%患者脑脊液SARS-CoV-2阳性，提示存在病毒直接入侵神经系统导致急性脑炎的可能性，但比例较低。且大多神经病理学研究提示SARS-CoV-2在中枢神经系统中的存在与神经病理变化的严重程度没有直接联系^{［17，20-21］}。SARS-CoV-2导致细胞因子风暴和激活巨噬细胞，诱导炎症风暴，可能是更为重要的原因。炎症风暴也是SARS-CoV-2导致儿童多系统炎症综合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C）、非特异性神经系统症状（包括头痛和肌肉无力），以及其他免疫介导并发症的重要病理生理基础^［6，20］。此外，炎症风暴会导致血脑屏障紊乱^{［14，22］}，诱发抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎或急性播散性脑脊髓炎或吉兰-巴雷综合征等^{［17，23］}。除病毒直接入侵和炎症风暴以外，也有研究认为机体高凝状态和多脏器功能障碍也是SARS-CoV-2脑损伤的重要机制^{［6，15，24-26］}。

2. COVID-19合并脑炎或相关脑病儿童病例特点

以“encephalitis”“COVID”“SARS-CoV-2”“Child”等为英文检索词，以“脑炎”“新型冠状病毒肺炎”“新型冠状病毒”“儿童”等为中文检索词，检索PubMed、Web of Science、万方全文数据库、中国知网数据库，检索时限均为从建库至2022年6月，检索策略采用主题词与自由词相结合的方式，共检索出文献63篇，同时结合我国台湾地区发布的脑炎病例详细信息^［10-13］。

2.1. 儿童COVID-19合并脑炎或相关脑病的临床表现

15%~25% COVID-19或由COVID-19引起的MIS-C住院儿童出现不同严重程度的脑病，年龄范围包括婴儿及年龄较大的儿童，大部分既往无基础疾病，可在COVID-19症状出现数周后出现脑炎或同时出现COVID-19和脑炎症状^［27-30］。头痛是最常见的神经系统表现，其次是抽搐、嗜睡、易怒和情绪变化，局灶性神经体征包括言语障碍、步态异常等^［31-33］，部分病例进展迅速，可出现意识障碍、休克甚至死亡^{［8-9，34-35］}。我国台湾地区截至2022年9月8日共报道了30例COVID-19合并急性脑炎儿童病例，死亡11例^［36］。其中13例以病例报告形式可获取公开详细资料^［10-13］，其年龄为8个月至10岁，临床表现均以发热起病，其中11例有抽搐（8例为全面性发作，3例为局灶性发作）；伴随症状以高血糖为主（5例）；5例死亡，体温均超过39℃，其中2例超过41℃，病情进展迅速，抽搐后迅速出现意识障碍、休克，进展为多器官功能衰竭，导致死亡。

综上，COVID-19合并急性脑炎可以发生在各年龄段，包括婴儿及较大儿童，临床表现首先以COVID-19一般症状起病，包括发热、咽痛、呼吸系统症状（咳嗽、鼻塞、流涕等）、哮吼和胃肠道症状（腹痛、腹泻、呕吐等），随后出现重症前驱症状，包括超高热（体温>40℃甚至41~42℃）、意识不清（格拉斯哥昏迷评分量表≤12分）、持续昏睡、持续头痛、持续呕吐、步态不稳、癫痫持续状态等。同时表现出脑炎相关的临床表现，包括意识或行为改变、精神错乱、非自主性眼球运动、共济失调等，也可能出现上运动神经元症状（巴宾斯基征阳性）、锥体外系症状、角弓反张等。若处理不及时，病情可迅速进展，出现意识障碍、休克、呼吸衰竭、心律失常等，最终可导致儿童死亡。

2.2. 儿童COVID-19合并脑炎或相关脑病的检查检验结果特点

检验结果方面，多篇文献提示COVID-19合并脑炎或相关脑病儿童的铁蛋白、乳酸脱氢酶等炎症指标明显升高，各个器官功能指标如氨基转移酶、肌酶、肌酐等均有不同程度的改变。大多数儿童脑脊液细胞数正常，脑脊液SARS-CoV-2阴性^{［28，33-34］}。我国台湾地区13例COVID-19合并脑炎患儿中^［10-13］，乳酸脱氢酶、白细胞介素、降钙素原等炎症指标明显升高。器官功能方面均有不同程度的受累，包括氨基转移酶、肌酶、脑钠肽、凝血功能等。其中2例患儿病程中出现弥散性血管内凝血。5例患儿完善脑脊液检测，4例正常，1例白细胞介素6明显升高，均未检出SARS-CoV-2。可见，根据流行病学史及神经系统症状，高度怀疑合并急性脑炎时，应及时完善铁蛋白、白细胞介素6、乳酸脱氢酶等炎症指标，完善凝血功能、肝肾功能、心肌酶谱等以评估器官功能损伤程度。

2.3. 儿童COVID-19合并急性脑炎的神经影像学及电生理表现

诊断COVID-19合并脑炎最常用的方法是头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、脑电图和头颅计算机断层扫描（computed tomography，CT）。最常见的MRI表现分别为脑白质高信号、颞叶高信号和胼胝体高信号。头颅CT多表现为脑白质低密度和脑出血。脑电图多为背景波减慢^{［33，37-38］}。我国台湾地区13例COVID-19合并脑炎患儿中^［10-13］，9例患儿完善头颅CT，结果发现3例局部轻度脑水肿，6例全脑水肿，其中1例脑干受累，1例出现严重的大脑及脑干水肿且双侧丘脑受累，即儿童急性坏死性脑病表现。由于急性脑炎起病急，病程进展迅速，大部分病例未能及时完善头颅MRI，仅3例患儿病情稳定后完善了头颅MRI，其中1例正常（病程第22天），1例皮质附近和脑室周围白质水肿，1例弥散加权成像示大脑半球多处信号异常（提示脑水肿）。2例患儿完善脑电图，均提示单侧痫样放电，伴背景波减慢。

COVID-19合并急性脑炎神经影像学主要表现为脑水肿，脑电图主要表现为异常电活动伴背景波减慢等。尽管头颅MRI可能是最优的影像学检查方案，但由于病情的急进性，大多数病例未能在急性期完善。有文献研究显示弥散加权成像可提供更多信息，能及时发现神经系统受损部位，表现为病灶区弥散受限，常提示预后不良^［39］。此外脑血流灌注成像如果出现局部脑血流量升高，提示脑电活动异常，考虑惊厥发作；反之，如果局部脑血流减低，提示局部灌注不足，预后不良^［40］。

2.4. COVID-19合并脑炎或相关脑病的合并诊断

文献报道多专注脑炎本身，并发症相关报道较少。但由于SARS-CoV-2感染是全身性疾病，脑炎可能仅为诸多并发症中的一项^{［30，41］}。参照我国台湾地区13例COVID-19合并脑炎儿童病例的详细信息^［10-13］，发现除神经系统累及（暴发性脑干脑炎2例，急性脑炎4例，疑似脑炎6例，急性脑白质病1例）以外，该类患儿还容易合并其他脏器功能损伤，如急性肝炎（5/13）、急性肾损伤（3/13）、消化道出血（2/13）、肺出血（1/13）、弥散性血管内凝血（2/13）、凝血功能障碍（1/13）、休克（7/13）、心力衰竭（1/13）等。

2.5. COVID-19合并脑炎或相关脑病的治疗及结局

除对症治疗外，静脉注射甲泼尼龙/口服泼尼松和静脉注射免疫球蛋白是脑炎的常用治疗方案^{［31，33，37，42］}。我国台湾地区13例COVID-19合并脑炎患儿的治疗主要包括降颅压、抗病毒、控制惊厥、抗炎、器官功能支持等^［10-13］。其中6例应用甘露醇降颅压，12例给予瑞德西韦（remdesivir）抗病毒，7例应用抗癫痫药物，12例静脉注射或口服糖皮质激素，10例静脉注射免疫球蛋白，5例应用托珠单抗（tocilizumab），2例进行了血浆置换以减轻炎症风暴。此外还有6例应用血管活性药物，1例伴发暴发性脑干脑炎的儿童应用了亚低温治疗。最终5例患儿死亡，8例好转，神经系统后遗症情况尚不明确，待后续报道。

3. 经验及启示

3.1. COVID-19合并脑炎或相关脑病的早期识别

儿童COVID-19病例大多为无症状或轻症，其临床表现也以一般症状为主，包括发热、咽痛、呼吸系统症状等。急性脑炎病例，在上述前驱症状发生后，病情突然恶化，表现出神经系统症状。因此早期识别重症征象至关重要。包括体温升高明显（体温>40℃）、意识不清（格拉斯哥昏迷评分≤12分）、持续昏睡、持续头痛、持续呕吐、步态不稳、癫痫持续状态。若出现惊厥，和单纯性高热惊厥不同，如果发热为超高热（体温>41℃），且惊厥为局灶性发作，发作时间长，呈反复性，发作后30 min内意识无恢复，应警惕急性脑炎可能^{［37，43］}。

3.2. COVID-19合并脑炎或相关脑病的处理

如高度怀疑脑炎，应及时予吸氧、建立静脉通路、监测生命体征（心率、呼吸、血压等），给予降颅压、改善大脑灌注，并准备转至重症监护病房。我国台湾地区发布的诊疗指引^［44］主要治疗方法如下。

3.2.1. 降低颅内压

如怀疑患儿有颅内压升高，应及时完善头颅CT检查。首先给予20%甘露醇、地塞米松、3%氯化钠溶液减轻脑水肿，并密切观察神经系统症状变化。如出现顽固性脑水肿，可考虑气管插管过度换气或亚低温治疗。同时应限制液体摄入，以防止脑病变后引起的抗利尿激素分泌失调综合征所导致的低血钠。在维持基本血压的前提下，以适当的速度给予补液，并避免在极短的时间内给予快速大量静脉液体。若经上述治疗后病情仍持续进展，可考虑外科评估、行颅骨减压手术。

3.2.2. 抗病毒治疗

我国台湾地区主要采用静脉注射瑞德西韦抗病毒治疗，然而我国大陆地区的一项多中心随机对照试验研究显示，瑞德西韦对重症COVID-19患者中没有显著的抗病毒效果^［45］，因此该药物在我国大陆地区仍未批准使用。目前奈玛特韦片/利托那韦片（paxlovid）已在国内紧急获批^［46］，其可降低SARS-CoV-2相关住院或死亡风险，可应用于抗病毒治疗，但适用年龄为12岁及以上儿童或成人，如需在较低年龄儿童超说明书用药，需要密切监测疗效及可能的不良反应。

3.2.3. 抗炎治疗

推荐静脉注射免疫球蛋白和白细胞介素6拮抗剂托珠单抗。其适应证主要包括急性脑病变、急性无力性轻瘫麻痹、自主神经失调、急性心肺衰竭、败血症；急性脑病变伴有抽搐、合并意识障碍，如格拉斯哥昏迷评分≤12分，并排除单纯性高热惊厥。免疫球蛋白使用剂量为1 g/kg，每12 h 1次，共2 d；托珠单抗使用剂量为：体重<30 kg者为12 mg/kg，>30 kg者为8 mg/kg，单次静脉注射。

3.2.4. 抗癫痫治疗

首选苯二氮䓬类药物，包括地西泮、咪达唑仑。若仍有抽搐持续发作，可考虑二线药物，包括丙戊酸钠、左乙拉西坦、拉考沙胺等。若进展至难治性癫痫，可考虑神经内科会诊，实行难治性癫痫治疗方案，并实时调整药物。若经上述治疗后病情仍持续进展，可考虑给予大剂量甲泼尼龙冲击治疗［30 mg/(kg·次)，最大剂量1 000 mg/次，每日1次，共3~5 d］。

3.2.5. 合并自主神经失调的处理

如患儿出现自主神经失调症状（出冷汗、四肢冰冷、高血压、高血糖、呼吸急促、心动过速等），应及时限制液体摄入，以70%维持量为原则，同时静脉给予米力农治疗。如病情仍持续进展，出现意识障碍、呼吸窘迫、心力衰竭、脑神经异常、频繁呛咳、矛盾呼吸、肺水肿、肺出血等，应及时给予机械通气治疗。如患儿有高血压表现时，不建议使用β受体阻滞剂、钙离子通道拮抗剂等降压药物。

3.2.6. 合并心源性休克的处理

当心率逐渐下降，收缩压也逐渐下降，低于同年龄正常下限时，可认为进入心力衰竭期，此时血压可能迅速降低以致死亡。应及时应用血管升压素，以维持足够的血压，同时尽快区分患儿休克原因（心源性、神经性、感染性）。因COVID-19脑炎引发的休克通常是一种血管扩张性休克及心功能失调所致，建议优先应用肾上腺素，如周围血管阻力过高，可考虑应用多巴酚丁胺或米力农。若为神经性或感染性休克，则建议优先应用去甲肾上腺素，可加用血管升压素或肾上腺素。

3.3. 预后及随访

急性脑炎病死率高，存活病例神经系统预后需要长期随访。国外研究数据显示，虽然大多数伴有神经系统症状COVID-19患儿的神经系统损害是一过性的，但有神经重症（即COVID-19合并急性脑炎）的患儿通常预后较差，病死率高达26%^［27］。对于存活病例应长期随访，观察其有无神经系统后遗症，评估脑MRI、脑电图监测等。对于长期使用药物的病例，如抗癫痫药物使用的患儿，适时调整药物使用；对于伴有严重后遗症的患儿，评估患儿生活质量，必要时开展康复治疗。

4. 总结及展望

急性脑炎是COVID-19儿童急性神经系统重症并发症，早期识别、及时处理是改善预后的关键。本文通过总结、介绍COVID-19合并急性脑炎病例特点，以及我国台湾地区COVID-19合并急性脑炎临床治疗指南，以期为临床医生应对疫情期间可能出现的急性脑炎病例提供诊疗参考，对于改善儿童COVID-19重症病例的预后，具有重要意义。目前，全球COVID-19疫情尚未完全控制，COVID-19病例仍在不断增加，对COVID-19患儿的神经系统长期随访，并在此基础上进一步深入研究其神经损伤机制、探索干预的手段方法，显得尤为重要。