儿童周期性呕吐综合征63例临床与胃镜分析

Abstract

Objective

To study the clinical and gastroscopic features of children with cyclic vomiting syndrome.

Methods

A retrospective analysis was performed on the medical data of 63 children with cyclic vomiting syndrome who were hospitalized and followed up in Beijing Tsinghua Changgung Hospital, School of Clinical Medicine, Tsinghua University from August 2019 to March 2022.

Results

Among the 63 children, there were 30 boys and 33 girls, with a mean age of 6.11 years, a mean course of disease of 2.57 years, and a mean vomiting period of 4.04 days. The most common accompanying symptom was listlessness or somnolence (55/63, 87%), followed by anorexia (45/63, 71%), abdominal pain or abdominal discomfort (40/63, 63%), constipation (19/63, 30%), salivation (12/63, 19%), nausea (11/63, 17%), headache (11/63, 17%), fever (6/63, 10%), and rash (1/63, 2%). All 63 children underwent gastroscopy, among whom 3 had no marked abnormalities, 22 (35%) had chronic superficial gastritis or chronic non-atrophic gastritis alone, and 38 (60%) had other abnormal changes aside from chronic gastritis (16 children with reflux esophagitis, 12 with bile reflux gastritis, 13 with duodenitis, 10 with erosive gastritis, and 5 with gastric or duodenal ulcer). Among the 63 children, 42 underwent pathological examinations of gastric mucosa, among whom 5 had no marked abnormalities, 34 had mild chronic gastritis, 2 had moderate chronic gastritis, and 1 had severe chronic gastritis. Among the 63 children, 15 received 24-hour dynamic esophageal pH monitoring during the interictal period, among whom 9 children were found to have pathological acid reflux.

Conclusions

In addition to recurrent vomiting, most children with cyclic vomiting syndrome also have the symptoms such as somnolence or listlessness, anorexia, and abdominal pain. The main manifestation on gastroscopy is chronic gastritis, and most children may also have reflux esophagitis, bile reflux gastritis, and erosive gastritis. Mild chronic gastritis is the main pathological change of gastric mucosa.

周期性呕吐综合征（cyclic vomiting syndrome，CVS）是一种特发性功能性胃肠道疾病，临床以反复、固定特征的发作性剧烈呕吐为主要表现，发作具有刻板性，呈突发突止，2次发作间歇期可长达数周至数月，发作间期恢复至基础健康状态。CVS的发病机制尚不明确，可能是一组异质性疾病，目前认为与胃肠动力障碍、线粒体疾病、偏头痛、自主神经功能紊乱、下丘脑－垂体－肾上腺轴高反应性、内分泌敏感性、社会心理、遗传等因素有关^［1］。目前国内已有较多儿童CVS的病例报道，主要报道了儿童CVS的临床特征、治疗及预后随访等方面，相关研究显示儿童CVS各年龄段均可发病，无明显性别差异，除反复发作性呕吐外常有其他消化道或自主神经紊乱相关症状^［2］，治疗药物主要有赛庚啶、阿米替林、普萘洛尔、丙戊酸钠等，联合用药治疗CVS有效率高^［3］，但关于CVS内镜下表现鲜有报道。本研究除对儿童CVS临床特征进行分析外，还研究了儿童CVS胃镜下表现及其可能的影响因素。现通过回顾性分析63例CVS患儿的病例资料，总结其临床及胃镜下表现特点。

1. 资料与方法

1.1. 研究对象

研究对象为2019年8月—2022年3月在清华大学附属北京清华长庚医院住院及门诊随访的确诊为CVS患儿63例。所有病例均进行了血尿便常规、血生化、甲状腺功能、皮质醇、血尿筛查、头颅影像（MRI或CT）、脑电图、消化道造影、胃镜、腹部影像学（超声或CT）、泌尿系及肾上腺超声等检查排除了神经、遗传代谢、内分泌、泌尿系统等消化道以外系统疾病及消化道器质性疾病，并满足北美儿童胃肠肝病营养协会CVS诊断标准（必须满足以下所有条件）^［4］：（1）患病以来至少有5次发作，或6个月内至少有3次发作；（2）剧烈的恶心和呕吐发作，发作持续1 h至10 d，发作间隔时间≥1周；（3）每例患儿具有模式化的特征和症状；（4）发作时呕吐≥4次/h并至少持续1 h；（5）发作间期恢复到基线健康状态；（6）不能归因于其他疾病。疾病严重程度评估标准按照美国神经胃肠病学和运动学会、周期性呕吐综合征协会制定的成人CVS管理指南，将CVS疾病严重程度分为轻度和中/重度^［5］。轻度标准：（1）不用住院或急诊治疗；（2）症状持续时间≤2 d；（3）呕吐后很快能恢复正常；（4）发作次数<4次/年。中/重度标准：（1）需要住院或急诊治疗；（2）症状持续时间>2 d；（3）呕吐后恢复时间较长；（4）发作次数≥4次/年。

1.2. 研究方法

对63例CVS患儿的病例资料进行回顾性分析。总结患儿临床表现、胃镜下表现和组织病理学特征，并将胃镜下无异常或仅表现为慢性浅表性胃炎/慢性非萎缩性胃炎者设为对照组（25例），伴有除慢性胃炎外其他异常表现者为观察组（38例），比较2组临床资料，探讨胃镜下异常表现的影响因素。

1.3. 统计学分析

使用SPSS 22.0软件进行数据处理与统计学分析。对计量资料进行正态分布检验，符合正态分布的计量资料采用均值±标准差（ $\overline{x}\pm s$ ）表示，组间比较采用两样本t检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）M［（P ₂₅ ，P ₇₅）］表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；等级资料的比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料采用例数和百分率（%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。胃镜异常改变的影响因素分析采用二元logistic回归分析。当P<0.05时认为差异具有统计学意义。

2. 结果

2.1. 一般情况

63例CVS患儿中：男30例（48%），女33例（52%）；就诊时平均年龄6.11岁；发病年龄范围为生后2 d至13岁（中位数2.3岁）；确诊时平均年龄5.89岁，从发病到确诊时间平均2.57年。仅有1例有偏头痛家族史，21例有食物过敏史。

2.2. 临床表现

2.2.1. 呕吐

63例患儿均表现为发作性呕吐，仅6例有明确的诱因，其中3例由呼吸道感染诱发，2例由乘车诱发，1例由月经诱发，其余患儿无明确诱因。呕吐期最短持续0.5 d，最长持续7~8 d，平均4.04 d；间隔期最短3 d，最长6个月。呕吐均为非喷射性呕吐。41例（65%）呕吐物可见黄绿色胆汁样和/或咖啡色胃内容物。疾病程度评估显示10例（16%）为轻度，53例为中/重度（84%）。

2.2.2. 伴随症状

最常见的伴随症状是精神萎靡或嗜睡（55/63，87%），其次是厌食（45/63，71%）、腹痛或腹部不适（40/63，63%）、便秘（19/63，30%）、流涎（12/63，19%）、恶心（11/63，17%）、头痛（11/63，17%）、发热（6/63，10%）、皮疹（1/63，2%）。间歇期除部分患儿（4例）仍有便秘外，其余上述症状均缓解。2例住院期间合并急性胰腺炎；2例有明显的生长发育迟滞，均存在染色体微缺失，其中1例存在22号染色体微缺失，1例存在8号染色体微缺失；4例有情绪障碍（焦虑和/或抑郁）。

2.2.3. 营养状况

63例患儿中，31例（49%）存在营养不良，其中轻度营养不良15例，中度营养不良9例，重度营养不良7例。

2.3. 胃镜下表现

63例患儿均进行了≥1次的胃镜检查，其中3例（5%）胃镜下未见异常，22例（35%）表现为单纯慢性浅表性胃炎或慢性非萎缩性胃炎，38例（60%）除慢性胃炎外伴有其他异常表现（16例反流性食管炎，12例胆汁反流性胃炎，10例糜烂性胃炎，13例十二指肠炎，5例胃或十二指肠溃疡）。CVS患儿典型胃镜下表现见图1。

图1. CVS患儿胃镜下表现 A：反流性食管炎，齿状线上方可见三角形糜烂；B：贲门溃疡，贲门处可见条状糜烂及溃疡；C：糜烂性胃炎，胃窦黏膜充血水肿，散在点状糜烂；D：胆汁反流性胃炎，黏液池黄绿色，胃体黏膜水肿；E：十二指肠炎，十二指肠降部黏膜粗糙，呈撒盐样改变；F：十二指肠溃疡，十二指肠移行部小溃疡。箭头所示为相应病变。.

2.4. 胃组织病理学检查

63例中42例进行了黏膜病理学检查，其中胃窦黏膜无明显异常改变的有5例，提示轻度慢性胃炎34例，中度慢性胃炎2例，重度慢性胃炎1例。3例幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）检测阳性，其中1例为重度慢性胃炎。

2.5. 观察组和对照组临床资料的比较

观察组入组年龄和诊断年龄均大于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；2组其他临床资料的比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1.

对照组和观察组临床资料的比较

项目	对照组(n=25)	观察组(n=38)	t/ ${\chi }^2$ /Z值	P值
性别 [n(%)]
男	13(52)	17(45)	0.319	0.572
女	12(48)	21(55)
入组年龄 ( $\overline{x}\pm s$ , 岁)	5±3	7±4	2.017	0.048
发病年龄 [M(P 25, P 75), 岁]	2.0(0.7, 4.3)	3.0(1.0, 6.0)	-1.353	0.176
诊断年龄 ( $\overline{x}\pm s$ , 岁)	5±3	7±4	2.044	0.045
病程 [M(P 25, P 75), 年]	1.5(0.9, 3.0)	2.0(1.0, 4.0)	-1.095	0.274
营养评估 [n(%)]
无营养不良	11(44)	21(55)	-0.449	0.653
轻度营养不良	8(32)	7(18)
中度营养不良	4(16)	5(13)
重度营养不良	2(8)	5(13)
食物过敏 [n(%)]
有	8(32)	13(34)	0.033	0.856
无	17(68)	25(66)
平均发作时间 ( $\overline{x}\pm s$ , d)	3.7±1.8	4.1±1.8	0.774	0.442
疾病程度 [n(%)]
轻度	5(20)	5(13)	-0.721	0.471
中/重度	20(80)	33(87)
呕吐物 [n(%)]#
异常	14(56)	27(71)	1.503	0.220
无异常	11(44)	11(29)

注： ^#呕吐物异常指呕吐物见黄绿色胆汁样和/或咖啡色胃内容物。

2.6. 胃镜下异常改变的多因素分析

以胃镜下除慢性胃炎外是否伴有其他异常改变为因变量，以入组年龄及诊断年龄为自变量，进行二元logistic回归分析，结果显示入组年龄和诊断年龄均不是胃镜下表现的独立影响因素（表2）。

表2.

影响胃镜下表现的多因素分析

因素	B	SE	Wald ${\chi }^2$	P	OR	95%CI
常数项	0.481	0.518	0.863	0.353	1.618
入组年龄	-0.022	0.383	0.003	0.955	0.979	0.462~2.074
诊断年龄	-0.136	0.393	0.120	0.729	0.872	0.404~1.886

注：入组年龄和诊断年龄均为连续型变量。

2.7. 胃镜下表现与24 h食管pH监测结果的关系

63例患儿中有15例在发作间期进行了24 h食管动态pH监测，其中9例阳性，即存在病理性酸反流。这9例患儿中，7例胃镜下表现为反流性食管炎或胆汁反流性胃炎。6例患儿24 h食管pH监测无异常，其中1例胃镜下表现为反流性食管炎或胆汁反流性胃炎。15例患儿中，胃镜显示8例存在反流性食管炎或胆汁反流性胃炎，定义为异常组，另外7例没有反流表现，定义为正常组。异常组24 h食管动态pH监测阳性率高于正常组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3.

胃镜下表现与24 h食管pH监测结果的关系

组别	n	24 h食管pH监测阳性
P值#		0.041
胃镜下表现正常组	7	2(29)
胃镜下表现异常组	8	7(88)

注： ^#采用Fisher确切概率法。

［n（%）］

3. 讨论

CVS可发生于任何年龄段，但以儿童为主，因CVS诊断困难，儿童CVS患病率没有确切的统计数据。在0~48个月的哥伦比亚儿童初级保健横断面研究中，约0.5%~7%的儿童诊断为CVS^［6］。Boronat等^［7］研究显示，4~18岁儿童CVS的患病率为0.2%~6.2%。美国早期研究发现，CVS出现症状和诊断的平均年龄分别为（5.7±0.3）岁和（8.0±0.3）岁^［8］。国内近期研究显示儿童CVS发病年龄中位数为5.5岁，诊断年龄中位数为8.3岁^［2］。本组病例发病年龄中位数为2.3岁，确诊时平均年龄为5.89岁，均早于之前的研究^［2，8］，可能与临床医生及患儿家长对该病的认识提高有关。至少75%的CVS患儿可找到触发因素，情绪压力（通常是兴奋性的）和感染是最常见的触发因素，某些食物（如巧克力、奶酪和咖啡因）、禁食、发热、睡眠不足、过敏、饮食和月经也是常见的触发因素^［4］。本组病例大多数无明确诱因，仅6例有明确诱因。目前研究显示CVS与线粒体功能障碍有关，CVS个体也可能存在单基因突变，包括RYR2（染色体1q43）、SCN4A（染色体17q23.3）、CNR1（染色体6q15）基因等^［9-10］。本研究中2例患儿存在染色体微缺失，提示染色体异常可能和CVS发病有关。按照美国神经胃肠病学和运动学会、周期性呕吐综合征协会制定的成人CVS管理指南中疾病严重程度的标准^［5］进行评价，本组病例绝大多数（84%）为中/重度。有研究显示，除呕吐外，儿童通常伴嗜睡（91%）、苍白（87%）、腹痛（80%）、厌食（74%）和恶心（72%）^［11］。本研究显示CVS最常见的伴随症状是精神萎靡或嗜睡（87%），其次是厌食（71%）、腹痛或腹部不适（63%），与既往报道^［11］基本一致。除此之外，部分患儿还有便秘、流涎、头痛、发热等表现，可能与自主神经功能紊乱有关。

CVS内镜下表现鲜有报道。国外曾报道1例成人CVS合并严重的气肿性胃炎，内镜检查可见胃体有大片的坏死组织^［12］。本研究发现95%（60/63）的CVS患儿有慢性胃炎表现，35%（22/63）表现为单纯慢性浅表性胃炎，60%（38/63）合并反流性食管炎、胆汁反流性胃炎、糜烂性胃炎、十二指肠炎等改变，少数（8%，5/63）有胃或十二指肠溃疡。Hp感染是成人慢性胃炎最主要的病因^［13］。本研究中42例患儿进行了黏膜组织病理学检查，39例（93%）不存在Hp感染，绝大多数（81%，34例）病理学检查提示为轻度慢性胃炎，与疾病程度不成正比，仅1例为重度慢性胃炎，与Hp感染有关。这提示胃镜下表现与Hp感染无明显关系。本研究单因素分析显示胃镜下改变与入组年龄和确诊年龄有关，但多因素分析显示入组年龄和确诊年龄并不是胃镜下表现的独立影响因素。

15例患儿进行了24 h食管pH监测，9例显示存在病理性酸反流，其中7例胃镜显示存在反流性食管炎或胆汁反流性胃炎，提示24 h食管pH监测显示的病理性胃食管反流与胃镜下反流性食管炎或胆汁反流性胃炎相关。胃食管反流病是由于胃内容物反流到食管引起消化道不适症状的一种疾病，发病机制与暂时性食管下括约肌松弛、食管下括约肌压力降低、食管清除障碍、胃肠动力障碍等有关^［14］。CVS合并胃食管反流病的原因尚不清楚，可能与两者均可能存在胃肠动力障碍有关。胆汁反流性胃炎是由于十二指肠液反流引起，精神心理因素可能与胆汁反流程度有一定关系^［15］。虽然本组病例中仅4例患儿报告存在焦虑或抑郁，但大多数患儿并未进行心理会诊及评估，因此对于CVS的患儿，建议进行精神心理评估。

综上所述，本研究显示，儿童CVS临床以反复发作性呕吐为主要症状，多数伴随嗜睡或精神萎靡、厌食、腹痛等表现，内镜下主要表现为慢性胃炎，约60%的患儿伴有反流性食管炎、胆汁反流性胃炎、糜烂性胃炎等改变。