滤泡性淋巴瘤（FL）是较为常见的小B细胞来源的非霍奇金淋巴瘤（NHL）。免疫化疗方案R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）/R-CVP（利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）的应用使初治FL患者获得了较好的疗效。国内外研究报道应用R-CHOP样免疫化疗方案能够使40％～76％的FL患者达到完全缓解（CR），总有效率超过90％[1]–[2]。但目前Ⅲ/Ⅳ期患者仍不能治愈，随着复发次数的增加，R-CHOP方案的疗效显著下降[3]。
在临床预后分层方面，国际多中心临床研究指出免疫化疗后2年内进展（POD24）的FL患者预后较差[4]。也有学者指出FL国际预后指数2（FLIPI2）高危（3～5分）的患者预后差[5]–[6]。另外，纳入7个基因（EZH2、ARID1A、MEF2B、EP300、FOXO1、CREBBP和CARD11）的m7-FLIPI的预后模型指出，在免疫化疗时代，ARID1A、MEF2B、EP300、FOXO1、CREBBP和CARD11基因突变患者的预后较未突变者差[7]。
复发和难治性FL在国际上尚无标准治疗方案，MacDonald等[8]探索了多种治疗复发难治性FL的方案，包括BR方案（苯达莫司汀联合利妥昔单抗），其总应答率为82％，中位无进展生存（PFS）时间为34.2个月，中位总生存（OS）时间长达109.7个月。日本一项Ⅱ期临床试验应用BR方案治疗37例复发或难治性FL（所有患者既往均接受过含利妥昔单抗的化疗，83.8％患者既往接受过R-CHOP方案治疗），总有效率为91.9％（95％CI 78.1％～98.3％），CR率为86.5％（95％ CI 71.2％～95.5％）。中位随访时间为39.5个月，3年PFS率和OS率分别为70.9％（95％CI 52.3％～83.3％）和88.9％（95％CI 73.1％～95.7％）[9]。因此，BR方案在国内外多个指南中被推荐作为复发FL的优选方案[10]。
BR方案治疗复发FL尚有一些需要解决的问题，如前序免疫化疗方案、POD24和肿瘤基因突变情况是否影响疗效等。本研究回顾性分析28例接受BR方案治疗的复发FL患者的临床资料，探讨影响患者生存的预后因素。
病例与方法
1. 病例：纳入2019年12月至2021年1月上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科收治的28例复发或进展FL患者，所有患者在临床判断复发或进展时再次进行了肿瘤组织活检，明确诊断为FL（1～2级或3a级）。收集患者的临床资料，包括性别、年龄、FLIPI2评分，疾病分期、病理类型、有无B症状、外周血乳酸脱氢酶（LDH）、结外器官受累情况、骨髓受累情况、复发距末次治疗时间、血β2-微球蛋白（β2-MG）、BCL-2荧光原位杂交（FISH）结果。病理诊断均符合世界卫生组织（WHO）2016年淋巴组织肿瘤分类标准[11]。应用靶向测序方法对患者的肿瘤组织进行基因检测[12]。
2. 治疗方案与疗效：BR方案（利妥昔单抗375 mg/m2，第0天；苯达莫司汀90 mg/m2，第1～2天），每28 d为一个疗程。患者完成3、6个疗程BR方案治疗后，应用PET-CT进行中期和末期评估。疗效评估标准参照2014年Lugano国际工作组标准[13]。28例患者中，17例完成6个疗程BR方案后接受了利妥昔单抗单药维持，3例尚未进入利妥昔单抗维持治疗阶段，8例因各种原因未接受利妥昔单抗维持治疗。
3. 随访：通过查阅患者住院或门诊病历随访及电话随访。末次随访时间为2021年7月30日。OS时间定义为自本次疾病明确进展或复发（即BR方案治疗前FL进展或复发的时间）至因任何原因死亡或末次随访时间。PFS时间定义为自本次疾病明确进展或复发至再次进展/复发、死亡或末次随访时间。
4. 统计学处理：应用SPSS 26.0软件进行统计学分析。采用Kaplan-Meier法描绘生存曲线，计数资料用例数（百分比）表示，计量资料用中位数（范围）表示。采用χ2检验或Fisher精确检验法进行组间比较，双侧P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1. 一般资料：28例患者中男11例，女17例，中位年龄54（31～76）岁。年龄大于60岁者10例（35.8％）。有B症状（发热、盗汗、体重减轻）者6例（21.4％）。Ann Arbor分期Ⅲ/Ⅳ期27例（96.4％），FILPI2高危（3～5分）7例（25％），美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≥2分者3例（10.7％）。累及≥2个结外器官的患者5例（17.9％），骨髓受累患者18例（64.3％）。血清乳酸脱氢酶（LDH）水平升高（>192 U/L）患者11例（39.3％），β2-MG升高（>3 mg/L）患者9例（32.1％），贫血（HGB<120 g/L）患者8例（28.6％）。淋巴结直径大于6 cm的患者4例（14.3％），复发距末次治疗时间<1年的患者17例（60.7％），病理分级1～2级患者15例（53.6），3a级患者13例（46.4％）。BCL-2阳性患者14例（50％），POD24患者20例（71.4％）。既往接受过R-CHOP方案治疗者9例，接受过R2方案（利妥昔单抗+来那度胺）治疗者19例。
2. 基因突变特征：应用靶向测序方法检测28例复发FL患者的肿瘤组织[14]，24例（85.7％）患者发现基因突变。表观遗传学基因突变发生率高：CREBBP突变20例（71.4％），KMT2D突变18例（64.3％），HIST1H1E突变5例（17.9％），EZH2突变4例（14.3％），ARID1A突变4例（14.3％），EP300突变3例（10.7％），KMT2C突变2例（7.1％）。其他突变频率大于5％的基因有：STAT6突变4例（14.3％），TNFRSF14突变4例（14.3％），CARD11突变4例（14.3％），SOCS1突变3例（10.7％），FOXO1突变2例（7.1％），CIITA突变2例（7.1％），B2M突变2例（7.1％），DTX1突变2例（7.1％）。
3. 疗效：28例患者中位接受BR方案6（3～6）个疗程，25例完成了6个疗程BR方案治疗。1例完成了3个疗程BR方案治疗，2例完成了5个疗程BR方案治疗，3例尚未完成6个疗程治疗的患者均已完成了中期评估。可评估的28例患者中，18例（64.3％）达完全代谢学缓解（CMR），10例达部分代谢学缓解（PMR），客观缓解率（ORR）为100％。对可能影响患者达到CMR的临床因素进行分析，达到与未达到CMR组的差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表1）。对肿瘤基因突变累及的信号通路进行分析，达到与未达到CMR组的差异均无统计学意义（P值均>0.05）（表2）。
表1. 影响复发/难治滤泡性淋巴瘤患者达到完全代谢学缓解（CMR）的临床因素分析［例（％）］.
| 因素 | 达到CMR（18例） | 未达到CMR（10例） | P值 |
| 病理分级 | 1.000 | ||
| 1～2级 | 10（66.7） | 5（33.3） | |
| 3a级 | 8（61.5） | 5（38.5） | |
| 进展/复发时间 | 1.000 | ||
| ≤1年 | 11（64.8） | 6（35.2） | |
| >1年 | 7（63.6） | 4（36.4） | |
| 既往治疗方案 | 1.000 | ||
| R-CHOP方案 | 6（66.7） | 3（33.3） | |
| R2方案 | 12（63.2） | 7（36.8） | |
| 大包块 | 0.601 | ||
| 有 | 2（50.0） | 2（50.0） | |
| 无 | 16（66.7） | 8（33.3） | |
| 结外器官受累 | 1.000 | ||
| ≥2个 | 3（60.0） | 2（40.0） | |
| <2个 | 15（65.2） | 8（34.8） | |
| 骨髓累及 | 0.097 | ||
| 有 | 14（77.8） | 4（22.2） | |
| 无 | 4（40.0） | 6（60.0） | |
| POD24 | 1.000 | ||
| 是 | 13（65.0） | 7（35.0） | |
| 否 | 5（62.5） | 3（37.5） | |
| FLIPI2 | 1.000 | ||
| 0～2分 | 13（61.9） | 8（38.1） | |
| 3～5分 | 5（71.4） | 2（28.6） | |
| BCL-2 | 0.695 | ||
| 阳性 | 10（71.4） | 4（28.6） | |
| 阴性 | 8（57.1） | 6（42.9） |
注：R-CHOP：利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松；R2：利妥昔单抗+来那度胺；POD24：治疗后2年内进展；FLIPI2：滤泡性淋巴瘤国际预后指数2
表2. 影响复发/难治滤泡性淋巴瘤患者达到完全代谢学缓解（CMR）的基因突变信号通路分析［例（％）］.
| 基因突变信号通路 | 达到CMR（18例） | 未达到CMR（10例） | P值 |
| 组蛋白乙酰化 | 0.207 | ||
| 有突变 | 15（71.4） | 6（29.6） | |
| 无突变 | 3（42.9） | 4（57.1） | |
| 组蛋白/DNA甲基化 | 0.694 | ||
| 有突变 | 13（68.4） | 6（31.6） | |
| 无突变 | 5（55.6） | 4（44.4） | |
| 细胞周期/p53通路 | 1.000 | ||
| 有突变 | 6（66.7） | 3（33.3） | |
| 无突变 | 12（63.2） | 7（36.8） | |
| 干扰素-γ通路 | 0.674 | ||
| 有突变 | 4（57.1） | 3（42.9） | |
| 无突变 | 14（66.7） | 7（33.3） | |
| JAK-STAT | 1.000 | ||
| 有突变 | 4（66.7） | 2（33.3） | |
| 无突变 | 14（63.7） | 8（36.3） | |
| T细胞活化通路 | 1.000 | ||
| 有突变 | 3（60.0） | 2（40.0） | |
| 无突变 | 15（65.2） | 8（34.8） | |
| BCR/NF-κB通路 | 1.000 | ||
| 有突变 | 3（60.0） | 2（40.0） | |
| 无突变 | 15（65.2） | 8（34.8） | |
| Wnt 信号通路 | 1.000 | ||
| 有突变 | 3（60.0） | 2（40.0） | |
| 无突变 | 15（65.2） | 8（34.8） | |
| 染色质重组 | 1.000 | ||
| 有突变 | 3（75.0） | 1（25.0） | |
| 无突变 | 15（62.5） | 9（37.5） |
4. 生存情况：截至2021年7月30日，中位随访时间为12（4～24）个月，无患者出现疾病进展或死亡。1年OS率为100％，1年PFS率为100％。
5. 不良反应：28例患者中血液学不良事件包括中性粒细胞减少（发生率46.4％，Ⅲ级发生率14.3％，Ⅳ级发生率7.1％）、血小板下降（发生率17.9％，均为Ⅰ~Ⅱ级），贫血（发生率14.3％，均为Ⅰ~Ⅱ级），7例（25％，7/28）出现Ⅲ/Ⅳ级非血液学不良事件，经过对症支持治疗后均改善。非血液学不良事件包括恶心（46.4％）、呕吐（17.9％）、发热（3.6％）、肺部感染（3.6％）、皮疹（21.4％）。
10例患者年龄>60岁，化疗耐受性好。其中5例（50％）患者出现血液学不良反应，3例（30％）出现Ⅲ/Ⅳ级中性粒细胞下降，1例（10％）发生肺部感染，对症治疗后均改善。非血液学不良事件以恶心为主。血液学不良反应和非血液学不良反应与年轻患者无明显差异。
讨论
FL是较常见的小B细胞来源的NHL，指南推荐，对于FL病理1～3a级的Ⅰ～Ⅱ期患者建议采用放疗或放疗±化疗[15]。Ⅲ/Ⅳ期患者应用免疫化疗或者靶向治疗可以控制疾病，但不能治愈，复发不可避免[16]。
本研究纳入28例经R-CHOP/R2方案治疗后复发或进展的病理分级1～3a级患者，应用BR方案治疗后，18例（64.3％）达CMR，10例达PMR，ORR为 100％，1年OS率和1年PFS率均为100％，疗效显著，与国外的报道类似。BRIGHT多中心Ⅲ期临床试验纳入447例初治惰性NHL和套细胞性淋巴瘤（MCL）患者，进行1∶1随机分组，与R-CHOP/R-CVP方案组相比，BR方案组患者有更高ORR（97％对91％，P＝0.010）和更高的CR率（31％对25％，P＝0.022）[17]。BRIGHT研究是2009−2012年进行的，患者治疗后的缓解情况主要通过增强CT进行评估。GALLIUM研究结果提示对于免疫化疗后的FL，PET/CT是一种比增强CT更好的疗效评估方法[18]。日本进行的一项评价BR方案治疗复发/难治性惰性B-NHL的研究中，复发/难治性FL患者有很高的有效率，ORR为95％，CR率为80％，与我们的研究结果相似[19]。
R-CHOP/R-CVP方案治疗时，FL的病理分级（3a级）、骨髓受累、大包块、结外器官受累（≥2个）、POD24、FLIPI2高危、BCL-2阳性等临床因素均影响治疗效果，骨髓受累、大包块等是独立的预后不良因素[20]–[21]。本组28例复发进展的FL患者中，既往接受R-CHOP方案化疗的患者9例，R2方案化疗的患者19例，BR方案仍获得较高的CMR率，R-CHOP方案与R2方案治疗患者的CMR差异无统计学意义。该结果提示，对于R-CHOP/R2方案治疗后进展的FL患者，即使对利妥昔单抗耐药，联合苯达莫司汀后仍可获得较高的CMR率。对可能影响疗效的临床因素进行分析，病理分级（3a级）、骨髓受累、大包块、结外器官受累（≥2个）、POD24、FLIPI2高危、BCL2阳性均不影响BR方案的治疗效果。
有研究提出CREBBP和EP300乙酰转移酶的失活突变是FL中最常见的遗传改变[22]。也有报道提出CREBBP和KMT2D突变在FL中占优势[23]。Sorigue等[24]报道，在25例复发FL患者中，最常见的突变基因是CREBBP、EP300、ARID1A和IRF8，EP300的突变率较既往报道高10％～15％，且ARID1A、MEF2B、EP300、FOXO1、CREBBP和CARD11突变的FL患者应用免疫化疗治疗预后差[25]。
本研究中28例复发进展FL应用靶向测序方法，24例（85.7％）发现基因突变。其中表观遗传学基因突变最为常见，包括CREBBP、KMT2D、HIST1H1E、EZH2、EP300。m7-FLIPI模型中的基因ARID1A、CARD11、FOXO1均检测到突变，未检测到MEF2B突变。应用BR方案治疗后，无论是乙酰化基因突变者还是甲基化基因发生突变者，均能获得较高的CMR率，即使存在其他通路基因突变的FL患者，也能通过BR方案治疗获得60％以上的CMR率。
不良反应方面，BRIGHT研究中BR方案组（221例）不良事件发生率分别为：白细胞减少38％、中性粒细胞减少44％、HGB下降3％、PLT下降7％、感染9％、肺炎3％、药物过敏2％、呕吐3％、高血糖<1％。BRIGHT研究报道了477例一线治疗应用BR方案的初治惰性NHL和MCL患者，第二肿瘤是应用BR方案治疗的长期生存患者需要关注的事件，本研究观察时间较短，因此未观察到第二肿瘤的发生[17]。日本的一项研究纳入应用BR方案治疗的53例复发难治性惰性B-NHL和MCL患者，BR方案治疗耐受性良好，主要不良反应为骨髓抑制。3～4级白细胞减少和中性粒细胞减少的发生率分别为42％和40％，无Ⅴ级毒性[19]。Hess等[26]报道的Ⅰ/Ⅱ期临床试验应用西罗莫司联合BR方案治疗复发难治性FL和MCL，共纳入39例（29例MCL，10例FL）患者。Ⅲ～Ⅳ级非血液学不良事件罕见，高血糖3例，血管性水肿2例。9例患者出现Ⅲ～Ⅳ级感染性并发症。血液学Ⅲ～Ⅳ级不良反应包括白细胞减少22例，中性粒细胞减少18例，淋巴细胞减少16例，血小板减少14例。本研究结果显示，复发难治FL患者应用BR方案产生的不良反应可耐受，28例患者的血液学不良事件包括中性粒细胞减少、血小板下降和贫血。25％的患者出现Ⅲ/Ⅳ级非血液学不良事件，经过对症支持治疗后均改善。不良反应发生率与国外报道相似。本组患者有10例年龄>60岁，BR方案耐受性好。其中5例患者出现血液学不良反应，3例出现Ⅲ/Ⅳ级中性粒细胞减少，1例发生肺部感染。
综上所述，复发FL患者应用BR方案的疗效较好，不良反应可耐受。CREBBP、EP300等预后不良的基因突变不影响BR方案的疗效。本研究是单中心、小样本量的病例报道，还需要大规模前瞻性临床研究数据验证。
Funding Statement
基金项目：国家自然科学基金（82170178、82130004、8183007）；上海市教委高原高峰计划（20152206、20152208）
Footnotes
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 赵芳：酝酿和设计实验、实施研究、采集数据、分析/解释数据、起草文章、统计分析；程莉莉：采集数据、统计分析；郑重、张慕晨：采集数据；程澍、许彭鹏：对文章的知识性内容作批评性审阅、指导、支持性贡献；王黎、赵维莅：对文章的知识性内容作批评性审阅、获取研究经费、行政、技术或材料支持、指导、支持性贡献
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