Junge Patientin mit neu aufgetretenen vesikulobullösen Hautveränderungen

Anamnese und klinischer Befund

Eine 31-jährige Patientin südosteuropäischer Herkunft stellte sich notfallmäßig in unserer Hautklinik in leicht reduziertem Allgemeinzustand mit seit ca. 6 Wochen bestehenden schmerzhaften, multiplen, prallen, teilweise pustulösen Blasen auf erythematösem Grund an folgenden mechanisch beanspruchten Arealen vor: axillär, genital, Handinnenflächen, Fußsohlen und perioral (s. Abb. 1a–e). Am weichen Gaumen sowie der Genitalschleimhaut imponierten zudem zahlreiche, schmerzhafte Erosionen. Zervikal waren die Lymphknoten vergrößert tastbar.

Anamnestisch berichtete die Patientin, dass sie Mitte Juli 2021 zum ersten Mal gegen COVID-19 mit dem Impfstoff Comirnaty® (Biontech) geimpft worden sei. Eine Woche nach der Impfung habe sie erstmalig arthritische Sprunggelenkbeschwerden mit Schwellungen an den Fußrücken sowie schmerzhafte Hautveränderungen insbesondere im Gesichtsbereich bemerkt. Die Patientin habe sich zunehmend abgeschlagen gefühlt. Vorerkrankungen waren keine bekannt, und eine Dauermedikation wurde von der Patientin negiert. Die Patientin ist Mutter zweier Kinder, erlitt in der Vergangenheit jedoch 2 Aborte. Bevor sich die Patientin bei uns vorstellte, wurde sie bereits bei Verdacht auf ein akutes Infektgeschehen bakterieller bzw. viraler Genese antibiotisch mit Amoxicillin und antiviral mit Aciclovir HNO- bzw. hausärztlich therapiert. Zusätzlich nahm die Patientin Metamizol zur Linderung der stark schmerzhaften Hautveränderungen ein.

Diagnostik

Unsere primäre Verdachtsdiagnose war ein Virusexanthem, insbesondere die Hand-Fuß-Mund-Krankheit durch Coxsackie-Viren. Differenzialdiagnostisch dachten wir an eine Gingivostomatitis herpetica, eine autoimmunbullöse Dermatose sowie an ein bullöses Arzneimittelexanthem.

Die initiale Diagnostik zeigte laborchemisch eine normochrome, normozytäre Anämie mit einem Hämoglobinwert von 9 g/dl (Norm: 12,0–18,0 g/dl). Die Leukozyten zeigten sich mit 6,29/nl (Norm 4–10/nl) normwertig. Die Thrombozytenzahl sowie das C‑reaktive Protein waren ebenfalls im Normbereich. Im Differenzialblutbild waren bis auf leicht erniedrigte Lymphozyten mit 0,84/nl (Norm 0,9–3,5/nl) die Konzentrationen der verschiedenen Leukozyten unauffällig.

Die Virusserologie war ohne pathologischen Befund. Ebenfalls konnte im Blasenabstrich der Hände mittels PCR kein Virus nachgewiesen werden. Es bestand lediglich eine bakterielle Superinfektion mit Acinetobacter (ca. 10 Mio./ml). Der histopathologische Befund einer axillären Hautbiopsie ergab noch keine eindeutige Diagnose. Sie zeigte eine subepidermale Blasenbildung mit zahlreichen eingeschlossenen bzw. sich in der oberen Dermis befindlichen neutrophilen Granulozyten sowie wenigen perivaskulären, leukozytären Infiltraten (s. Abb. 2). Das Antikörperprofil für blasenbildende Dermatosen (Desmoglein 1 und 2 sowie BP180 und BP230) war ebenfalls negativ.

Der Hautbefund verschlechterte sich progredient unter Fortführung einer antibiotischen sowie einer antiviralen Systemtherapie und antientzündlicher Lokaltherapie (s. Abb. 3a–d).

Unter der additiven Einleitung einer systemischen Kortikosteroidtherapie mit initial 50 mg Prednisolon i.v. zeigte sich zunächst eine Besserung. Weiter entwickelte die Patientin unter der Therapie ein Taubheitsgefühl der Zunge, ein zervikales Kloßgefühl sowie neue Blasen abdominell. Es imponierte zudem ein urtikariell-makulöses Exanthem am Rumpf (s. Abb. 4a–d). Die Patientin klagte zudem über ein mäßig ausgeprägtes, diffuses Effluvium. In der Bildgebung mittels Thoraxröntgenaufnahme war eine Kardiomegalie auffällig. Das EKG war ohne pathologischen Befund. In der Thoraxröntgenaufnahme zeigte sich ein unauffälliger pulmonaler Befund.

Ebenfalls wurde in der Sonographie des Abdomens eine Flüssigkeitsansammlung im Douglas-Raum befundet, welche mittels transvaginalen Ultraschalls bestätigt wurde. Außerdem zeigte sich in der Urinanalyse eine deutliche Proteinurie. Das Eiweiß im 24-h-Sammelurin war mit 1,25 g/24 h (Norm < 0,15 g/24 h) stark erhöht. Albumin konnte im Sammelurin mit 215 mg/l (Norm < 20 mg/l) nachgewiesen werden.

Wie lautet Ihre Verdachtsdiagnose? Welche weiteren diagnostischen Schritte würden Sie einleiten?

In einer Re-Biopsie der periläsionalen Haut zur direkten Immunfluoreszenz zeigten sich lineare Ablagerungen entlang der Junktionszone von IgG, IgA und Komplement C3 (s. Abb. 5).

Als weiteren diagnostischen Schritt bestimmten wir die antinukleären Autoantikörper im Serum.

Die Untersuchung ergab stark erhöhte ANA (antinukleäre Antikörper) mit 1:5120 und Anti-dsDNS (EIA > 200 U/ml, IFT 1:40). In der Subgruppenanalyse (Anti-ENA) waren Anti-U1-nRNP/SM (185 U/ml) und Anti-Sm (Smith) (185 U/ml) ebenfalls deutlich positiv.

Wir erweiterten zudem die laborchemischen Untersuchungen. Es fiel eine erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit von 38 mm (Norm < 12 mm nach der ersten Stunde) auf. Es zeigte sich eine Erniedrigung der Komplementfaktoren C3 mit 0,41 g/l (Norm 0,9–1,8 g/l) und C4 mit < 0,08 g/l (Norm 0,1–0,4 g/l).

In einer weiterführenden Diagnostik konnten wir zudem ein Sicca-Syndrom, einen positiven Coombs-Test sowie den Nachweis von Antikörpern gegen die NC1-Domäne von Kollagen Typ VII feststellen (s. Abb. 6). Im durchgeführten ELISA („enzyme-linked immunosorbent assay“) zeigten sich die Autoantikörper gegen die rekombinante NC1-Domäne des Typ-VII-Kollagens mit einem Wert von 141 U/ml positiv (Norm < 20 U/ml).

Verlauf

Aufgrund der ausgeprägten Proteinurie bestand der hochgradige Verdacht auf eine Nierenbeteiligung. Das in einer Nierenbiopsie entnommene Material zeigte eine Lupusnephritis der Klasse 3. Die systemische Kortikosteroiddosis musste kurzzeitig auf bis zu 250 mg/Tag Prednisolon i.v. erhöht werden. Therapeutisch zeigte Dapson bisher bei Patienten mit einem bullösen Lupus erythematodes ein gutes Ansprechen [4]. In unserem Fall entschieden wir uns in Kooperation mit der Rheumatologie und Nephrologie für die Einleitung einer Cyclophosphamid-Pulstherapie zur Behandlung des bullösen, systemischen Lupus erythematodes mit Lupusnephritis. Nach 6 Zyklen Cyclophosphamid (jeweils 500 mg) und Prednisolon (50 mg) erhielt die Patientin eine Remissionserhaltungstherapie mit Mycophenolat-Mofetil (Startdosis mit 2‑mal 500 mg täglich, nach 1 Woche Erhöhung auf 2‑mal 1000 mg), Hydroxychloroquin (2-mal 200 mg/Tag) und Prednisolon (5 mg/Tag). Unter der immunsuppressiven Therapie stabilisierte sich der Zustand der Patientin. Der Hautbefund zeigte sich im Verlauf zunehmend regredient. Die Nierenfunktion war zu keinem Zeitpunkt eingeschränkt. Im weiteren Verlauf war die Patientin beschwerdefrei, es ergaben sich keine Hinweise auf eine entzündliche Aktivität des systemischen Lupus erythematodes (SLE). Die kontinuierliche Fortsetzung der Therapie erfolgte mit Hydroxychloroquin (2-mal 200 mg/Tag) und Mycophenolat-Mofetil (2-mal 1000 mg/Tag). Im Verlauf konnte Prednisolon ausgeschlichen werden.

Diskussion

Der bullöse systemische Lupus erythematodes (BSLE) ist eine seltene Manifestationsform des systemischen Lupus erythematodes. Er betrifft insbesondere junge Frauen zwischen der 20. und 40. Lebensdekade, welche häufig afrikanischer Abstammung sind [6]. Er präsentiert sich durch eine subepidermale, pralle Blasenbildung auf normalem bis erythematösem Grund und beschränkt sich nicht auf lichtexponierte Areale. Bei bis zu 50 % kommt es auch zur Schleimhautbeteiligung, und ca. ein Drittel der Betroffenen zeigt urtikarielle Läsionen. Häufig ist der BSLE zudem mit einer schwerwiegenden Organbeteiligung assoziiert. Ungefähr die Hälfte leidet unter einer Lupusnephritis [3]. Pathophysiologisch spielen wie auch bei der Epidermolysis bullosa aquisita Autoantikörper gegen Kollagen Typ VII eine wichtige Rolle. Kollagen Typ VII ist Hauptbestandteil der Ankerfibrillen, welche im Bereich der Basalmembran die Epidermis mit der Dermis verbinden. Durch die Autoantikörper, welche sich gegen die Domänen NC1 und NC2 richten, kommt es zur subepidermalen Blasenbildung. Seltener sind auch Autoantikörper gegen Laminin oder bullöse Pemphigoid(BP)-Autoantikörper identifiziert worden. Laminine sind extrazelluläre Glykoproteine kollagenähnlichen Charakters, welche wichtiger Bestandteil der Basallaminae sind. Die bullösen Pemphigoidautoantikörper richten sich gegen die Strukturproteine der Hemidesmosomen (BP-Antigene) in der dermoepidermalen Junktionszone [1, 5, 6].

Diagnose: Bullöser systemischer Lupus erythematodes

Histologisch zeigen sich in der Regel die subepidermale Spaltbildung, eine lineare Anordnung der Leukozyten in der dermoepidermalen Junktionszone, ein neutrophilenreiches Entzündungsinfiltrat in der oberen Dermis sowie reichliche Muzinablagerungen in der retikulären Dermis [2]. In der direkten Immunfluoreszenz imponieren lineare Ablagerungen von IgG, IgA, IgM und/oder C3. In bis zu 70 % der Fälle sind die Autoantikörper gegen Kollagen Typ VII im Serum nachweisbar [3].

Durch den Verdacht auf einen systemischen Lupus und die daraufhin eingeleitete Diagnostik mit der Re-Biopsie der Haut und Autoantikörperbestimmung konnte die Lupusnephritis der Patientin rechtzeitig diagnostiziert und behandelt werden.

Ob die COVID-19-Impfung ursächlich für die Entwicklung des BSLE ist, kann nicht sicher belegt werden. Wir vermuten, dass die Impfung Trigger bei wahrscheinlicher Suszeptibilität war.

Fazit: Bei Therapierefraktärität können eine Re-Biopsie der Haut für eine erneute histopathologische Befundung und eine direkte Immunfluoreszenz diagnose- und therapieentscheidende Hinweise geben. Zudem sollte man bei derart vielfältigen Symptomen immer an die Gruppe der Kollagenosen denken.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

M. Birke, M. Glombitza, U. Schneider, E. Schmidt, C.-D. Klemke und S. Tratzmiller geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien. Für Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts, über die Patient/-innen zu identifizieren sind, liegt von ihnen und/oder ihren gesetzlichen Vertretern/Vertreterinnen eine schriftliche Einwilligung vor.