容量目标通气与高频振荡通气治疗新生儿呼吸窘迫综合征的疗效比较

Abstract

Objective

To study the clinical efficacy of volume-targeted ventilation (VTV) versus high-frequency oscillatory ventilation (HFOV) in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome (NRDS).

Methods

A retrospective cohort analysis was performed on the medical data of 140 neonates with severe NRDS who were admitted from September 2016 to February 2022, with 55 neonates in the VTV group and 85 in the HFOV group. The neonates in the VTV group received conventional mechanical ventilation and target tidal volume, and those in the HFOV group received HFOV. Arterial blood gas parameters were collected at 48 hours after admission, and related indices during hospitalization were recorded, including mortality rate, duration of invasive mechanical ventilation, duration of oxygen therapy, and the incidence rates of complications.

Results

Compared with the VTV group, the HFOV group had significantly lower incidence rates of grade Ⅲ-Ⅳ periventricular-intraventricular hemorrhage and neonatal necrotizing enterocolitis (P<0.05), and there were no significant differences between the two groups in the duration of invasive mechanical ventilation, the duration of oxygen therapy, mortality rate, and the incidence rates of bronchopulmonary dysplasia, hypocapnia, hypercapnia, periventricular leukomalacia, and retinopathy of prematurity (P>0.05).

Conclusions

HFOV has a better clinical efficacy than VTV in the treatment of NRDS.

新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）是由于患儿缺乏肺泡表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）而导致的肺泡萎缩，临床出现肺不张、酸中毒、低氧血症和高碳酸血症，严重时可危及患儿生命^［1］。随着科学研究的进步，低胎龄早产儿的存活率逐渐增加，NRDS已成为新生儿的常见疾病。但患儿合并支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的风险概率也随之提高。出生后尽早使用无创通气支持已成为呼吸窘迫综合征的呼吸管理共识，对于无创通气治疗无效的重度NRDS患儿而言，有创机械通气是治疗NRDS的最佳选择^［2］。由于2016年版欧洲NRDS管理指南^［3］的推荐，容量目标通气（volume-target ventilation，VTV）作为一种新型治疗方法被引入到临床中，在满足患儿肺通气量的同时自动调节压力，避免充气过程中发生损伤，提高治疗效果^［4-5］，降低BPD的发生，且有利于缩短有创通气时间。而近年来有创高频振荡通气（high-frequency oscillatory ventilation，HFOV），被认为是同样可以降低BPD发生率的通气模式，可以在短时间内使肺泡均匀膨胀，改善气体交换及肺顺应性，从而改善氧合及二氧化碳的排出，减少气道压力和对氧的需求，也逐渐应用于NRDS的治疗^［6］。然而目前关于VTV与HFOV两种模式治疗NRDS的疗效比较却较少报道。2019年一项关于VTV和HFOV治疗NRDS的前瞻性研究显示，VTV组和HFOV组病死率、氧疗时间、有创机械通气时间，以及肺气漏、呼吸机相关性肺炎、Ⅲ~Ⅳ级脑室周围-脑室内出血（periventricular-intraventricular hemorrhage，PVH-IVH）、BPD、早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）发生率比较差异无统计学意义，VTV组在降低低碳酸血症及脑室周围白质软化（periventricular leukomalacia，PVL）的发生率方面优于HFOV组^［7］。但该研究应用VTV模式的参数与应用指南^［8］不完全相符，参与研究的例数较少（每组25例），并且未准确提出研究对象即重度NRDS的诊断标准，所以得出结论的可信度仍需考证。本研究采用回顾性单中心队列研究，参考最新《容量目标通气模式在新生儿呼吸支持中的应用指南》^［8］设计研究方案，收集研究数据，增加更全面的结局指标，从而比较VTV［常频机械通气（conventional mechanical ventilation，CMV）+目标潮气量（target tidal volume，TTV）］与HFOV治疗重度NRDS（NRDS合并呼吸衰竭）的疗效，为重度NRDS患儿呼吸机通气模式的选择提供证据。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

收集我院新生儿诊疗中心2016年9月—2022年2月确诊为重症NRDS患儿140例为研究对象。本研究收集资料为家属知情并签署同意书的住院病历，本研究项目已获我院伦理委员会批准（2022年伦审研第130号）。

纳入标准：（1）临床诊断为NRDS，诊断标准见参考文献［9］，即①早产儿生后进行性呼吸困难加重；②生后48 h内；③床旁胸部X线片证实存在NRDS；④动脉氧分压（arterial oxygen pressure，PaO₂）<50~60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）而吸入气氧浓度（fraction of inspiration O₂，FiO₂）已大于60%~70%；⑤二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide，PaCO₂）>60 mmHg，伴持续性酸中毒（pH<7.20~7.25）；⑥除外先天性疾病等引起的呼吸窘迫综合征。确诊NRDS的基础上合并呼吸衰竭或者胸部X线片证实为Ⅲ、Ⅳ度NRDS。（2）出生后3 d内（即入院3 d内）使用CMV+TTV模式或HFOV模式辅助呼吸。（3）胎龄24~36周，年龄≤8 h。（4）生后4 h内气管插管完成首次气管内滴入猪肺磷脂注射液（意大利凯西制药，约200 mg/kg）或注射用牛肺表面活性剂（华润双鹤药业股份有限公司生产，70~100 mg/kg）后仍需机械通气者。（5）临床资料完整。

排除标准：（1）先天性基因异常或基因表达异常；（2）出生时有产伤、窒息史；（3）胎粪吸入；（4）休克或多器官功能衰竭；（5）使用PS具体情况不明；（6）先天性肺发育不良；（7）先天性心脏病；（8）存在肺或胸壁畸形；（9）原发性PS缺乏。

退出标准：住院期间先后使用VTV、HFOV两种呼吸机模式（不分顺序）的辅助通气者。

最终纳入VTV组55例，HFOV组85例。两组患儿性别、出生体重、胎龄、猪肺磷脂注射液/注射用牛肺表面活性剂使用、入院时新生儿危重评分、败血症感染情况，以及母亲年龄、分娩方式、胎次、产前使用糖皮质激素方面，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1.

两组患儿基本情况比较

项目	VTV组(n=55)	HFOV组(n=85)	Z/ ${\chi }^2$ 值	P值
性别 (男/女, 例)	36/19	54/31	0.054	0.816
出生体重 [M(IQR), g]	1 070(395)	1 200(295)	-1.882	0.060
胎龄 [M(IQR), 周]	28.7(4.0)	30.7(3.3)	-1.859	0.063
PS应用 (猪肺磷脂注射液/注射用牛肺表面活性剂, 例)	25/30	52/33	3.335	0.068
新生儿危重评分 [M(IQR), 分]	84(4)	84(6)	-1.408	0.159
败血症 (早发型/晚发型/无, 例)	20/13/22	36/20/29	0.617	0.735
母亲年龄 [M(IQR), 岁]	29(7)	30(6)	-0.019	0.985
分娩方式 (剖宫产/顺产, 例)	41/14	59/26	0.431	0.511
胎次 (单胎/双胎/三胎, 例)	38/15/2	54/31/0	4.108	0.128
产前使用糖皮质激素[例(%)]	36(65)	51(60)	0.422	0.516

注：［VTV］容量目标通气；［HFOV］高频振荡通气；［PS］肺泡表面活性物质。

1.2. 呼吸机参数选择

所有患儿均使用新生儿呼吸机SLE5000，其中VTV组采用CMV+TTV模式，起始参数范围为呼吸频率40~50次/min，潮气量4~6 mL/kg，吸气峰压20~25 cmH₂O（1 cmH₂O=0.098 kPa），呼气末正压（positive end expiratory pressure，PEEP）5~7 cmH₂O，FiO₂为0.25~0.60，吸气时间0.30~0.35 s。HFOV组采用HFOV模式，起始参数范围为振荡频率10~15 Hz，平均气道压（mean airway pressure，MAP）10~16 cmH₂O，FiO₂为0.25~0.60，吸呼比约为1∶1。

1.3. 撤离有创通气的指征

两组患儿治疗后均密切观察各项生命体征指标，待患儿生命体征平稳，血气分析值维持在适当范围，且胸部Ｘ线片显示肺部原发病变明显吸收或好转，可逐渐降低呼吸机参数。VTV组：MAP降至约7 cmH₂O、FiO₂降至0.30左右、PEEP降至3 cmH₂O，将CMV+TTV模式改为同步间歇指令通气（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）+TTV模式后，呼吸频率降至10次/min，观察1 h，患儿一般情况好即可撤离有创通气。HFOV组：MAP降至约8 cmH₂O、FiO₂降至0.30左右，将HFOV模式改为SIMV模式后，呼吸频率降至10次/min、MAP降至7 cmH₂O、PEEP降至3 cmH₂O，观察1 h，患儿一般情况好即可撤离有创机械通气，其后均改为加温加湿高流量通气或无创机械通气。

1.4. 观察指标

收集患儿入院后约48 h的桡动脉血气分析结果，记录低碳酸血症、高碳酸血症的发生率（2019年李艳秋等^［10］研究表明NRDS患儿在使用PS 48 h后会出现PaCO₂下降）、有创机械通气时间和氧疗时间，根据入院后完善检验与影像学检查结果，记录病死率和并发症情况。并发症包括Ⅲ~Ⅳ级PVH-IVH、PVL和新生儿坏死性小肠结肠炎（neonatal necrotizing enterocolitis，NEC），患儿纠正胎龄达到32、34、37周时做ROP筛查，纠正胎龄达到36周时评价有无BPD（诊断标准依据2001美国国家儿童和人类发展研究所制定的标准^［11］）。

1.5. 统计学分析

采用SPSS 26.0软件进行数据处理。不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）［M（IQR）］表示，两组独立样本比较采用Mann-Whitney U秩和检验；计数资料以例数和百分率（%）表示，率的比较采用 ${\chi }^{\mathrm{2}}$ 检验、校正 ${\chi }^{\mathrm{2}}$ 检验或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 数据收集

2016年9月—2022年2月诊断NRDS患儿共4 101例，其中因为使用无创呼吸机排除1 890例，未使用呼吸机排除130例，病历资料不全排除36例，剩余2 045例中严格按照纳入排除标准筛选后排除1 905例，最终共纳入140例研究对象。

2.2. 两组有创机械通气时间及氧疗时间的比较

VTV组和HFOV组患儿有创机械通气时间及氧疗时间比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

表2.

两组间有创机械通气时间及氧疗时间比较

项目	VTV组(n=55)	HFOV组(n=85)	Z值	P值
有创机械通气时间	130(362)	120(199)	-0.425	0.671
氧疗时间	1 000(1 224)	720(1 330)	-1.807	0.071

注：［VTV］容量目标通气；［HFOV］高频振荡通气。

［M（IQR），h］

2.3. 两组病死率及并发症发生率比较

HFOV组患儿Ⅲ~Ⅳ级PVH-IVH、NEC发生率低于VTV组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患儿病死率，以及BPD、低碳酸血症、高碳酸血症、PVL、ROP发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3.

两组病死率及并发症比较 ［例（%）］

项目	VTV组(n=55)	HFOV组(n=85)	${\chi }^2$ 值	P值
病死率	13(24)	26(31)	0.803	0.370
并发症
BPD	31(56)	37(44)	2.202	0.138
低碳酸血症	18(33)	31(36)	0.861	0.650
高碳酸血症	12(22)	22(26)
Ⅲ~Ⅳ级PVH-IVH	28(51)	28(33)	4.492	0.034
PVL	4(7)	1(1)	3.604	0.058
ROP	14(25)	11(13)	3.565	0.059
NEC	21(38)	15(18)	7.371	0.007

注：［VTV］容量目标通气；［HFOV］高频振荡通气；［BPD］支气管肺发育不良；［PVH-IVH］脑室周围-脑室内出血；［PVL］脑室周围白质软化；［ROP］早产儿视网膜病变；［NEC］新生儿坏死性小肠结肠炎。

3. 讨论

NRDS是一种危重急症，与新生儿特别是早产儿肺发育不成熟、PS合成分泌不足有关^［12］，一旦发生NRDS，病死率极高^［13-14］。目前NRDS的治疗以治疗原发病、降低肺动脉高压及纠正缺氧等综合治疗为主，PS、呼吸支持等为常用治疗手段^［15］。

有创机械通气是治疗重度NRDS的常用方法，目前国内外并无相关指南明确规定最优通气模式，VTV和HFOV两种通气模式均逐渐在全球范围的新生儿重症监护室中推广使用，但接受度参差不齐^［16-17］。根据最新相关指南^［8］，VTV模式在稳定PaCO₂、潮气量和改善低氧发作等方面为较高等级推荐，且具有较高的安全性。而HFOV在新生儿中广泛用于严重呼吸衰竭的救治^［18］。HFOV使用了小于解剖无效腔量的小潮气量和远超过生理状态下的高呼吸频率，被视为有效的肺保护通气模式^［19］。其优点在于肺保护性通气策略，可有效提高肺氧合，不增加肺气压伤，且很少抑制内源性PS的合成^［20］。一项关于VTV和HFOV治疗NRDS的前瞻性研究^［7］结果显示，VTV组低碳酸血症及PVL的发生率低于HFOV组，而两组病死率、氧疗时间、有创机械通气时间，以及肺气漏、呼吸机相关性肺炎、Ⅲ~Ⅳ级PVH-IVH、BPD、ROP发生率差异无统计学意义。本研究在使用PS的基础上，研究VTV与HFOV对重度NRDS患儿病死率、有创机械通气时间、氧疗时间及各种并发症的发生率的影响，结果显示，在两种通气模式下，两组重度NRDS患儿在有创机械通气时间、氧疗时间、病死率，以及BPD、低碳酸血症、高碳酸血症、PVL、ROP发生率方面相近，但HFOV组患儿Ⅲ~Ⅳ级PVH-IVH和NEC的发生率低于VTV组。与既往研究^［7］相比，本研究所纳入的样本量更大，两种呼吸机模式的参数选择同应用指南^［8］相一致，并且将NEC的发生率纳入研究范围内，可以通过选择合适的呼吸机模式，为重度NRDS患儿降低NEC发生率，尽可能保障NRDS患儿的预后及生活质量。目前考虑原因可能为在使用PS的基础前提下，选择HFOV模式治疗NRDS充分发挥了协同效应，由于HFOV治疗时通气频率较快，能够促使肺泡壁上PS均匀分布，提高外源性PS效能，减缓PS灭活^［21-22］。与VTV组相比，HFOV采用的MAP较高，能够将肺泡打开，促进气体交换，进一步改善血气指标，且适当的振动压能够促使肺泡均匀膨胀，排出二氧化碳。HFOV采用的MAP较高，且在肺泡关闭压之上，能够改善肺血管阻力及通气/血流比值，促使呼吸结局改善^［23］。而氧供的增强可能会减少血管内皮细胞及肠道上皮细胞的损伤，从而降低颅内出血及NEC的发生率。目前关于这两种呼吸机模式治疗重度NRDS患儿疗效的结论尚未统一，本研究得出的结论与既往研究^［7］的结论相反，可能与各自研究方案内并发症种类的选择及设计有关，基于两种呼吸机模式对于不同并发症的防治效果不同，所以研究结果得出的证据，仍需依赖临床医生对于每一个重度NRDS患儿病情的把握，并在恰当时机选择更优的呼吸机模式，尽可能挽救生命及减少各种并发症的发生。

综上所述，对比CMV+TTV模式，HFOV可有效降低相关并发症的发生率，值得临床推广。而研究发现，HFOV下实际潮气量大于解剖无效腔量^［24］。通过设置目标高频潮气量（high-frequency tidal volume，VThf），将VTV与HFOV结合使用，可以确保每次VThf的稳定输送^［8］。一项回顾性研究发现：HFOV+VTV模式较单独HFOV能降低BPD或死亡结局发生率（33.3% vs 70.6%，P=0.017），高碳酸血症发生次数更少（18次 vs 129次，P=0.01）^［25］。这表明HFOV结合VTV能更好地稳定NRDS患儿的VThf和PaCO₂。但相关研究总样本量较小，开展相关研究时间较短，还需更多大样本、多中心的高质量研究证据证实各种呼吸机模式在新生儿群体中的使用优势，为指导NRDS早产儿的早期机械通气模式选择提供证据。

利益冲突声明

所有作者均声明无利益冲突。