Inhibiteurs du récepteur de l’IL-6 dans le traitement de la COVID-19 : que savons-nous ?

Abstract

La COVID-19 est une infection virale à tropisme respiratoire majeur. Dans les formes les plus sévères, l’agression virale initiale va conduire à une insuffisance respiratoire aiguë secondaire aux dommages alvéolaires provoqués la mise en jeu de l’immunité innée puis adaptative. L’aggravation de la réponse inflammatoire peut conduire à un syndrome de détresse respiratoire, plus rarement une défaillance multiviscérale et conduire au décès. Différents traitements ont été proposés comme les inhibiteurs du récepteur de l’IL-6 (Tocilizumab et Sarilumab). De nombreux travaux ont permis de fournir de nouvelles informations, qui restent cependant hétérogènes et d’interprétation délicate. De plus, la modification de la réponse anti-infectieuse et pro-cicatricielle par ces inhibiteurs restent peu étudiés. Cette revue vise à clarifier le rôle potentiel des inhibiteurs du récepteur de l’IL-6 dans les formes sévères de la COVID-19.

Abréviations

SARS-CoV2

Severe acute respiratory syndrome-CoronaVirus 2

IL-6

Interleukine-6

MERS-CoV

Coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient

COVID-19

CoronaVirus Disease 2019

ACE2

enzyme de conversion de l’angiotensine humaine 2

TMPRSS2

Transmembrane protease, serine 2

NLR

nucleotide oligomerization domain-like receptors

TLR

Toll-Like Receptor

RIG-I

récepteurs de type I inductible par l’acide rétinoïque

SDRA

Syndrome de détresse respiratoire aiguë de l’adulte

TGFb

Transforming growth factor beta

NET

Neutrophils extracellular traps

ONHD

European center for diseases prevention and control

VNI

Ventilation non invasive

ECDC

Diagnostic Interview Schedule for Children; Fourth Version

CAR-Tcells

chimeric antigen receptor-Tcells

Introduction

L’infection par le SARS-CoV-2 a été responsable d’une pandémie aussi soudaine qu’étendue. L’existence de formes graves, pouvant conduire au décès des patients, en absence de traitements ayant fait la preuve de leur efficacité, a conduit à de nombreuses tentatives thérapeutiques, justifiées par un rationnel physiopathologique hypothétique et des données cliniques obtenues à partir de situations diverses. Au sein de ces médicaments potentiels, les inhibiteurs des voies des cytokines ont été rapidement proposés, en particulier les anticorps interagissant avec la voie de l’interleukine-6 (IL-6). Si certains travaux précoces semblaient retrouver un potentiel bénéfice à leur usage, les études randomisées qui ont suivi retrouvent des résultats contradictoires, rendant toute conclusion délicate. L’objectif de notre revue est d’analyser dans le détail ces résultats afin de mieux préciser l’état actuel des connaissances scientifiques concernant les inhibiteurs de la voie de l’IL-6.

Épidémiologie

Les coronavirus sont des virus enveloppés à ARN simple brin de polarité positive, avec le plus grand génome d’ARN connus [1]. Il en existe plusieurs souches différentes, notamment une découverte en Chine en 2002 et isolée sous le nom de Coronavirus 1, responsable du syndrome respiratoire aigu sévère (ou Severe acute respiratory syndrome – CoronaVirus 1 : SARS-CoV1 ou SRAS en français) [2] et le Coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV) découvert en 2012 au Moyen Orient. Les manifestations cliniques de la contamination par ce virus sont principalement un syndrome grippal, une toux, une pneumonie, pouvant parfois aller jusqu’au syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) [3].

Depuis plus de deux ans maintenant, une nouvelle souche de coronavirus, appelée SARS-CoV-2, est l’agent responsable d’une pandémie mondiale appelée la COVID-19 (CoronaVirus Disease 2019). Cette maladie touchant l’ensemble des populations est préoccupante étant donné sa transmissibilité, sa morbidité et sa mortalité. Le SARS-CoV-2 se transmet essentiellement par voie respiratoire, rendant sa transmissibilité aisée et, de ce fait, importante. Le Centre européen de préventions et de contrôle des maladies (European center for diseases prevention and control : ECDC) rapporte plus de 520 millions de cas recensés dans le monde, et plus de 6 millions de décès dont plus de 2 millions en Europe depuis le début de cette pandémie. Les patients atteints de la COVID-19 présentent divers degrés de gravité et environ 80 % d’entre eux ont une infection bénigne [4]. Environ 15 % des cas développent une maladie grave caractérisée par une dyspnée, une hypoxémie et des atteintes parenchymateuses radiologiques, et 5 % présentent une forme sévère responsable d’une insuffisance respiratoire aigüe pouvant évoluer vers un syndrome de détresse respiratoire aigüe (SDRA), un état de choc et/ou un dysfonctionnement de plusieurs organes [5].

Physiopathologie

Réponse inflammatoire

Au fur et à mesure de la progression de la pandémie, l’accumulation rapide de nombreuses données clinico-biologiques, combinée aux efforts de recherche exceptionnels, ont rapidement permis de mieux appréhender la physiopathologie de la maladie et d’envisager des interventions sur certaines cytokines dont l’IL-6.

L’entrée du virus est possible par la liaison de la protéine S de leur enveloppe aux récepteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine humaine 2 (ACE2) présents à la surface des cellules humaines notamment des cellules alvéolaires et vasculaires. L’interaction secondaire avec la protéase TMPRSS2 (Transmembrane protease, serine 2) lui permet ainsi d’envahir l’ensemble des cellules de l’épithélium oropharyngé et alvéolaire [6].

Une fois à l’intérieur de la cellule, l’ARN viral va être détecté grâce au système immunitaire inné par le biais de récepteurs de reconnaissance de pathogènes : les récepteurs Toll (TLR), les récepteurs de type I inductible par l’acide rétinoïque (RIG-I ou RLR) ou encore les récepteurs à domaine d’oligomérisation des nucléotides (nucleotide oligomerization domain-like receptors ou NLR) [7], [8]. La détection du virus est possible à la fois par les cellules de l’immunité innée et adaptative et par les cellules épithéliales, notamment respiratoires, infectées. Ces reconnaissances activent alors des effecteurs de signalisation en aval, et favorise la transcription de cytokines pro-inflammatoires, telles que les interférons IFN type I et III, le TNFα, l’interleukine 1b (IL-1β), l’IL-6 et les chémokines favorisant le recrutement des neutrophiles et des lymphocytes TCD₈ ⁺ cytotoxiques et l’activation des lymphocytes B et T, déclenchant des réponses inflammatoires locales [8]. Parmi ces médiateurs pro-inflammatoires, l’IL-6 produite par des monocytes et des macrophages notamment alvéolaires, joue un rôle crucial dans la régulation de l’inflammation qui tient probablement plus à son expression quantitative qu’à son propre effet [6], [7], [9].

L’IL-6 participe à la maturation des lymphocyte TCD₄ ⁺ en lymphocytes T régulateurs (Treg) avec l’aide du facteur de croissance transformant bêta (Transforming growth factor bêta : TGFβ) [10]. Elle induit également la production de lymphocytes TH₁₇ sécrétant de l’IL-17, qui contribuent à la sévérité de la réponse inflammatoire et à l’évolution vers un SDRA. En effet au cours du SDRA, l’IL-17 augmente la destruction du parenchyme pulmonaire par le recrutement inadapté de neutrophiles et en stimulant la production de médiateurs pro-inflammatoires tels que le TNFα, l’IL-1b et l’IL-6 en agissant sur les cellules endothéliales et les macrophages [11].

Au-delà de ses effets directs sur le système immunitaire, l’IL-6 stimule la production des protéines de la phase aigüe de l’inflammation notamment par le foie et favorise également la régénération hépatique. La transduction du signal par la protéine gp130 favorise également la prolifération épithéliale intestinale, limitant les dégâts tissulaires au cours de la réponse inflammatoire [9], [10], [12].

Excès de réponse inflammatoire

Certaines études épidémiologiques ont démontré l’activation rapide de la réponse immunitaire innée entrainant des taux élevés de cytokines circulantes principalement IL-1β, IL-1-Receptor antagonist (IL-1Ra), IL-6, IL-7, IL 10 et TNFα, faisant référence à la notion de « tempête cytokinique » systémique [13].

La production excessive et inappropriée des médiateurs pro-inflammatoires a été historiquement décrite au cours lors de réactions du greffon contre l’hôte ou encore lors de choc septique [14], [15]. Au cours de ces réactions, la réponse systémique s’accompagne d’altérations viscérales multiples, variables dans leur nombre et dans leur gravité, mais le plus souvent à une défaillance hémodynamique, largement prédominante [16], [17], [18]. Au cours de la COVID-19, la concentration de cytokines pro-inflammatoires circulantes et notamment d’IL-6 reste cependant modérée. Par ailleurs, l’atteinte respiratoire reste, le plus souvent, l’unique atteinte viscérale, y compris dans les formes sévères. Ces éléments ont conduit à revoir la notion de « tempête cytokinique » systémique pour cette affection [19]. En réalité, lors d’une infection par la COVID-19, le taux sérique de l’IL-6 est variable (cf. Tableau 1, Tableau 2 ). En effet, lors d’une atteinte de gravité modérée, la concentration de cette cytokine reste relativement modeste comparée au taux circulants retrouvés lors d’un choc septique, d’un SDRA ou de syndrome de relargage cytokinique au cours de l’usage de chimeric antigen receptor-Tcells (CAR-Tcells) [19]. L’étude de Leisman et al. retrouvait une concentration d’IL-6 à 36,7 pg/mL chez le COVID-19 modéré, contre 983 pg/mL dans le choc septique. En revanche, la concentration chez les patients atteints de SDRA était en moyenne de 1558 pg/mL. Il est a noté que les patients atteints du syndrome de relargage cytokinique avaient une concentration encore bien supérieure d’IL-6 (moyenne : 3110 pg/mL) [19]. Du fait de sa concentration sérique élevée et d’une possible corrélation avec la gravité clinique, l’IL-6 représente une cible potentielle intéressante dans la COVID-19 [9].

Tableau 1.

Concentration sérique d’interleukine 6 rapportée dans les cohortes et études rétrospectives.

Premier auteur	Réfs.	Concentration sérique d’IL-6 (pg/mL)
		Pronostic		Atteinte clinique					Totale
		Survie	Décès	Asympto-matique	Légère	Modérée	Sévère	Grave
Chi Y	[20]			6,44 [2,34–13,94]	15,3 [7,70–22,64]	10,79 [6,93–16,35]	16,09 [8,08–26,47]	21,84 [19,88–32,69]
Qin C	[21]					13,3 [3,9–41,1]	25,2 [9,5–54,5]
Wu C	[22]	6,05 [5,12–6,99]	10,07 [7,36–14,80]					Sans SDRA : 6,29 [5,36–7,83] Avec SDRA : 7,39 [5,63–10,89]	6,98 [5,46–9,02]
Chen N	[23]								7,9 [6,1–10,6]
Chen G	[24]						15,3 [6,2–29,5]	41,5 [24,8–114,2]	26,6 [7,5–43,4]
Tjan LH	[25]					Environ 5	Environ 12	Environ 15
Udomsinprasert W	[26]	De 6,41 ± 2,17 à 159,2 ± 268	De 10,96 ± 5,25 à 2291,46 ± 568,27				De 5,0 ± 3,64 à 51,7 ± 65,6	De 7,4 ± 3,64 à 103,9 ± 43,6
Chen X	[27]					10,4 [3,8–31,0]	5,8 [3,1–16,9]	64,0 [25,6–111,9]
Karakike E	[28]							Environ 100
Price CC	[29]			Non sévère : 15·67 ± 6,34 Sévère : 19,0 ± 7,74

Les valeurs sont exprimées en médianes [IQ25–IQ75] ou en moyenne ± écart type.

Tableau 2.

Concentration sérique d’interleukine 6 dans les essais cliniques s’intéressant au Tocilizumab et Sarilumab.

Articles			Concentration sérique d’IL-6 (pg/mL)
Premier auteur ou groupe d’étude	Réfs.	Année	Placebo/traitement standard	Tocilizumab/Sarilumab
Veiga VC	[30]	2021	208 ± 586	192 ± 313
Stone JH	[31]	2020	25,4 [14,6–40,3]	23,6 [14,0–49,9]
Salvarani C	[32]	2020	34,3 [19,0–59,3]	50,4 [28,3–93,2]
Lescure FX	[33]	2021	13,0 [3,6–23,5]	2 groupes : 11,6 [5,1–23,5] ; 12,7 [5,5–26,5]
Soin AS	[34]	2021	85,2 ± 232,2	115,5 ± 245,6
Guaraldi G	[35]	2020	144,1 [41,1–385,8]	SC : 90,2 [86,6–401,0] IV : 238,3 [140,2–731,9]
Vasquez Guillamet MC	[36]	2021	48 [26–512,5]	66,8 [55–739,7]
SARICOR	[37]	2021	48 [38–80]	S200 : 59 [43–88] S400 : 70 [43–127]
SARTRE	[38]	2021	13,25 [3,85–43,35]	19,20 [6,00–46,00]
Sivapalasingam S	[39]	2022	Patients sévères : 61,585 [9,10–571,26] Patients graves : 85,610 [9,10–2324,82]	Patients sévères : S200 : 53,350 [9,10–1713,25] ; S400 : 58,250 [9,10–2771,49] Patients graves : S200 : 116,140 [6,82–6531,58] ; S400 : 125,990 [9,10–21545,37]

SC : sous-cutanée ; IV : intraveineuse ; S200 : Sarilumab 200 mg ; S400 : Sarilumab 400 mg. Les valeurs sont exprimées en médianes [IQ25–IQ75] ou en moyenne ± écart type.

Traitements contre SARS-CoV-2

Contrôle non ciblé de la réponse inflammatoire

L’existence d’une réaction inflammatoire importante localisée au parenchyme pulmonaire ou systémique a conduit à proposer des thérapeutiques à visées anti-inflammatoires. Les corticoïdes, anti-inflammatoires stéroïdiens, déjà utilisés dans des cas de maladies aiguës sévères parfois même infectieuses [40] ont été mis en avant comme alternative thérapeutique à explorer dans le traitement des formes graves de la COVID-19. Plusieurs essais confirment l’intérêt de la Dexaméthasone dans la prise en charge des patients sévères atteints par la COVID-19, en diminuant la durée de ventilation, et de ce fait, en limitant les complications dues à la ventilation mécanique, voire en réduisant la mortalité [[41], [42], [43]].

Contrôle ciblé de la réponse inflammatoire

Inhibition de la voie de l’IL-6

La notion de pathologie inflammatoire dans cette situation où les traitements spécifiques étaient absents, a conduit à proposer des thérapeutiques ciblées centrées sur l’immunothérapie dans la prise en charge de cette infection virale endémique.

L’une des principales cytokines de l’inflammation dans la COVID-19 est l’IL-6 qui est un médiateur majeur dans la réaction inflammatoire. Le Tocilizumab, un anticorps IgG1 humanisé, et le Sarilumab, un anticorps IgG1 humain, sont dirigés contre le récepteur de l’IL-6 permettant d’inhiber les trois types de signalisation de l’IL-6 [44].

Initialement développées pour traiter les patients atteints de maladies inflammatoires chroniques, comme la polyarthrite rhumatoïde [45], l’arthrite juvénile idiopathique, la maladie de Castleman ou l’artérite de Takayasu, ces molécules ont été plus récemment utilisées dans le syndrome de relargage cytokinique lié à l’administration de CAR-Tcells [46].

Compte tenu du rôle central de l’IL-6, le Tocilizumab et le Sarilumab ont été proposés comme traitement des cas graves de la COVID-19 afin d’atténuer la réponse inflammatoire initiale, réduire la perméabilité capillaire et ainsi limiter la défaillance respiratoire.

Biodisponibilité pulmonaire

Compte tenu de la libération systémique des cytokines, la biodisponibilité et la durée d’efficacité du Tocilizumab dans le compartiment vasculaire (12 jours à 3 semaines) [[47], [48]] apparaissent satisfaisantes. Cependant, comme mentionné ci-dessus, la réponse inflammatoire dans la COVID-19 est principalement une réponse bronchopulmonaire locale et régionale [[47], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58]]. La principale caractéristique clinique de l’affection est l’hypoxémie qui peut évoluer, dans les cas graves, vers une insuffisance respiratoire aiguë avec un œdème alvéolaire et une altération des échanges gazeux. L’évolution respiratoire se caractérise par une altération de la perfusion pulmonaire, une hyper-inflammation, une hypercoagulabilité et des emboles pouvant conduire à des dommages du parenchyme pulmonaire à long terme. Une réduction de l’inflammation parenchymateuse semble être le paramètre crucial dans la prévention des formes sévères voire dans la réduction de la mortalité liée à l’infection virale. Le manque de données sur la biodisponibilité du Tocilizumab dans le liquide alvéolaire et la concentration pulmonaire en IL-8 plus élevée lors du traitement par Tocilizumab que lors de l’administration de corticoïdes [54] font douter de l’intérêt local de cette molécule dans le parenchyme pulmonaire. En effet, la concentration d’IL-8, chemoattractant des neutrophiles, est associée à une infiltration tissulaire par ces cellules, conduisant à aggraver l’inflammation et la dégradation tissulaire enzymatique, ainsi qu’à l’augmentation de la présence de NET (neutrophils extracellular traps). Ces NET, issus du relargage de l’ADN cellulaire sous forme de chromatine décondensée, libèrent également de nombreuses molécules telles que des enzymes contribuant à la défense anti-infectieuse, mais qui vont également pérenniser la dégradation tissulaire.

Néanmoins, le Tocilizumab peut avoir un effet vasculaire local plutôt qu’alvéolaire. Lorenzo Salvati et al. ont démontré une amélioration des échanges gazeux, illustrée par une amélioration du rapport PaO₂/FiO₂, une diminution du gradient alvéolo-artériel et une diminution du score radiographique chez les patients ayant reçu du Tocilizumab [59]. Aucune explication n’est actuellement disponible, mais l’amélioration de la dysfonction endothéliale, y compris la perméabilité et l’activation de la coagulation, évoquée par les auteurs [59] sont des pistes de recherche très pertinentes pour les investigations futures [60].

Points forts à retenir :

• •l’IL-6 joue un rôle central dans la régulation de la réponse inflammatoire et participe à la production de médiateurs pro-inflammatoires qui contribuent à la sévérité de cette réponse et son évolution vers un SDRA ;
• •lors d’une infection par la COVID-19, le taux sérique de l’IL-6 est variable mais semble corrélé avec la gravité clinique (cf. Tableau 1, Tableau 2), pouvant constituer une cible thérapeutique par l’usage d’anticorps bloquant ce médiateur ou son récepteur ;
• •le Tocilizumab (anticorps monoclonal humanisé qui bloque le récepteur de l’IL-6) possède une biodisponibilité dans le secteur vasculaire satisfaisante, permettant une amélioration des échanges gazeux via son effet vasculaire plutôt qu’alvéolaire.

Méthode

Pour cette revue, les études ont été identifiées par une double recherche dans les bases de données PubMed/MEDLINE (National Library of Medicine) jusqu’en juillet 2022 par deux auteurs indépendants (CF et AP). Les études randomisées et les méta-analyses ont été systématiquement incluses. La sélection finale des articles a été faite par les auteurs, en fonction de leur pertinence par rapport à la question posée.

Essais cliniques

Le rôle prépondérant de la réponse inflammatoire au cours de la physiopathologie de la COVID-19 critique et l’existence de traitements validés dans certaines pathologies inflammatoires chroniques, ainsi que leur usage compassionnel au cours de syndrome de relargage cytokinique lié à l’administration de CAR-Tcells ont rapidement conduit à proposer les inhibiteurs du récepteur de l’IL-6 (IL-6R) dans la prévention des formes les plus graves de COVID-19. De nombreuses études rétrospectives ont données des résultats variables mais plusieurs travaux randomisés ont tenté de préciser la place du Tocilizumab au cours de la COVID-19 (cf. Tableau 3 ).

Tableau 3.

Principales études randomisées.

Étude			Ventilation				Traitement		Critères de jugement			Bénéfice
Premier auteur ou groupe d’étude	Réfs.	Nombre de patients	Oxygène	ONHD	VNI	VM	Anti-IL6R	Corticoïde	Mortalité	Recours à la VM	Autres	Oui ou non
Rosas IO	[61]	294 vs 144	26,5 % vs 30,6 %	32,0 % vs 27,1 %	15,3 % vs 10,4 %	Tocilizumab	19,4 % vs 28,5 %	J28 : 19,7 % vs 19,4 %	27,9 % vs 36,7 %	Admission en USI : 21,3 % vs 35,9 %	Non
REMAP-CAP	[62]	T : 353 S : 48 C : 402	T : 1 S : 0 C : 2	T : 101 S : 17 C : 110	T : 147 S : 23 C : 169	T : 104 S : 8 C : 121	Tocilizumab ou sarilumab	T : 50 S : 0 C : 52	Hospitalière : T : 28 % ; S : 22 % ; C : 36 % Anti-IL-6 regroupée : 27 %	–	Nombre de jours sans support d’organe (médiane [IQR]) : T : 10 [−1 à 16] ; S : 11 [0 à 16] ; C : 0 [−1 à 15]	Oui
SARTRE	[63]	99 vs 102	100 %	–	–	–	Sarilumab	Méthylpre-dnisolone (au moins 3 jours) : S : 100 % ; P : 100 %	j15 : 1,96 vs 0,0 % j28 : 1,96 % vs 2,02 %	–	Recours ONHD ou VNI ou CPAP : –j15 : 39,22 % vs 42,42 % j28 : 39,22 % vs 42,42 % Admission en USI : j15 : 9,8 % vs 7,07 % j28 : 9,8 % vs 7,07 %	Non
Stone JH	[31]	T : 161 P : 82	T : 133 P : 61	T : 5 P : 5	T : 0 P : 1	Tocilizumab	–	T : 5,6 % P : 3,6 %	T : 6,8 % P : 9,7 %	–	Non
Salvarani C	[32]	T : 60 C : 66	T : 100 % C : 100 %	T : 0 % C : 0 %	T : 0 % C : 0 %	Tocilizumab	T : 1,7 % C : 6,0 %	j30 : T : 3,3 % ; C : 1,6 %	–	Admission en USI : T : 10,0 % ; C : 7,9 %	Non
RECOVERY	[64]	T : 2022 C : 2094	T : 46 % C : 45 %	T : 41 % C : 41 %	T : 13 % C : 14 %	Tocilizumab	Corticoïde systémique : T : 82 % ; C : 82 % Dexamétha-sone : T : 2 % ; C : 82 %	j28 : T : 31 % ; C : 35 % (p = 0,0028)	T : 35 % C : 42 %	–	Oui
Soin AS	[34]	T : 91 P : 88	T : 81 C : 80	T : 28 C : 20	T : 5 C : 4	Tocilizumab	T : 91 % C : 91 %	j28 : T : 12 % ; C : 17 %	–	Jours sans ventilation : T : 24,3 ± 9,2 ; C : 23,2 ± 10,6 Admission en USI : T : 78 % ; C : 73 %	Non
Veiga VC	[30])	T : 65 C : 64	T : 39 C : 28	T : 15 C : 26	T : 11 C : 10	Tocilizumab	T : 45 C : 47	j28 : T : 21 % ; C : 9 % Hospitalière : T : 21 % ; C : 9 %	T : 7 C : 11	Jours sans ventilation : T : 19,4 ± 12,0 ; C : 20,5 ± 10,8	Non

C : groupe contrôle ; CPAP : ventilation en pression positive continue ; anti-IL-6R : inhibiteur du récepteur de l’IL-6 ; ONHD : oxygénothérapie nasale à haut débit ; P : placebo ; S : groupe sarilumab ; T : groupe tocilizumab ; USI : unités e soins intensifs,VM : ventilation mécanique.

Résultats des essais randomisés

Deux inhibiteurs du récepteur de l’IL-6 ont fait l’objet de travaux randomisés : le Tocilizumab et le Sarilumab.

Le travail réalisé, en aveugle, s’intéressant au Sarilumab n’a retrouvé aucune différence de survie avec le traitement [65]. Plus récemment, un essai randomisé en ouvert, incluant 115 patients nécessitant de faible débit d’oxygène, utilisant deux doses de Sarilumab (200 mg ou 400 mg en une fois), n’a pas trouvé de bénéfice significatif en termes de survie ou d’évolution clinique [66]. De même, une autre étude prospective, multicentrique et randomisée, incluant 201 patients, n’a pas trouvé de différence en cas d’évolution respiratoire défavorable, d’admission en soins critiques ou de décès par l’administration du Sarilumab [63]. Un essai randomisé de phase 2/3 incluant des patients « critiques » (définis par un besoin en oxygène à faible débit au masque, ou une oxygénothérapie nasale à haut débit, ou par une ventilation mécanique) n’a pas trouvé de différence en termes de survie quelle que soit la dose de Sarilumab utilisée (200 mg, 400 mg ou 800 mg) [67]. Cette observation contraste avec l’étude REMAP-CAP, utilisant le Tocilizumab ou le Sarilumab, qui a montré un bénéfice potentiel [62]. L’étude CORIMMUNO-19, un travail français, randomisé bayésien en ouvert, n’a pas montré de bénéfice en termes de survie chez les patients ne nécessitant pas de ventilation mécanique [68]. D’autres études sont encore en cours (NCT044327388, NTC044315298), dont les résultats permettront sans doute de mieux positionner ce traitement dans l’arsenal thérapeutique.

Dans les formes modérées, le sevrage de l’oxygénothérapie (à j14 [[31], [69]] ou à j28 [31]) ne semble pas être amélioré par le Tocilizumab. L’absence de défaillance hémodynamique, rénale ou respiratoire significative (le plus souvent évaluée par le rapport PaO2/FiO2 ou la nécessité d’une ventilation mécanique) semble être associée à une absence de bénéfice du Tocilizumab [[31], [70], [71]]. L’étude d’Arvinder Soin et al. tend à confirmer cette observation. Cependant, l’analyse post hoc met en évidence une différence significative de la mortalité à j28 chez les patients initialement sévères [72]. De nombreuses études soulignent d’ailleurs l’absence de bénéfice probable du Tocilizumab dans les formes peu graves [[31], [61], [64], [70], [72], [73]] et son intérêt potentiel dans les formes sévères [73].

Dans les formes plus sévères, le Tocilizumab pourrait réduire le risque de ventilation mécanique ou de transfert en soins critiques (à j14 [[31], [69]] ou à j28 [31]). Ces résultats restent néanmoins peu convaincants dans la mesure où d’autres études incluant des patients similaires et évaluant à un délai identique la dégradation ne confirme pas cette observation [[31], [69], [70], [72], [73], [74]]. L’absence d’effet se confirme jusqu’à j60 dans d’autres études [[73], [75]].

La durée de ventilation mécanique pourrait également se trouver réduite mais la faible proportion de patients ventilés dans les études ne permet pas de conclure [31], notamment parce que ce paramètre n’a pas été retrouvé dans d’autres études [74].

Deux études ont permis la mise en évidence d’une réduction de la mortalité lors d’un traitement par inhibiteurs du récepteur de l’IL-6 :

Recovery

Dans une vaste étude multicentrique, internationale, l’administration de Tocilizumab par voie veineuse était associée à une réduction de la mortalité à 28 jours (31 % vs 35 % ; RR : 0,85 [0,76–0,94] ; p  = 0,0028) [64]. Ce bénéfice de survie était plus important lors d’une combinaison Tocilizumab et corticoïdes (29 % vs 35 % ; RR : 0,79 [0,70–0,89] ; p  = 0,01). Malheureusement, la différence de mortalité toutes causes confondues disparaissait lorsque l’on s’intéressait aux décès liés à la COVID-19 et n’existait qu’en association aux décès de causes inconnues [64].

Lorsque l’on s’intéresse à la nécessité de suppléance respiratoire, la différence observée disparaissait au moment de la seconde randomisation chez les patients sans aucune ventilation (31 % vs 35 % ; RR : 0,90 [1,79–1,02] ; p  = 0,10). De même, aucune amélioration de la durée de ventilation mécanique n’était observée lors de l’administration de Tocilizumab chez les patients déjà intubés au moment de la randomisation. Cependant, l’utilisation du Tocilizumab chez les patients sous ventilation non invasive ou oxygénothérapie nasale à haut débit était associée à une réduction du risque d’aggravation (recours à la ventilation mécanique ou décès) (35 % vs 42 % ; RR : 0,84 [0,77–0,92] ; p  < 0,0001) [64]. Les atteintes extra-respiratoires ont pu bénéficier du traitement dans la mesure où le recours à l’épuration extra-rénale était diminué dans le groupe traité (6 % vs 8 % ; RR : 0,72 [0,58–0,90] ; p  = 0,0046) [64]. L’ensemble de ces éléments cible une population d’intérêt pour le Tocilizumab, constituée de patients sévères (ventilation non invasive ou oxygénothérapie nasale à haut débit) mais non critiques.

REMAP-CAP

L’étude REMAP-CAP s’est intéressée aux nombres de jours sans support ventilatoire ou hémodynamique chez des patients initialement admis en réanimation avec un suivi de 21 jours, ainsi qu’à leur survie hospitalière [62]. Cette étude met en évidence un bénéfice clinique de l’inhibition du récepteur de l’IL-6 marquée par la réduction de la mortalité et le délai d’obtention d’une amélioration clinique. La survie hospitalière était améliorée par l’administration de Tocilizumab ou de Sarilumab (72 et 78 % respectivement vs 64 %) ainsi que la survie à 90 jours [62].

La fréquence de la défaillance hémodynamique (jusqu’à 20 % de support vasopresseur) et l’absence de données sur la fonction rénale sont deux paramètres qui fragilisent ces résultats. La défaillance hémodynamique dans la COVID-19 est généralement modérée et tardive, alors que le recours à l’épuration extra-rénale est fréquent dans les formes sévères.

La réduction de la défaillance respiratoire et hémodynamique semblait, dans ce travail, être corrélée à un niveau initial de protéine C-réactive (CRP) élevée. La CRP étant linéairement corrélée à la production d’IL-6, ceci tend à confirmer un bénéfice potentiel des inhibiteurs du récepteur de l’IL-6 chez les patients présentant une répons inflammatoire intense [62]. Cependant, cette corrélation reste incertaine devant de nombreux patients critiques de réanimation avec des taux de CRP bas [76]. Inversement, la présence d’une ventilation mécanique invasive au moment du traitement était associé à un potentiel bénéfice de survie, sans modification de la durée de ventilation mécanique invasive [62]. Le caractère post-hoc de ces diverses analyses en réduit l’intérêt mais sa cohérence avec les autres observations n’en est pas moins intéressante.

Enfin, le modèle Bayesien utilisé soulève également d’autres interrogations, notamment sur la neutralité de l’hypothèse initiale, considérant l’absence de donnée fermement établie dans ce domaine thérapeutique précis au moment de la réalisation de l’étude.

TOCIBRAS

En contrepoint des deux études précédentes, une étude randomisée a été arrêtée précocement en raison d’une surmortalité (17 % vs 3 % à j15 et 21 % vs 9 % à j28) dans le groupe de patients recevant le Tocilizumab [74]. Il est aussi intéressant d’observer que les patients étaient pourtant moins graves au moment de la randomisation avec plus d’oxygénothérapie dans le groupe Tocilizumab (60 % vs 44 %) et moins de ventilation non invasive (VNI) ou d’oxygénothérapie nasale à haut débit (ONHD) (23 % vs 41 %). Les résultats d’une analyse post-hoc ajustée en fonction des niveaux initiaux d’assistance respiratoire étaient cohérents avec ceux de l’analyse principale et n’ont pas montré d’effet significatif sur le résultat primaire.

Limites des travaux randomisés

Bien que l’intérêt des travaux randomisés soit indéniable, leurs résultats contradictoires limitent la possibilité de conclusion certaine sur l’effet du Tocilizumab. L’analyse des spécificités de chaque étude pouvant expliquer la divergence observée est, de ce fait, nécessaire. La première limite est la grande hétérogénéité de la gravité des patients, allant de ventilation spontanée en air ambiant (ou sous faible débit d’oxygène) [[69], [72], [74]] au SDRA avec ventilation mécanique et curarisation [[31], [61], [62], [65], [67], [69], [70], [72], [74], [77], [78], [79]]. Par ailleurs, certains patients de salle ou de réanimation ont été inclus indifféremment limitant la capacité à distinguer la population d’intérêt [[65], [72], [73], [74]].

L’inclusion ou non de patients sous oxygénothérapie nasale à haut débit, dont les débits sont parfois très faibles, porte à confusion dans l’interprétation des résultats.

La fréquence d’administration d’autres traitements potentiellement confondants, (antiviraux, anti-inflammatoires, autres inhibiteurs de cytokines…) attribués de manière hétérogène au début de la pandémie, contribuent à une interprétation plus complexe des résultats même si la grande majorité de ces traitements n’a jamais démontré une efficacité au cours de la COVID-19 [[31], [61], [62], [65], [67], [69], [70], [72], [74], [78]].

L’administration systématique d’une corticothérapie systémique depuis juin 2020, en raison de la mise en évidence de son bénéfice [[41], [42], [43]], est un facteur de confusion supplémentaire quant au bénéfice du Tocilizumab [[61], [62], [69], [73], [74]] et du Sarilumab [[62], [65], [68]]. De plus, l’utilisation de corticoïdes autres que la Dexaméthasone complique l’analyse des données [[62], [64], [73]]. La différence de fréquence des corticoïdes entre les groupes est un facteur parfois considérable dans l’analyse de l’efficacité de l’anticorps spécifique [69]. L’analyse des sous-groupes s’intéressant à l’association à une corticothérapie retrouve parfois une plus faible mortalité indépendamment de l’administration de Tocilizumab [61]. Dans d’autres travaux, l’analyse des sous-groupes s’intéressant à l’association à la corticothérapie a retrouvé une disparition de l’effet du Tocilizumab en absence d’association à la corticothérapie, fragilisant les principales conclusions de l’étude [64]. L’absence d’efficacité du Tocilizumab dans les études n’incluant pas l’administration de corticoïdes tend à confirmer l’importance du traitement anti-inflammatoire à large spectre, inhibant de nombreux médiateurs pro-inflammatoires plutôt qu’un seul [[31], [70], [78], [79]]. L’ensemble de ces informations tend à soutenir l’hypothèse d’un renforcement spécifique de l’effet anti-inflammatoire par le Tocilizumab, uniquement dans le contexte d’un contrôle globale de la réponse inflammatoire [69].

L’absence d’aveugle est également un biais indiscutable. La connaissance du traitement ayant pu modifier les prises en charge et les décisions thérapeutiques notamment la décision de transfert en réanimation ou le type d’intensification choisi [[62], [69], [70], [72], [74], [78], [79]].

L’utilisation de critères composites dans certains travaux en limite la pertinence [[31], [62], [69], [73]]. Ainsi dans le travail de Carlos Salama et al., impliquant 389 patients (de gravité intermédiaire, puisqu’ils ne recevaient que de faibles débits d’oxygène) admis en salle d’hospitalisation ou en réanimation, l’administration de Tocilizumab a réduit le risque d’évolution péjorative, évaluée par un critère composite incluant la progression vers la ventilation mécanique et la survie à 28 jours (12,0 % vs 19,3 % ; RR : 0,56 [0,33–0,97] ; p  = 0,04). En revanche, ni la mortalité à 28 jours (10,4 % vs 8,6 %), ni celle à 60 jours (11,6 % vs 11,8 %) n’étaient significativement différentes entre les groupes [73]. La conclusion est d’autant plus troublante qu’est observée une survenue plus importante de décès dans le groupe placebo sans que la raison de l’absence d’intensification thérapeutique ne soit jamais expliquée [73].

Méta-analyses sur l’inhibition du récepteur de l’IL-6 au cours de la COVID-19

Les travaux récents ont fait l’objet de plusieurs méta-analyses dont les résultats sont hétérogènes.

Un bénéfice des inhibiteurs du récepteur de l’IL-6 sur la mortalité brute a été observé dans de nombreux travaux [[80], [81], [82], [83], [84], [85], [86], [87]]. Ce bénéfice est présent dans certaines méta-analyses seulement lorsque le modèle statistique utilisé est à effet fixe. Une perte de la significativité est observée en cas d’usage de modèle à effet aléatoire [[86], [88]].

D’autres méta-analyses n’incluant que des essais randomisés [[83], [84], [89]] ou des analyses à faible risque de biais [[80], [90], [91], [92]] ne retrouvent pas de différence en termes de mortalité sur la population globale [[89], [90], [91], [92], [93]].

Aucun bénéfice en termes de survie n’est observé chez les patients nécessitant une admission en soins critiques à l’inclusion dans l’étude [93]. Un retard à l’administration de Tocilizumab est associé à une perte du bénéfice de survie [94].

La réduction de la mortalité semble dépendre de l’administration concomitante de corticoïdes [[81], [87]].

Le Tocilizumab pourrait permettre de diminuer le nombre d’admission en soins critiques [[91], [93], [95]] mais pas dans toutes les méta-analyses [[80], [82], [85], [90]]. De même, le recours à la ventilation mécanique est réduit avec le Tocilizumab dans certains travaux [[80], [82], [85], [86], [90], [91], [93], [95]].

De nombreux biais ont été mis en évidence tels que les problèmes de méthodologie [[83], [84], [86], [96]], la conception en ouvert [[88], [93], [95], [97]], l’existence d’une seconde randomisation [95], l’utilisation d’un médicament en fonction de sa disponibilité locale, la modification des résultats pendant le recrutement, l’arrêt précoce de l’étude pour futilité ou sécurité [95] et l’hétérogénéité dans le recrutement des patients, avec une grande différence dans l’incidence de la ventilation mécanique [95] et la sévérité des patients [[86], [92]].

L’inclusion d’études avant l’examen par les pairs [[86], [87], [98], [99]], l’asymétrie des graphiques en entonnoir [[80], [86], [93], [96]], le poids d’un petit nombre d’essais dans l’analyse globale [[93], [95], [100]] sont d’autres limites fréquemment citées dans ces travaux méta-analytiques.

Points forts à retenir :

• •La plupart des études randomisées s’intéressant au Sarilumab, ne mettent pas en évidence de bénéfice de ce traitement en termes de mortalité ou d’amélioration clinique ;
• •De nombreuses études soulignent l’absence de bénéfice probable du Tocilizumab dans les formes peu graves et son intérêt potentiel dans les formes sévères ;
• •Les études RECOVERY et REMAP-CAP ont mis en évidences une réduction de la mortalité après utilisation des inhibiteurs du récepteur de l’IL-6 ;
• •L’étude TOCIBRAS contrebalance les résultats des études précédentes avec une mortalité plus importante après utilisation du Tocilizumab ;
• •L’ambivalence des résultats de toutes ces études randomisées peut s’expliquer par différentes limites existantes, comme l’hétérogénéité des patients, les traitements confondants concomitants, l’absence d’aveugle, les critères de jugements composites ;
• •Les travaux récents ont fait l’objet de plusieurs méta-analyses récentes dont les résultats restent hétérogènes.

Innocuité anti IL-6

L’ensemble des données prospectives et randomisées reste donc à ce jour insuffisante pour permettre une certitude quant au bénéfice thérapeutique des inhibiteurs du récepteur de l’IL-6. Dans ce contexte, une réflexion sur l’innocuité de ce traitement est impérative.

Une étude rétrospective multicentrique incluant 544 patients retrouvait une efficacité du Tocilizumab, pouvant réduire le risque de ventilation mécanique invasive ou de décès chez les patients atteints de COVID-19, mais mettait en évidence une augmentation notable du risque infectieux avec 13 % de nouvelles infections dans le groupe Tocilizumab contre 4 % dans le groupe contrôle (p  < 0,0001) [35].

D’autre part, un travail s’intéressant à des patients particulièrement sévères (admis en réanimation dans les 24 premières heures suivant le début de leur hospitalisation et ayant nécessité une ventilation mécanique invasive dans les mêmes délais), mettait en évidence une survenue importante d’infections respiratoires basses acquises sous ventilation mécanique et des bactériémies, dont la fréquence brute était plus élevée dans le groupe ayant reçu du Tocilizumab (OR : 4,1 [0,99–17,6] ; p  = 0,052) [36]. La faible taille de l’échantillon ne permettait cependant pas de mettre en évidence de différence significative.

Ces observations sont cohérentes avec une autre cohorte de 154 patients (78 ayant reçu du Tocilizumab) sous ventilation mécanique invasive (les deux tiers dans les 48 premières heures d’hospitalisation) [101]. Dans cette étude, le risque d’infection bactérienne au cours de la prise en charge était considérablement plus élevé en cas de traitement par Tocilizumab (54 % contre 26 % ; p  < 0,001), essentiellement du fait de pneumonies acquises sous ventilation mécanique (45 % contre 20 % ; p  < 0,001) [101]. La survenue d’une infection ne semblait cependant pas modifier la survie. Une méta-analyse incluant des travaux avec et sans effet du Tocilizumab et un total de plus de 6000 patients retrouvait une différence de risque infectieux importante (24,46 % contre 13,42 %) sans atteindre la significativité [85].

L’ensemble de ces données tend à confirmer que dans les situations d’efficacité du traitement, le risque infectieux est augmenté, le bénéfice obtenu permettant cependant de réduire la mortalité, indépendamment de la survenue d’infections secondaires. Inversement, dans les travaux ne retrouvant pas de bénéfice, l’administration d’inhibiteur du récepteur de l’IL-6 ne semble pas associée à un risque supplémentaire d’infection secondaire.

Outre le risque infectieux, immédiatement évoqué dans le contexte d’une intervention visant à atténuer la réponse inflammatoire et potentiellement anti-infectieuse, l’administration de Tocilizumab pourrait également être associée à un risque de neutropénie, parfois profonde à court ou moyen terme [[31], [69], [102]].

De plus, comme nous l’avons vu, l’IL-6 limite la dégradation tissulaire au cours de la réponse inflammatoire [9], [10]. L’inhibition de la transduction du signal par la protéine gp130 conduit également à une altération de la régénération de la muqueuse digestive et d’hémorragie digestive [[9], [10], [12], [103]], favorisant la translocation de structures microbiennes qui peuvent pérenniser à leur tour l’état inflammatoire systémique [15]. Ces éléments, mis en évidence dans d’autres situations que la COVID-19, conduisent à évoquer un risque hypothétique de complications muqueuses, hémorragiques, voire en suivant la théorie d’une translocation secondaire, du risque d’entretien de la réponse inflammatoire par passage transmuqueux de structures microbiologiques, dont la présence effective n’a pas été étudiée à ce jour. La probable pertinence clinique de tels mécanismes a cependant conduit à contre-indiquer l’utilisation du Tocilizumab en cas d’antécédent d’ulcère gastrique ou duodénal.

Le risque théorique d’hémorragie digestive haute est d’autant plus important à prendre en compte que les patients atteints de la COVID-19 reçoivent fréquemment un traitement par corticostéroïdes et un traitement anticoagulant au moins préventif renforcé, sinon curatif. Par ailleurs, le Tocilizumab, en inhibant l’effet de l’IL-6 au niveau hépatique, va corriger l’inhibition de plusieurs cytochromes, notamment du CYP3A4, du CYP2C9 et du CYP2C19, ce dernier jouant un rôle central dans la dégradation de l’Oméprazole, utilisé en prévention des ulcères gastriques en réanimation. De ce fait, le risque d’altération de la muqueuse gastrique par le Tocilizumab pourrait être lié au défaut de renouvellement de la muqueuse, mais également à l’inhibition de l’effet thérapeutique des inhibiteurs de la pompe à protons.

Points forts à retenir :

• •Le risque infectieux dans le cadre de l’utilisation d’un anticorps humanisé dirigé contre l’IL-6 est largement décrit. Il semblerait que ce risque infectieux soit présent dans les situations d’efficacité du traitement, permettant tout de même une diminution de mortalité par le bénéfice obtenu du Tocilizumab ;
• •Le Tocilizumab pourrait également être associé à un risque de neutropénie plus ou moins profonde ;
• •Le blocage de l’IL-6, jouant un rôle important dans la cicatrisation et la limitation de la dégradation tissulaire au cours de la réponse inflammatoire, conduit également à une altération de la régénération de la muqueuse digestive et à un risque d’hémorragie digestive.

Dans quelles conditions doit-on utiliser le Tocilizumab ?

En association avec une corticothérapie systémique ?

L’hypothèse actuelle est l’association du Tocilizumab et de la Dexaméthasone permettant une atténuation de l’inflammation. L’étude de John H. Stone et al. propose d’ajouter une valeur seuil d’IL-6 dans la décision de débuter un inhibiteur du récepteur de l’IL-6 [31]. De plus, l’étude d’Arvinder Soin et al. suggère une corrélation entre le taux d’IL-6 et la quantité de Tocilizumab [72]. En effet, il semble que des taux élevés d’IL-6 soient mal contrôlés par une posologie de Tocilizumab insuffisante. L’ensemble de ces données peuvent expliquer l’importance de l’association avec une corticothérapie systémique. La place des corticoïdes soulève cependant la question de l’inhibition d’un seule cytokine plutôt qu’une inhibition accrue de médiateurs pro-inflammatoires par des doses élevées de corticoïdes [[104], [105], [106]].

Pour qui ?

Une meilleure définition des patients éligibles au Tocilizumab représente un véritable enjeu à la fois individuel et économique [106].

De nombreuses études [[31], [35], [61], [64], [65], [70], [72], [73], [107]] suggèrent une absence d’efficacité chez les patients de faible gravité défini par un débit d’oxygène modéré [79]. À l’autre extrême du spectre de gravité, les données disponibles tendent à démontrer une faible efficacité des inhibiteurs du récepteur de l’IL-6 chez les patients critiques nécessitant une ventilation mécanique invasive ou une assistance circulatoire [[69], [77], [101], [106]].

Les patients graves mais non critiques, définis par une ventilation non invasive ou une oxygénothérapie nasale à haut débit, sont les plus susceptibles de bénéficier du Tocilizumab en diminuant le recours à la ventilation mécanique [[64], [73]]. Cependant, Carlo Salvarani et al. n’ont pas réussi à démontrer le bénéfice du Tocilizumab sans corticoïdes chez les patients graves [70].

Le taux sérique d’IL-6 peut participer à la définition de cette population cible. Malgré une corrélation entre le bénéfice potentiel du traitement et le niveau de CRP dans l’étude REMAP-CAP [62], aucun bénéfice n’a été démontré chez les patients avec des concentrations relativement faibles d’IL-6 à 25 pg/mL [31] et 100 pg/mL [72] ou élevées autour de 200 pg/mL [[61], [74]]. D’autres outils notamment biologiques peuvent s’avérer être intéressant dans la sélection des patients comme le fibrinogène [70], mais leur place reste à préciser.

À quel moment ?

La grande hétérogénéité de la population incluse dans ces travaux rend difficile la détermination des groupes d’intérêt [[61], [74], [107], [108]] et de la période d’intervention [[56], [101], [109]].

Dans l’étude RECOVERY, le délai médian d’administration était de 9 jours à compter du début des symptômes [64]. Inversement, un traitement trop précoce pourrait être inutile [[110], [111], [112], [113], [114], [115], [116], [117], [118], [119]], voire délétère du fait de l’importance de l’IL-6 dans le contrôle anti-infectieux [[52], [56], [120], [121]].

Recommandations et nouveaux traitements

Après l’analyse exhaustive de la littérature, la corticothérapie systémique et les inhibiteurs du récepteur de l’IL-6 sont fortement recommandés chez les patients graves nécessitant une oxygénothérapie ou une assistance respiratoire [122].

L’interruption de la transduction du signal des cytokines a également été étudiée. Les Janus kinase (JAK) participent à la signalisation de l’ensemble des cytokines. Leurs inhibiteurs, en particulier le Baricitinib, pourraient avoir un bénéfice dans la prise en charge de la COVID-19 grave. Dans l’étude RECOVERY, l’administration de Baricitinib était associée à une réduction significative de la mortalité à 28 jours (12 % vs 14 % ; RR : 0,87 [0,77–0,98] ; p = 0,026). Une récente méta-analyse démontre la non-infériorité du Baricitinib par rapport au Tocilizumab chez les patients traités recevant une corticothérapie systémique [98]. Une autre méta-analyse, incluant les résultats de RECOVERY, suggère une réduction de 20 % de la mortalité [123]. Ce traitement fait donc l’objet d’une recommandation forte en alternative ou en association avec le Tocilizumab chez les patients graves [123].

Cependant, la nature ouverte et l’absence de randomisation des travaux disponibles rendent nécessaire un essai contrôlé et randomisé.Points forts à retenir :

• •le bénéfice de l’utilisation du Tocilizumab est plus important en association avec la corticothérapie par Dexaméthasone, notamment en présence de patients graves avec des taux d’IL-6 élevés et peu contrôlés par une posologie seule de cet anticorps humanisé ;
• •la définition d’une population cible est difficile mais représente un véritable enjeu : ainsi les patients graves mais non critiques, définis par une ventilation non invasive ou une oxygénothérapie nasale à haut débit, semblent les plus susceptibles de bénéficier du Tocilizumab en diminuant le recours à la ventilation mécanique.

Conclusion

Les inhibiteurs des antagonistes du récepteur de l’IL-6 pourraient avoir un bénéfice dans la prise en charge de la COVID-19 grave et font partie de certaines recommandations internationales [124]. Les recommandations françaises du Haut Conseil de la Santé Publique (HCSP) considèrent ce bénéfice comme incertain. Elles proposent une évaluation collégiale du bénéfice attendu chez les patients de salle (nécessitant une oxygénothérapie nasale à haut débit et ayant un état inflammatoire marqué (CRP > 75 mg/L) n’évoluant pas favorablement sous corticothérapie. Concernant les patients admis précocement en réanimation ou soins critiques, des propositions similaires sont faites, dans un délai maximal de 72 heures après l’admission en réanimation. En revanche, le HCSP préconise de ne pas utiliser le Tocilizumab chez les patients sous ventilation mécanique invasive [125].

Des études prospectives sont nécessaires pour compléter les données actuelles afin d’identifier une population optimale de patients pouvant bénéficier des inhibiteurs du récepteur de l’IL-6.

Points forts généraux :

• •L’IL-6 joue un rôle central dans la régulation de la réponse inflammatoire et participe à la production de médiateurs pro-inflammatoires qui contribuent à la sévérité de cette réponse et son évolution vers un SDRA. La concentration de l’IL-6 semble corréler avec la gravité clinique (cf. Tableau 1, Tableau 2) et pourrait donc être une cible thérapeutique dans la COVID-19 ;
• •Le résultat des études randomisées s’intéressant aux inhibiteurs du récepteur de l’IL-6 est assez variable même si la plupart soulignent l’absence de bénéfice probable du Tocilizumab dans les formes peu graves et son intérêt potentiel dans les formes sévères ;
• •Deux études ont mis en évidence un bénéfice à l’utilisation du Tocilizumab permettant une réduction de la mortalité : RECOVERY et REMAP-CAP ;
• •En revanche une autre étude, TOCIBRAS, contrebalance les résultats des études précédentes avec une mortalité plus importante après utilisation du Tocilizumab ;
• •L’ambivalence des résultats de toutes ces études randomisées peut s’expliquer par différentes limites existantes comme l’hétérogénéité des patients, les traitements confondants concomitants, l’absence d’aveugle, les critères de jugements composites ;
• •L’innocuité du Tocilizumab est largement débattue. Le risque infectieux dans le cadre de l’utilisation de cet anti IL-6 est largement décrit et semble être présent dans les cas d’efficacité du traitement, malgré le bénéfice du Tocilizumab permettant une diminution de mortalité. Le blocage de l’IL-6 entraine également un risque de neutropénie et d’hémorragie digestive par altération de la régénération de la muqueuse ;
• •Les conditions d’utilisation du Tocilizumab sont en association avec une corticothérapie par Dexaméthasone, chez les patients graves mais non critiques définis par une ventilation non invasive. Le Tocilizumab est moins efficace chez les patients non sévères sous oxygénothérapie et chez les patients critiques déjà sous ventilation mécanique. La définition du délai idéal d’introduction du Tocilizumab est difficile à déterminer, même s’il semble qu’une administration trop tôt ou trop tardive (après 10 jours) pourrait être délétère.

Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.