Abstract
目的
探讨学龄前儿童感染严重急性呼吸综合征冠状病毒-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）Omicron变异株后的相关持续症状，为制订感染后的随访计划，减少和预防患儿感染后的相关症状提供依据。
方法
以2022年4月13日—5月8日由上海市仁济医院南院儿科病房出院的0~5岁Omicron BA.2感染的患儿为研究对象，收集人口学及临床资料，并以连续2次、间隔时间超过24 h的SARS-CoV-2核酸转阴时间为随访起点，其转阴后的4~5周为随访截点，对主要带养人进行电话随访，了解患儿出院后相关持续症状。
结果
符合纳入条件的103例患儿中，男孩61例，女孩42例，中位年龄为18个月。主要带养家长已接种2针及以上新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）疫苗的比例为64.1%（66/103）。患儿最常见的症状为发热（98.1%，101/103），其次是咳嗽/咳痰（63.1%，65/103）、胃肠道问题（37.9%，39/103）、食欲下降（30.1%，31/103）、乏力（27.2%，28/103）、鼻塞/流涕（16.5%，17/103）等。出院1个月时随访报告44例（42.7%）至少有1种持续症状，包括呼吸道相关症状（14例，13.6%）、胃肠道问题（19例，18.4%）等。主要带养人接种2针及以上COVID-19疫苗的患儿SARS-CoV-2核酸转阴时间较家长未接种或接种1针的患儿核酸转阴时间缩短（P<0.05），但2组患儿存在至少1种持续症状的比例差异无统计学意义（P>0.05）。
结论
近半数SARS-CoV-2 Omicron变异株感染学龄前儿童出院后存在持续相关症状，多为胃肠道症状和呼吸道症状，但大部分症状轻微，需持续随访关注其转归情况。主要带养人COVID-19疫苗接种对儿童可起到一定的保护作用。
Keywords: 新型冠状病毒肺炎, 严重急性呼吸综合征冠状病毒-2, Omicron变异株, 症状, 随访, 疫苗接种, 学龄前儿童
Abstract
Objective
To investigate the persistent symptoms in preschool children after severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Omicron variant infection, and to provide a basis for developing follow-up plans after infection and reducing and preventing related symptoms after infection.
Methods
The children, aged 0-5 years, who had Omicron BA.2 infection and were discharged from the pediatric ward of Shanghai Renji Hospital South Branch from April 13 to May 8, 2022, were enrolled as subjects, and related demographic and clinical data were collected. The children were followed up from the time to SARS-CoV-2 clearance for two consecutive tests with an interval of >24 hours till 4-5 weeks after clearance, and telephone follow-up was performed on the primary caregivers to investigate related persistent symptoms.
Results
Among the 103 children who met the inclusion criteria, there were 61 boys and 42 girls, with a median age of 18 months. The primary caregivers who had received two or more doses of COVID-19 vaccine accounted for 64.1% (66/103). Fever (98.1%, 101/103) was the most common symptom in these children, followed by cough/expectoration (63.1%, 65/103), gastrointestinal problems (37.9%, 39/103), loss of appetite (30.1%, 31/103), weakness (27.2%, 28/103), and nasal obstruction/runny nose (16.5%, 17/103). The follow-up at 1 month after discharge reported that 44 children (42.7%) had at least one persistent symptom, including respiratory symptoms in 14 children (13.6%) and gastrointestinal problems in 19 children (18.4%). The children whose primary caregivers received two or more doses of COVID-19 vaccine had a significantly shorter time to SARS-CoV-2 clearance than those whose primary caregivers did not receive or only received one dose of COVID-19 vaccine (P<0.05), while there was no significant difference between the two groups in the proportion of children with at least one persistent symptom (P>0.05).
Conclusions
Nearly half of the preschool children may have related persistent symptoms after SARS-CoV-2 Omicron variant infection, mainly gastrointestinal and respiratory symptoms. Most of the symptoms may be mild, and continuous follow-up is needed to observe their outcomes. Vaccination of COVID-19 vaccine for primary caregivers has a certain protective effect on children.
Keywords: Coronavirus disease 2019, Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, Omicron variant, Symptom, Follow-up, Vaccination, Preschool child
严重急性呼吸综合征冠状病毒-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）自2019年底被发现以来，在全世界范围内迅速传播，至2022年5月底，全球已报告超过5.26亿确诊病例和超过600万例死亡病例［1］。在新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）大流行早期，儿童确诊病例相对较少且病死率低［2］。随着SARS-CoV-2的变异，尤其是Omicron变异株出现后，儿童感染人数显著增加［3］，但儿童发展为无症状、轻型的可能性更大，且恢复更快。尽管该变异株感染造成的风险较低，但感染后的近远期预后仍值得关注。
目前有报道感染SARS-CoV-2后的2~6周发生儿童多系统炎症综合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C）的病例，患儿通常病情危重伴多器官受累［4］。另一个值得关注的是儿童COVID-19后的持续症状，有术语称为“COVID后综合征”［5］，其定义为急性感染SARS-CoV-2后4~12周的持续症状/体征或广泛健康后果，包括疲劳、睡眠障碍、注意力不集中、食欲缺乏、肌肉疼痛或呼吸系统疾病如支气管哮喘等。目前主要在成人中被报道［6］。自2022年3月初，上海地区出现Omicron BA.2变异株的暴发流行［7］，发病多呈家庭聚集性，家长感染后造成儿童的病例数显著增加，尤其是学龄前儿童。该年龄段儿童Omicron感染后短期持续症状如何尚不清楚。本研究旨在对Omicron感染的0~5岁COVID-19儿童进行纵向随访，为后期制定相关的随访方案，改善或减轻COVID-19后持续症状提供理论依据。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
研究对象为2022年3—5月上海地区Omicron BA.2感染并收治于COVID-19定点医院上海市仁济医院南院儿科病房的本土儿童病例。患儿于2022年4月13日—5月8日由上海市仁济医院南院儿科病房出院。COVID-19的诊断和分型参照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》［8］。
1.2. 研究方法
本研究为队列研究，以患儿连续2次、间隔时间超过24 h的SARS-CoV-2核酸阴性为时间起点，其转阴后约1个月（4~5周）为随访截点，对患儿的主要带养人进行电话随访。
1.3. 资料采集
基线资料由2名医生从患儿住院资料及出院资料中采集，随访资料由1名医生通过电话随访采集。
（1）基线资料采集：姓名、性别、年龄、COVID-19分型、基础疾病、病程中出现的症状、COVID-19疫苗接种情况、SARS-CoV-2核酸转阴时间、出院日期及主要带养人COVID-19疫苗接种情况。
（2）随访资料采集：①是否发热，以及发热时间、热峰、发热相关表现；②呼吸道相关症状；③食欲情况及恢复情况；④胃肠道情况；⑤睡眠情况；⑥乏力情况。
（3）COVID-19短期持续症状的定义：本研究结合既往文献［5-6］，对患儿的COVID-19短期持续症状定义为患儿在SARS-CoV-2核酸转阴后4~5周，存在的一系列复发的或持续的症状或健康问题。
1.4. 伦理与知情同意
本研究经复旦大学附属儿科医院伦理审查委员会批准［复儿伦审（2022）82号］，并获得患儿主要带养人的知情同意。
1.5. 统计学分析
采用SPSS 26.0软件进行数据处理及统计学分析。计量资料采用中位数（四分位数间距）［M（P 25，P 75）］表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料采用例数和百分率或构成比（%）表示，组间比较采用 检验。采用多元线性回归法分析患儿SARS-CoV-2核酸转阴时间的影响因素。P<0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1. 研究对象的一般资料
2022年4月13日—5月8日出院139例，有效随访103例（74.1%）。随访时间［M（P 25，P 75）］为32（31，34）d。103例患儿中，中位年龄为18个月。男孩和女孩的年龄构成差异无统计学意义（Z=-0.25，P=0.81）。其中轻型患儿85例（82.5%），普通型18例（17.5%）。带养家长已接种2针及以上COVID-19疫苗的比例为64.1%，未接种或接种1针的比例为35.9%。其他人口学资料见表1。
表1.
103例患儿的一般资料
| 项目 | 例数 | 构成比 (%) |
|---|---|---|
| 性别 | ||
| 男 | 61 | 59.2 |
| 女 | 42 | 40.8 |
| 年龄 (月) | ||
| 0~ | 28 | 27.2 |
| 12~ | 32 | 31.1 |
| 24~ | 23 | 22.3 |
| 36~71 | 20 | 19.4 |
| 分型 | ||
| 轻型 | 85 | 82.5 |
| 普通型 | 18 | 17.5 |
| 基础疾病 | ||
| 有 | 5 | 4.9 |
| 无 | 98 | 95.1 |
| 疫苗接种 | ||
| 接种2针 | 0 | 0 |
| 接种1针 | 5 | 4.9 |
| 未接种 | 98 | 95.1 |
| 带养家长疫苗接种 | ||
| 接种2针及以上 | 66 | 64.1 |
| 未接种或接种1针 | 37 | 35.9 |
2.2. 103例患儿住院期间的症状
发热是最常见的症状（98.1%），其次是咳嗽/咳痰（63.1%）、胃肠道问题（37.9%）、食欲下降（30.1%）、乏力（27.2%）、鼻塞/流涕（16.5%）等。其中，38例患儿有除发热之外的2项或以上的症状（36.9%）。见表2。
表2.
103例患儿住院期间的症状
| 症状 | 例数 | 百分率 (%) |
|---|---|---|
| 发热 | 101 | 98.1 |
| 咳嗽/咳痰 | 65 | 63.1 |
| 鼻塞/流涕 | 17 | 16.5 |
| 乏力 | 28 | 27.2 |
| 食欲下降 | 31 | 30.1 |
| 胃肠道问题 | 39 | 37.9 |
| 恶心/呕吐 | 13 | 12.6 |
| 腹痛 | 2 | 1.9 |
| 腹泻 | 10 | 9.7 |
| 便秘 | 13 | 12.6 |
| 大便次数/性状改变 | 13 | 12.6 |
2.3. 出院1个月后持续症状随访情况
患儿自SARS-CoV-2核酸转阴后约1个月（4~5周）进行随访，由带养家长报告患儿存在的COVID-19持续症状。
103例患儿中，带养家长报告44例（42.7%）患儿仍存在至少1种症状。14例仍存在呼吸道症状，其中仍有咳嗽/咳痰症状11例（其中1例出现喘鸣音，1例发热后出现咳嗽伴哮鸣音）。2例在出院后2~4周再次出现发热。5例目前食欲仍未改善，2例住院期间无明显食欲改变，出院后逐渐出现食欲下降，目前仍未恢复。另有9例食欲部分或明显提高。目前仍有胃肠道问题的15例患儿，主要以大便偏干为主（14例）；4例在住院期间未出现胃肠道问题，但出院后逐渐出现胃肠道问题至今。3例出院后出现明显的嗳气/干呕表现。16例出现睡眠问题，其中9例存在较前明显增多的夜惊/夜间哭闹表现，其余患儿有睡觉时长的改变或入睡困难的表现。3例仍有乏力表现（活动后易疲惫/活动量减少）。见表3。
表3.
103例患儿短期相关持续症状随访结果
| 症状 | 例数 | 百分率 (%) |
|---|---|---|
| 呼吸道相关症状 | 14 | 13.6 |
| 咳嗽/咳痰 | 11 | 10.7 |
| 喘鸣音/哮鸣音 | 2 | 1.9 |
| 鼻塞/流涕 | 2 | 1.9 |
| 发热 | 2 | 1.9 |
| 食欲下降 | 7 | 6.8 |
| 胃肠道问题 | 19 | 18.4 |
| 恶心/呕吐/嗳气 | 3 | 2.9 |
| 腹痛 | 1 | 1.0 |
| 腹泻 | 0 | 0 |
| 便秘 | 2 | 1.9 |
| 大便次数/性状改变 | 14 | 13.6 |
| 睡眠改变 | 16 | 15.5 |
| 睡眠时长改变 | 5 | 4.9 |
| 夜惊/夜醒/夜哭增多 | 9 | 8.7 |
| 入睡困难 | 3 | 2.9 |
| 乏力 | 3 | 2.9 |
2例出现发热症状患儿的情况如下。病例1：2岁5个月的男孩，在Omicron感染初期发热3 d，呼吸道症状等不明显，核酸转阴时间为14 d。出院后第10天开始出现咳嗽，2周出现发热，体温最高39.5℃，持续1 d后退热，后平静呼吸时出现哮鸣音，无明显胃肠道异常、无皮疹或神经系统等其他表现。病例2：7个月的男孩，在Omicron感染初期发热3 d，住院期间呼吸道症状不明显，核酸转阴时间为14 d。出院后4周出现发热，体温最高39.7℃，持续5 d，伴全身出红色粟粒样皮疹。病程中腹泻1 d，喉中有痰，无神经系统、心血管系统异常等其他表现。病程第5天血常规结果示白细胞计数11.79×109/L，以淋巴细胞为主；C-反应蛋白18.2 mg/L。
2.4. 疫苗接种对患儿症状转归的影响
带养家长COVID-19疫苗接种≥2针组的患儿SARS-CoV-2核酸转阴时间较未接种或接种1针组更短，差异有统计学意义（P<0.05）；带养家长COVID-19疫苗接种≥2针组和未接种或接种1针组患儿出院后有至少1种相关持续症状的比例差异无统计学意义（P=0.190）。见表4。
表4.
带养家长COVID-19疫苗接种情况对患儿转归的影响
| 组别 | 例数 | 核酸转阴时间[M(P 25, P 75), d] | 有至少1种相关持续症状 [例(%)] |
|---|---|---|---|
| 未接种或接种1针组 | 37 | 13(12, 14) | 19(18) |
| 接种≥2针组 | 66 | 12(10, 14) | 25(24) |
| Z/ 值 | -2.38 | 1.76 | |
| P值 | 0.017 | 0.190 |
103例患儿中，5例接种1针疫苗，无一例接种2针的患儿。疫苗接种1针组的SARS-CoV-2核酸转阴时间［M（P 25，P 75）］为13（9，14）d，未接种组为12（11，14）d，2组核酸转阴时间的差异无统计学意义（Z=-0.40，P=0.69）。
2.5. 患儿SARS-CoV-2核酸转阴时间的相关性分析
单因素分析结果显示，患儿年龄、带养家长COVID-19疫苗接种情况与患儿的核酸转阴时间有关（P<0.05）。以患儿核酸转阴时间为因变量，将患儿年龄、带养家长疫苗接种情况、COVID-19分型、是否有基础疾病纳入多因素线性回归分析。多因素回归分析显示这几个因素对核酸转阴时间的影响均无统计学意义（P>0.05）。见表5。
表5.
SARS-CoV-2核酸转阴时间影响因素的回归分析
| 项目 | 单因素模型 | 多因素模型 | ||
|---|---|---|---|---|
| β值 (95%CI) | P值 | β值 (95%CI) | P值 | |
| 年龄 | -0.255(-0.063~0.009) | 0.009 | -1.907(-0.058~0.001) | 0.060 |
| 带养家长疫苗接种 | ||||
| 1针或未接种# | - | - | - | - |
| 2针及以上 | -0.233(-2.171~0.212) | 0.018 | -0.176(-1.940~0.124) | 0.084 |
| 分型 | ||||
| 轻型# | - | - | - | - |
| 普通型 | -0.153(-2.242~0.274) | 0.124 | -0.176(-2.380~0.071) | 0.065 |
| 基础疾病 | ||||
| 无# | - | - | - | - |
| 有 | -0.086(-0.230~1.275) | 0.391 | -0.078(-3.081~1.305) | 0.424 |
注： #为参照项。
3. 讨论
感染Omicron的COVID-19儿童的疾病严重程度、住院率、重症率均较Delta变异株明显降低［9］。本组病例疾病分型以轻型为主，发热最常见，上呼吸道症状也较为常见。Omicron病毒也会影响除呼吸道之外的系统［10］，如胃肠道、神经系统、皮肤等。早期报道SARS-CoV-2感染有较明显的嗅觉丧失，但Omicron感染病例中仅有不到20%的报道［11］。因本研究纳入的研究对象为学龄前儿童，且以婴幼儿为主，多数不能自主报告嗅觉改变，因此其主要带养人报告的儿童食欲下降可能部分与嗅觉、味觉的改变有关。总体来说，本组Omicron感染学龄前儿童病例的临床症状以发热和呼吸道症状为主，症状多局限在上呼吸道，表现较为温和。
国外对儿童SARS-CoV-2感染后持续症状的患病率研究差异很大，从4%~66%不等［12］。来自丹麦的一项全国性队列研究发现，感染SARS-CoV-2的患儿报告持续症状大于4周的情况明显高于同期对照组患儿，并且他们发现学龄前患儿更多地出现乏力、嗅觉、味觉丧失。约有7%的SARS-CoV-2感染儿童会出现急性感染期未出现的持续相关症状［6］。部分研究表明，大多数SARS-CoV-2感染的患儿在2周至5个月内康复［6］。本研究在患儿出院后1个月进行随访，42.7%的家长报告儿童仍有至少1种持续症状，以胃肠道、睡眠问题和呼吸道相关症状最为常见，并有部分家长报告患儿出院后出现了急性感染期间未出现的症状。有2名家长报告患儿有可疑哮吼症状，表现为呼吸时出现喘鸣音（其中1例患儿既往诊断过敏性咳嗽，2例既往均未报告有喘息史或其余过敏史）。Brewster等［13］发现在美国Omicron病例激增期，儿童哮吼患者同样骤增。因此，对Omicron感染的学龄前儿童出院后需进行随访，尤其对住院期间有明显症状的儿童，监测其症状的转归情况，并应持续关注，以防严重情况的发生。
Omicron流行时期，5岁以下的儿童感染率最高［14］，这可能与该年龄段儿童COVID-19疫苗接种率较低有关。接种COVID-19疫苗的好处之一是保护免受长期COVID-19及后遗症带来的侵害［14］。学龄前儿童的社交活动更多地聚焦于家庭成员之间，主要带养人如能及时加强COVID-19疫苗接种，可以增加Omicron中和抗体的产生，从而降低疾病感染的严重程度和减少重症的发生。同时，SARS-CoV-2抗体滴度随疫苗接种次数的增加而增加［15］。全程接种疫苗能够降低传染性病毒载量，降低传播风险［16］。本研究发现主要带养人接种2针及以上疫苗组的患儿SARS-CoV-2核酸转阴时间较未接种或接种1针组更短。这可能与疫苗接种者感染后传染性病毒载量低，因此被传染的儿童恢复较快有关。由此可见，带养家长无论从自身预防重症及死亡风险，还是从降低家庭中儿童病例的感染风险和疾病病程方面考虑，均建议进行全程疫苗接种。
极小部分儿童在感染后会出现非常严重的多系统炎症，国外称这一综合征为MIS-C［4］。根据美国疾病预防控制中心公布MIS-C的诊断标准为［17］：年龄<21岁；出现高热，实验室检查炎症指标升高和需要住院治疗的严重疾病的证据；并伴有多系统器官受累（心脏、肾脏、呼吸系统、血液系统、胃肠道、皮肤系统或神经系统）；排除其他合理的诊断；近期有SARS-CoV-2感染/暴露的证据。MIS-C和COVID-19之间有很强的流行病学和实验室检查的相关性［4］。本研究随访期间出现高热的2例儿童虽不符合MIS-C的诊断标准，但其在COVID-19恢复期的2~6周出现发热仍需警惕。
本研究的局限性在于电话随访多来自主要带养人对儿童的报告，缺乏临床评估和客观参数指标；随访病例数和时间点较为局限，失访率相对较高，对结局的判断可能存在一定的偏倚。未来可以继续扩大随访病例数和增加随访截点。
综上所述，本研究显示，近半数Omicron感染所致COVID-19学龄前儿童出院后存在短期持续症状，但大部分症状轻微，需后续随访关注转归情况。接种COVID-19疫苗仍是目前预防和减轻COVID-19负担的重要方式，家庭成员的加强接种对儿童有潜在保护作用。
基金资助
“十四五”国家重点研发计划（2021YFC2701800；2021YFC2701801）。
利益冲突声明
所有作者声明不存在利益冲突关系。
参 考 文 献
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