Behandlung nach Stufenschema

Das Handekzem ist eine meist chronisch verlaufende Erkrankung mit kritischer Prognose. Die Belastungen können subjektiv sowie wirtschaftlich sehr hoch sein. Etabliert hat sich ein stufenweiser Behandlungsansatz, ausgerichtet an Schweregrad und Chronizität. Wichtig sind außerdem eine sorgfältige Diagnostik, adäquate Basistherapie und Prävention.

Das Handekzem (HE) ist ei-ne häufige, meist chronisch verlaufende Erkrankung mit erheblichen und lang anhaltenden negativen Auswirkungen auf die Lebensqualität der Be- troffenen. Es stellt außerdem auch eine wirtschaftliche Belastung für die Patientinnen und Patienten sowie für das Gesundheitssystem dar.

Klinisch ist das HE definiert als ein Ekzem im Bereich der Hände und/oder der Handgelenke. Im akuten Stadium können Makulae, Papeln, Vesikel und Ödeme auftreten, während im chronischen Stadium Krustenbildung, Lichenifikation, Schuppung, Hyperkeratosen und Fissuren die vorherrschenden Symptome sind. Zu den subjektiven Symptomen gehören Juckreiz, Brennen und Schmerzen.

Die individuellen Auswirkungen eines HE sind vielfältig. Die subjektiven Symp- tome, insbesondere der Juckreiz und die Schmerzen, können zu Schlafstörungen und zum Rückzug aus sozialen Aktivi- täten wie Sport oder anderen Tätigkeiten, für die die Hände wesentlich sind, führen [1]. Symptome wie Schuppung, Rötung, Bläschen und Hyperkeratosen wirken sich negativ auf das kosmetische Erscheinungsbild aus und können in schwereren Fällen zu Stigmatisierung, sozialer Isolation und Depression führen.

Für Patienten mit manueller beruflicher Tätigkeit bedeutet ein HE eine wesentliche Einschränkung, die zu Arbeitsunfähigkeit und zur Berufsaufgabe führen kann. Aus gesamtgesellschaftlicher Sicht ist das HE eine kostenintensive Erkrankung mit erheblichen direkten Behandlungskosten und indirekten Kosten aufgrund von Arbeitsausfällen [2]. In Deutschland standen HE vor der COVID-19-Pandemie, die das Spektrum der Berufskrankheiten verschoben hat, lange an der Spitze der gemeldeten Berufskrankheiten.

Die Kosten für Verletztengeld, Umschulung und Rentenzahlungen für die gesetzliche Unfallversicherung können hoch sein. Im Vergleich zu anderen Berufskrankheiten sind vom beruflichen HE häufig jüngere Menschen betroffen, die mitten im Berufsleben stehen. In Anbetracht all dieser negativen Auswirkungen des HE liegt es auf der Hand, dass der Schwerpunkt auf der Prävention, einschließlich der Primär- und Sekundärprävention, sowie auf verbesserten Behandlungsmöglichkeiten, vorzugsweise in einem frühen Stadium der Krankheit, liegen sollte.

Epidemiologie

Die Inzidenz des HE wurde auf der Grundlage bevölkerungsbezogener Untersuchungen aus Skandinavien mit 5,5 bis 8,8 Fällen pro 1.000 Personenjahre angegeben [3]. Bei jüngeren Frauen liegt die Inzidenz höher als bei Männern, während dieser Unterschied nach dem 30. Lebensjahr nicht mehr besteht.

In früheren Studien wurde berichtet, dass 67 % der Patientinnen und Patienten mit selbstberichtetem HE innerhalb des letzten Jahres ihre Hausärztin oder ihren Hausarzt und 44 % eine Derma- tologin oder einen Dermatologen auf- gesucht hatten [4], was darauf hindeu- tet, dass ein Drittel der Patienten wegen der Krankheit keine medizinische Versorgung in Anspruch genommen hatte. Dies dürfte darin begründet sein, dass ein Teil der HE leicht verläuft und von den Patienten mit einfachen Maßnahmen wie einer Reduktion der irritativen Belastung und einer Optimierung der Pflege selbst behandelt wird.

Ätiologie

Die Ätiologie des HE ist multifaktoriell und komplex. Eine besondere Rolle spielt in diesem Zusammenhang die atopische Hautdiathese. Individuelle endogene Faktoren stehen höchstwahrscheinlich im Zusammenhang mit der Funktion der Hautbarriere. Wenn die epidermale Barriere beeinträchtigt ist, ermöglicht dies die Penetration von Allergenen und Irri- tanzien in die Haut und führt zu einer lokalen Immunaktivierung.

Bei der atopischen Hautdiathese ist die Barrierefunktion der Haut gestört, weshalb ein früheres oder aktuell bestehendes atopisches Ekzem als Hauptrisikofaktor für die Entwicklung eines HE gilt [5]. Es gibt eine Reihe von biochemischen Befunden, die dafür sprechen, dass bei Patienten mit atopischem Ekzem eine gegenüber Hautgesunden abweichende Zusammensetzung von Hautlipiden besteht, insbesondere bezogen auf die Frak- tion der Ceramide. Mutationen im Filaggrin-Gen mit Verminderung von wichtigen Strukturproteinen stehen ebenfalls im Zusammenhang mit Defiziten in der Barriereintegrität bei Neurodermitis. Es wurde ebenfalls ein Polymorphismus des Stratum corneum chymotryptischen Enzyms (SCCE), das einen Barrieredefekt in der obersten Hautschicht erklären kann, beschrieben.

Zu den exogenen Faktoren, die zu einem HE führen können, gehören alle Expositionen, die die Hautbarriere beeinträchtigen können, wie zum Beispiel Wasser/Feuchtarbeit, Irritanzien und mechanische Reizung der Haut [6], die sowohl beruflich als auch privat bedingt sein können. Kalte und trockene Witterungsbedingungen sowie eine niedrige Luftfeuchtigkeit in Innenräumen können als klimatische und jahreszeitliche Faktoren ebenfalls von Bedeutung sein. Bei Atopikern hingegen wird die warme Jahreszeit mit vermehrtem Schwitzen nicht selten als Triggerfaktor genannt, während UV-Lichtexposition häufig zu eine Symptombesserung führt.

Dem allergischen Kontaktekzem geht häufig ein irritatives Kontaktekzem voraus, welches das lokale Hautimmunsystem aktiviert und nicht nur das Eindringen von Allergenen erleichtert, sondern auch eine Sensibilisierungsschwelle gegenüber Kontaktallergenen erniedrigen kann. Das Vorliegen einer Kontaktallergie stellt einen Risikofaktor für die Entwicklung eines HE dar [7].

Sowohl bei Irritanzien als auch bei Allergenen hängen die Wirkungen von der Dosis wie auch der individuellen Empfindlichkeit ab. Die Exposition gegenüber hohen Konzentrationen von Irritanzien und Allergenen, eine intensive Exposition (z. B. Exposition unter Okklusion) sowie eine langfristige Exposition erhöhen das Risiko der Entwicklung eines Kontaktekzems. Zumindest beim irritativen Kontaktekzem erkranken Personen mit atopischer Hautdisposition früher beziehungsweise bei geringerer Exposition und ausgeprägter als hautgesunde Personen ohne Atopie.

Berufliches Handekzem

Beruflich bedingte HE sind weit verbreitet [8]; in diesem Fall wird die Erkrankung durch Exposition am Arbeitsplatz ausgelöst oder verstärkt. Irritative und allergische berufliche HE machen 70 % beziehungsweise 25 % der Fälle aus, wobei häufig, wie oben erwähnt, auch eine atopische Hautdiathese besteht. Die Abgrenzung eines beruflich verschlimmerten atopischen von einem irritativen HE bei atopischer Hautdisposition kann schwierig sein.

Klassifikation

Eine allgemein akzeptierte Klassifika- tion des HE existiert nicht. Üblicher- weise werden exogene von endogenen Formen unterschieden, wobei Überlappungen häufig sind. Die Morphologie spiegelt nicht die Ätiologie der Krankheit wider, und bei dem Versuch, die HE zu klassifizieren, wird eine Mischung aus ätiologischen Faktoren und morphologischen Symptomen verwendet. Die aktuelle Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für Kontaktdermatitis (ESCD) empfiehlt eine Klassifikation nach ätiologischen Subtypen einerseits und nach klinischen Subtypen andererseits (Tab. 1) [9].

Ätiologische Subtypen

— irritatives Kontaktekzem

— allergisches Kontaktekzem

— atopisches Handekzem

— Proteinkontaktdermatitis/Kontakturtikaria

Klinisch-morphologische Subtypen

— hyperkeratotisches Handekzem

— vesikuläres/dyshidrotisches Handekzem

— nummuläres Handekzem

— Pulpitis

Zu den ätiologisch exogenen HE gehören neben dem häufigen irritativen HE (auch als irritatives Kontaktekzem der Hände bezeichnet) das allergische HE (auch als allergisches Kontaktekzem der Hände bezeichnet) und die Kontakturti- karia/Proteinkontaktdermatitis. Das irritative HE erfordert eine Irritanzieneinwirkung, die ausreicht, um ein Ekzem auszulösen, und steht häufig im Zusammenhang mit Feuchtarbeit und/oder dem Kontakt mit Lebensmitteln, Kühlschmiermitteln, Ölen und mechanischen Einwirkungen.

Feuchtarbeit ist in Deutschland definiert in der technischen Regel für Gefahrenstoffe TRGS "Gefährdung durch Hautkontakt" und liegt vor bei Tätigkeiten, bei denen die Beschäftigten regelmäßig mehr als zwei Stunden pro Tag Arbeiten im feuchten Milieu ausführen oder flüssigkeitsdichte Handschuhe tragen oder häufig oder intensiv ihre Hände reinigen.

Die Diagnose eines allergischen HE erfordert einen positiven Epikutantest auf ein Allergen und eine aktuelle Exposition, die das Ekzem erklären kann (Relevanzbeurteilung). Die Proteinkontaktdermatitis wird, nachdem durch die Verwendung proteinarmer Handschuhe die IgE-vermittelten Latexsensibilisierungen weitgehend verschwunden sind, überwiegend nach Kontakt mit Lebensmitteln beobachtet. Hierbei kann unmittelbar nach Kontakt zu dem auslösenden Allergen, nicht selten das Auftreten von Urtikae an den Händen beobachtet werden, gefolgt von einem Ekzemschub.

Die Proteinkontaktdermatitis der Hände ist eine seltenere Diagnose, die nicht einfach zu stellen ist. Die Erkrankung kommt vor allem bei Personen mit atopischer Hautdisposition und vorbestehender Barriereschädigung vor.

Unter den ätiologischen Subtypen des HE werden das atopische HE (Abb. 1), das allergische HE, das irritative HE (Abb. 2) und die Proteinkontaktdermatitis subsumiert. Zu den klinisch charakterisierten Subtypen gehören das hyperkeratotische HE (Abb. 3), das dyshidrosiforme HE, das nummuläre HE und die Pulpitis.

Das atopische HE beginnt häufig schon in der Kindheit, das Durchschnittsalter von Patienten mit atopischem HE ist deutlich niedriger als bei anderen Formen. Beim hyperkeratotischen HE handelt es sich um eine scharf begrenzte, hyperkeratotische Dermatitis der Handflächen, die häufig mit Rhagaden ein- hergeht, aber zu keinem Zeitpunkt Bläschen aufweist. Die Abgrenzung zur Psoriasis palmoplantaris ist nicht nur klinisch, sondern auch dermatohistologisch schwierig, kann aber durch moderne molekularbiologische Methoden unterstützt werden.

Das vesikuläre oder dyshidrotische HE ist schlecht charakterisiert; eine vesikuläre Morphe wird sowohl beim atopischen HE als auch beim allergischen HE beobachtet. Es handelt sich beim genuin dyshidrotischen HE um ein rezidivierendes Ekzem mit vesikulären Eruptionen, die mehrere Wochen andauern, ohne Nachweis einer relevanten Kontaktallergie und ohne dokumentierte Irritanzienexposition. An eine Mykid-Reaktion bei gleichzeitig bestehender Tinea ist differenzialdiagnostisch zu denken.

In der abgelaufenen und aktuell in Überarbeitung befindlichen deutschen Leitlinie [10] wird zwischen dem akuten HE (das weniger als drei Monate andauert und nicht öfter als einmal pro Jahr auftritt) und dem chronischen HE (CHE; dauert länger als drei Monate an oder tritt zweimal oder öfter pro Jahr auf) unterschieden. Während im akuten Stadium am häufigsten Vesikel auftreten, ist das chronische Stadium eher durch Schuppung, Hyperkeratosen und Rhagaden gekennzeichnet.

HE werden nicht selten von Ekzemen an den Füßen begleitet. Eine Querschnittsstudie mit HE-Patienten aus neun verschiedenen europäischen Ländern ergab, dass 29 % der Betroffenen gleichzeitig ein Ekzem an den Füßen hatten [11], wobei die höchste Häufigkeit bei Patienten mit hyperkeratotischem HE diagnostiziert wurde.

Differenzialdiagnosen

In den meisten Fällen ist die Diagnose des HE offensichtlich und leicht zu stellen. Es gibt jedoch Fallstricke, auf die man achten sollte. Einige der wichtigsten Differenzialdiagnosen (Tab. 2) werden im Folgenden erörtert.

— Psoriasis vulgaris

— Psoriasis pustulosa

— Lichen planus

— Mycosis fungoides

— Dermatitis pratensis

— Porphyria cutanea tarda

— Keratoma palmare et plantare

— Präkanzerosen, maligne Konditionen/ Morbus Bowen, Morbus Bazex

— Radiodermatitis

— Tinea manuum

— Skabies

— Hand-Fuß-Mund-Krankheit

— Erythema exsudativum multiforme

— fixes Arzneimittelexanthem

— Granuloma anulare

— Artefakte

— Herpes simplex digitalis

— Lues II

— Chemotherapie-assoziiertes Hand-Fuß-Syndrom

Die Tinea manuum ist wahrscheinlich die Krankheit, die am häufigsten mit einem HE verwechselt wird oder die Diagnose eines HE überlagert. An eine Tinea ist insbesondere dann zu denken, wenn nur eine Hand betroffen ist und/oder wenn die Ränder der Effloreszenzen prominent sind. Das klinische Bild kann uncharakteristisch sein, wenn der Patient mit topischen Kortikosteroiden vorbehandelt wurde und die Erkrankung bereits seit längerer Zeit besteht. Eine dermatomykologische Diagnostik sollte bei allen chronischen HE zum Ausschluss einer Tinea durchgeführt werden.

Die Unterscheidung zwischen einer Psoriasis palmaris und einem HE kann schwierig sein, insbesondere beim hyperkeratotischen HE [5]. Es sollte eine sorgfältige Anamnese, einschließlich der Familienanamnese und früherer Haut- erkrankungen, erhoben und eine klinische Untersuchung durchgeführt werden, bei der nach anderen Psoriasissymptomen gesucht werden sollte. Eine Biopsie, eventuell unterstützt durch den "molecular classifier", kann hilfreich sein [12].

Die Skabies ist selten nur auf die Hände beschränkt, kann aber manchmal ein HE imitieren [13]. Sie tritt am häufigsten in den Fingerzwischenräumen und an den Seitenflächen der Hand auf. Die Milbengänge und Milben können mittels dermatoskopischer Untersuchung identifiziert werden.

Die Mycosis fungoides im Handbereich ist eine schwierige und komplexe Diagnose. Obwohl sie selten ist, stellt sie eine sehr wichtige Differenzialdiagnose der HE dar. Die Symptome können an einer Hand oder an beiden Händen auftreten, manchmal sind auch beide Hände und Füße betroffen; eine Diagnose ist nur mittels Biopsie möglich.

Die Porphyria cutanea tarda zeigt sich als Vesikel oder Bullae an den Händen, typischerweise den Dorsalseiten, manchmal begleitet von ähnlichen Läsionen im Gesicht, und wird durch Sonnenlicht, Alkohol und Medikamente ausgelöst.

Diagnostik

Die Diagnose des HE beruht auf Anamnese, klinischer Untersuchung sowie weiterführenden Untersuchungen. Die Anamnese sollte bekannte Risikofaktoren wie Lebensstilfaktoren und spezi- fische Hautbelastungen umfassen, einschließlich beruflicher und Freizeitak- tivitäten, die Dauer und die Dynamik der Hautveränderungen in Abhängigkeit von Hautbelastungen und die Allergieanamnese des Patienten, einschließlich des Atopie-Scores [14]. Die klinische Untersuchung sollte eine Inspektion der Hände, Füße und des gesamten Integuments beinhalten. Ein Atopie-Pricktest und die Bestimmung des Gesamt-IgE und des sx1 ergänzen die Abklärung des Atopiestatus. Spezifische IgE-Tests sind nur bei Verdacht auf eine Proteinkontaktdermatitis regelmäßig erforderlich.

Ein Epikutantest als Standardver- fahren zur Identifizierung einer Typ-IV-Sensibilisierung sollte regelmäßig erfolgen, bezüglich des Prozedere und des Umfangs der Testungen sind die aktuellen Leitlinien zu beachten [15, 16]. Eine Relevanzbeurteilung ist vorzunehmen. Wenn ein Verdacht auf eine photoallergische Kontaktdermatitis besteht, sollte zusätzlich ein Photopatchtest durchgeführt werden.

Bei Verdacht auf eine Tinea oder eine bakterielle Superinfektion sind myko- logische und mikrobiologische Unter- suchungen angezeigt. Eine Hautbiopsie kann zum Ausschluss von Differenzialdiagnosen, zum Beispiel eines Lichen planus, angezeigt sein.

Prognose

Insgesamt ist die Prognose für das HE kritisch zu beurteilen. In einer bevölkerungsbasierten 15-Jahres-Follow-up-Studie berichteten 44 % der Betroffenen über Symptome im Vorjahr und 12 % über ein kontinuierliches Ekzem während des gesamten Follow-up-Zeitraums [17]. Bei berufsbedingtem HE berichteten in einer Studie mit einer Nachbeobachtungszeit von fünf Jahren nur 19,3 % der Patienten über eine vollständige Heilung [18].

Eine atopische Dermatitis in der Vorgeschichte sowie das Vorliegen einer Kontaktallergie sind bekannte Risikofaktoren für eine ungünstige Langzeitprognose. Ein weiterer wichtiger Faktor ist das Ausmaß des HE bei der Erst- untersuchung, wobei ein ausgedehntes Ekzem an den Händen für eine schlechtere Prognose spricht, und auch ein jüngeres Alter bei Auftreten des HE scheint die Prognose negativ zu beeinflussen. Jüngste Studien haben auf Lebensstilfaktoren als Risiko für ein längeres Fortschreiten der Erkrankung hingewiesen, insbesondere das Rauchen [19].

Hinsichtlich der Lebensqualität ist bekannt, dass das HE einen signifikant negativen Einfluss hat [20], der eng mit dem Schweregrad des Ekzems sowie mit HE-bedingten Krankschreibungen zusammenhängt.

Therapeutisches Management

Allgemeine Behandlungsgrundsätze

Eine spezifische Behandlung sollte erst dann begonnen werden, wenn eine gesicherte Diagnose vorliegt. Endogene Kofaktoren wie zum Beispiel eine Hyper- hidrose sollten bei der Behandlungsplanung berücksichtigt werden [21]. Liegen exogene Faktoren vor, etwa der Kontakt zu relevanten Allergenen oder Irritanzien, steht deren Vermeidung im Vordergrund.

Ausschließlich exogen verursachte HE können unter diesen Bedingungen ohne spezifische Behandlung abheilen, aber es ist zu bedenken, dass die Erholung der epidermalen Barriere mehr als vier Wochen dauert. Aus diesem Grund sehen Rehabilitationsprogramme bei berufsbedingtem HE vor, dass die Patienten routinemäßig mindestens sechs Wochen lang von der Arbeit freigestellt werden [22].

Ein akutes HE sollte umgehend, wirksam und intensiv behandelt werden, um zu verhindern, dass die Erkrankung chronisch wird [10, 23]. Ein chronisches HE kann einen stufenweisen Behandlungsansatz erfordern, der je nach Schweregrad der Erkrankung topische, physikalische (UV-Licht) und systemische Optionen einschließt (Abb. 4).

Da das Spektrum der Schweregrade von HE sehr unterschiedlich ist, sollte die individuelle Therapie auf einer objektiven und subjektiven Bewertung des Schweregrads beruhen; klinische Scores [24, 25] wie der Hand Eczema Severity Index (HECSI) oder der Osnabrück Handekzem-Schwere-Index (OHSI) sowie spezifische Fragebögen zur Lebensqualität [26] können hilfreich sein. Objektive Scores können zur Dokumentation des Schweregrades und des Behandlungserfolges im Verlauf herangezogen werden, während in sogenannten "patient oriented outcomes" subjektive Symp- tome und Belastungsintensität des Patienten erfasst werden; hierzu zählt beispielsweise die Beurteilung von Juckreiz auf einer einfachen visuellen Analog- skala.

Wenn das HE mit einem atopischen Ekzem einhergeht, sollten je nach Schweregrad der atopischen Dermatitis entsprechend spezifische Therapien einschließlich lokaler und systemischer Wirkstoffe in Betracht gezogen werden.

Topische Therapie

Obwohl in den letzten Jahren eine Reihe von systemischen Präparaten für die Behandlung des HE verfügbar geworden sind, sollte die topische Therapie zumindest in Form einer wirkstofffreien Basistherapie immer Teil des Behandlungsschemas sein, auch bei systemischer Behandlung. Bei der topischen Therapie ist die Wahl des geeigneten Vehikels je nach Hautzustand und Ausprägung des Ekzems zu berücksichtigen [27].

Im Allgemeinen empfiehlt es sich, entsprechend der Prinzipien "feucht auf feucht" und "fettig auf trocken", bei akuten HE feuchtigkeitsspendende Vehikel und bei chronischen HE lipidreiche Vehikel zu verwenden. Dieser Ansatz wird jedoch dadurch eingeschränkt, dass die Patienten ihre Hände im Alltag benutzen müssen und keine fettigen Spuren auf Gegenständen in ihrer Umgebung hinterlassen wollen. Daher sollte auch der Aspekt der möglichen Adhärenz bei topischen Behandlungen berücksichtigt werden. Darüber hinaus hat das pharmazeutische Vehikel die Aufgabe, eine stabile Formulierung zu gewährleisten und die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs zu erleichtern [27]. Einige pharmakologisch wirksame Substanzen können aus diesem Grund nur in kosmetisch "unangenehmen" Vehikeln verfügbar sein.

Basistherapie

Eine topische Therapie mit "Basisprä- paraten", das heißt Emollienzien oder Moisturizern, ist ein zentraler Bestandteil bei der Behandlung von Ekzemen aller Art. Die topische Basistherapie hilft, die Entzündung und den Juckreiz zu redu- zieren, hat eine kortikosteroidsparende Wirkung und fördert die Wiederherstellung der epidermalen Barriere. In zahlreichen experimentellen Studien konnte gezeigt werden, dass die topische Basistherapie die Heilung von Ekzemen auch ohne spezifische pharmakologische Behandlung fördert [28, 29].

Bei akuten und häufig nässenden HE sollte die topische Basistherapie austrocknend, adstringierend und antibakteriell wirken; Handbäder, feuchtigkeitsspendende oder feuchte Verbände und hydrophile Cremes oder Gele sind angezeigt. Beim subakuten HE sollte die topische Basistherapie entzündungshemmend, juckreizstillend und feuchtigkeitsspendend wirken; dies kann durch feuchtigkeitsspendende Wasser-in-Öl- und Öl-in-Wasser-Emulsionen erreicht werden.

Beim chronischen hyperkeratotischen HE schließlich sind keratolytische, antiproliferative und feuchtigkeitsspendende Wirkungen erforderlich: keratolytische Salben, die gegebenenfalls bis zu 20 % Salicylsäure und 10−20 % Harnstoff enthalten, sowie lipidreiche Salben, einschließlich Wasser-in-Öl- und Öl-in-Was- ser-Emulsionen [30].

Die Basistherapie sollte auch nach Abklingen der sichtbaren Zeichen des HE fortgesetzt werden, da die Wiederherstellung der epidermalen Barriereschäden länger dauert.

Topische Glukokortikosteroide

Seit über 50 Jahren sind topische Kortikosteroide die Hauptstütze der topischen Behandlung von HE. In Anbetracht ihrer langen Anwendungsgeschichte erscheint es erstaunlich, dass in einem jüngsten Cochrane-Review nur neun Studien identifiziert wurden, in denen topische Kortikosteroide als Hauptintervention untersucht wurden [31]. Clobetasolpropionat 0,05 % Schaum und Mometasonfuroat-Creme verbessern wahrscheinlich die Kontrolle der Symptome, aber die Evidenz wurde als mäßig beziehungsweise wenig sicher eingestuft [31].

Die aktuellen ESCD-Leitlinien empfehlen topische Kortikosteroide als Erstlinienbehandlung bei HE, weisen aber darauf hin, dass sie zwar kurzfristig sehr wirksam sein können, jedoch die Reparatur der epidermalen Barriere hemmen und eine Hautatrophie verursachen können, was langfristig die Heilung beeinträchtigt [9]. Für die langfristige Anwendung sollten daher topische Glukokortikosteroide mit einem verbesserten therapeutischen Index (TIX, Verhältnis zwischen erwünschten Wirkungen und insbesondere atrophogenen Nebenwirkun- gen) in Betracht gezogen werden [32].

Die Adhärenz gegenüber topischen Glukokortikosteroiden kann in der Praxis durch eine weit verbreitete "Steroidphobie" beeinträchtigt sein. Insbesondere beim irritativen HE ist die Anwendung von topischen Glukokortikosteroiden umstritten, wobei einige Autoren keinen Nutzen feststellen [33, 34], während andere einen solchen erkennen [35]. Da es bislang keine spezifischen Therapien zur Verbesserung der epidermalen Barriere gibt, sollten insbesondere die ultrapotenten topischen Kortikosteroide, die die epidermale Lipidsynthese hemmen [36], beim irritativen HE vermieden werden.

Topische Immunmodulatoren

Tacrolimus und Pimecrolimus sind Calcineurinantagonisten, die die Transkription entzündlicher Zytokine, die von T-Zellen und Mastzellen freigesetzt werden, durch Bindung an das FK-bindende Protein und Blockierung der Calcineurin-Phosphatase-Aktivität hemmen [37].

Wie der Cochrane-Review feststellte, verbessert Tacrolimus 0,1 % über zwei Wochen wahrscheinlich die von den Prüfern bewertete Symptomkontrolle bei HE-Patienten im Vergleich zu einem Vehikel [31]. Wir führten eine prospektive, offene, multizentrische Studie an 29 Patienten mit berufsbedingtem HE durch, die vier Wochen lang mit Tacrolimus-Salbe 0,1 % behandelt wurden, gefolgt von einer zweimonatigen optionalen Behandlungsphase [38]. Der HE-Score ging nach zwei Wochen Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert signifikant zurück und verringerte sich bis zum Ende der Studie weiter. Schließlich waren zwölf (44 %) Patienten frei von HE. Eine Verschlimmerung des HE trat bei zwei Patienten (7 %) auf. Die Verträglichkeit war insgesamt gut. Im Vergleich zu Tacrolimus scheint Pimecrolimus eine geringere entzündungshemmende Wirkung zu haben [39].

Trotz der begrenzten Evidenz empfiehlt die aktuelle ESCD-Leitlinie, topische Calcineurininhibitoren für HE-Patienten zu erwägen, die eine Langzeitbehandlung benötigen [9]. Der besondere Vorteil dieser Präparate ist ihre Sicherheit bei langfristiger Anwendung, da sie nicht zur Atrophie oder Beeinträchtigung der Barrierefunktion führen. Es ist jedoch zu bedenken, dass Tacrolimus und Pimecrolimus nur für die Behandlung der atopischen Dermatitis zugelassen und damit bei vielen Formen des HE off-label sind.

Gemäß der "Black Box"-Warnung für topische Calcineurininhibitoren sollten diese nicht parallel zu einer topischen UV-Therapie angewendet werden [40], und bei Patienten, die sich einer Behandlung unterziehen, ist ein UV-Schutz, zum Beispiel in Form von Sonnenschutzmitteln und geeigneter Kleidung, ratsam, obwohl es keine stichhaltigen Bewei- se für einen Zusammenhang zwischen Hautkrebs und Lymphomen und der Anwendung von topischen Calcineurininhibitoren gibt [41].

UV-Phototherapie

Die Lichttherapie beim HE hat für die Patienten den besonderen Vorteil, dass im Gegensatz zu systemischen Therapeutika in vielen Fällen trotz hoher Wirksamkeit keine systemischen Nebenwirkungen zu erwarten sind. Laut Coch- rane-Review kann eine lokale kombinierte UV-A-Lichttherapie (PUVA) im Vergleich zu einer lokalen Schmalband-UV-B-Bestrahlung nach zwölf Wochen Behandlungsdauer zu einer Verbesserung der Symptomkontrolle führen [31].

Aufgrund der Nebenwirkungen der systemischen Psoralen-Anwendung hat sich die lokale PUVA-Behandlung mit Bädern oder Cremes bei HE durchgesetzt. Die aktuelle ESCD-Leitlinie empfiehlt eine Phototherapie der Hände bei erwachsenen Patienten mit chronischem HE, die auf eine Erstlinienbehandlung mit topischen Kortikosteroiden nicht ansprechen [9]. Es sollte jedoch bedacht werden, dass eine langfristige Anwendung der Phototherapie nicht nur zeitaufwändig und belastend für die Patienten sein kann, sondern auch das Risiko von nicht melanozytärem Hautkrebs (NMSC) erhöht [10]. Die von einigen Autoren vorgeschlagene Heimanwendung von UV-Geräten durch Patienten [42] sollte daher im Hinblick auf mögliche Haftungsrisiken kritisch überdacht werden.

Systemische Therapien

Bei der systemischen Behandlung des HE sollte, da es sich nicht um eine lebensbedrohliche, wohl aber die Lebensqualität erheblich beeinträchtigende Erkrankung handelt, das Nutzen-Risiko-Verhältnis der verfügbaren Therapien kritisch abgewogen werden, insbeson- dere im Hinblick auf Komorbiditäten, Schwangerschaft, Immunsuppression und Karzinomrisiko.

Systemische Kortikosteroide

Systemische Kortikosteroide können bei schwerem akutem HE und bei Exazerbationen eines chronischen HE erforderlich sein, wobei in der Regel kurzfristig 0,5−1 mg/kg/Tag Prednisolonäquivalente verabreicht werden, die je nach Verbesserung der Symptomatik rasch, innerhalb von 14 Tagen reduziert und abgesetzt werden sollten. Ihre langfristige oder häufige Anwendung ist bei HE aufgrund ihrer bekannten Nebenwirkungen wie Osteoporose, Osteonekrose, Glaukom, Katarakt, Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse, Hyperglykämie, Bluthochdruck und Immunsuppression nicht angezeigt [43]. Dennoch scheint laut deutschen Registerdaten ein signifikanter Prozentsatz der Patienten mit chronischem HE entgegen den aktuellen Leitlinien mit systemischen Kortikosteroiden behandelt zu werden [44].

Alitretinoin

Alitretinoin ist ein endogenes Vitamin-A-Derivat, das mit hoher Affinität an alle sechs bekannten Retinoidrezeptoren (RAR-α, -β, -γ; RXR-α, -β, -γ) bindet [45]. Es ist die einzige systemische Behandlung, die speziell für das CHE zugelassen ist. Die Zulassung erfolgte 2008 auf Basis einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, prospektiven, multizentrischen Phase-III-Studie (BACH) [46]. Insgesamt 1.032 Patienten mit schwerem refraktärem CHE wurden in einem Verhältnis von 1:2:2 rando- misiert und erhielten bis zu 24 Wochen lang einmal täglich entweder Placebo oder 10 mg oder 30 mg orales Alitretinoin.

Ein Ansprechen, definiert als abgeheilt oder fast abgeheilt, wurde bei bis zu 48 % der mit Alitretinoin behandelten Patienten erreicht, verglichen mit 17 % unter Placebo (p < 0,001), wobei die Symptome im Median um bis zu 75 % abnahmen. Die Behandlung wurde gut vertragen; zu den dosisabhängigen unerwünschten Wirkungen gehörten Kopfschmerzen, mukokutane Beschwerden, Hyperlipid-ämie und eine Abnahme des freien Thyroxins und des Thyroidea stimulierenden Hormons (TSH). Die mediane Zeit bis zum Rezidiv, definiert als Wieder- auftreten von 75 % der ursprünglichen Symptome, betrug 5,5 bis 6,2 Monate. Die Daten aus der realen klinischen Anwendung stimmen mit denen aus klinischen Studien überein [47, 48, 49].

In Übereinstimmung mit der Marktzulassung empfiehlt die ESCD-Leitlinie den Einsatz von Alitretinoin zur Behandlung schwerer, chronischer HE, die nicht oder nur unzureichend auf topische Kortikosteroide ansprechen [50]. Wie alle Retinoide ist Alitretinoin jedoch teratogen, was seine Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter einschränkt. Eine strikte Schwangerschaftsverhütung einen Monat vor, während und einen Monat nach Beendigung der Behandlung ist erforderlich.

Die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung sind Kopfschmerzen, die meist vorübergehend und durch nicht steroidales Antirheumatika (NSAID) gut kontrollierbar sind; darüber hinaus sollten Triglyceride, Cholesterin, Leberenzyme und TSH überwacht werden.

Die Kombination einer Retinoidtherapie mit einer PUVA-Therapie beim HE ist möglich, wie sie bei der Psoriasis häufig praktiziert wird, wurde aber bisher nicht systematisch untersucht [51]. Die Akzeptanz einer an sich indizierten Systemtherapie mit Alitretinoin ist in der Praxis allerdings nicht immer gegeben.

Ciclosporin

Ciclosporin ist ein lipophiles zyklisches Polypeptid, das die Transkription von Interleukin(IL)-2 und mehreren anderen Zytokinen wirksam hemmt. Dies führt zu einer Hemmung der Aktivierung von T-Zellen, die bei der Pathogenese der Psoriasis, aber auch der atopischen Dermatitis eine Schlüsselrolle spielen. Ciclosporin ist für die systemische Behandlung dieser Hautkrankheiten zu- gelassen, nicht aber für die Behandlung der HE. Sein zulassungsgerechter Einsatz bei der Behandlung des HE ist da- her auf Fälle von atopischem HE beschränkt.

In einer Doppelblindstudie mit 41 Patienten war Ciclosporin 3 mg/kg/Tag über sechs Wochen genauso wirksam wie topisches Betamethasondipropionat und führte zu einer 57%igen Verringerung des Schweregrads des HE [52].

Gemäß der ESCD-Leitlinie kann Ciclosporin für HE-Patienten mit langfristigem Behandlungsbedarf in Betracht ge- zogen werden, wenn die Erst- und Zweitlinientherapie unzureichend oder kon-traindiziert war [9].

Die Therapie mit Ciclosporin sollte bis zu sechs Monate lang in der niedrigsten wirksamen Dosis durchgeführt werden, gefolgt von einer allmählichen Reduktion über drei Monate. Bei einigen Patienten kann eine längere Therapie erforderlich sein, während bei Patienten, die gut auf die Therapie ansprechen, angesichts des Risikos von Hypertonie und Nephrotoxizität ein früheres Absetzen ratsam ist. Wenn innerhalb von acht Wochen kein klinisches Ansprechen beobachtet wird, sollte Ciclosporin abgesetzt werden [41].

Bei Langzeitanwendung kann ein erhöhtes Risiko für Hautkrebs bestehen; daher wird ein UV-Schutz empfohlen. In Zeiten der SARS-CoV-2-Pandemie hat sich allerdings eine zunehmende Zurückhaltung seitens der Behandelnden wie auch der Patienten mit CHE gegenüber einer doch breiten Immunsuppression entwickelt, die gerechtfertigt ist.

Azathioprin, Methotrexat, Acitretin

Diese älteren Präparate sind in der Therapie von Autoimmunerkrankungen und der Psoriasis vulgaris über viele Jahrzehnte bewährt. Gemäß der europäischen Leitlinie können sie bei schweren chronischen HE, die auf andere leitliniengerechte Therapie nicht ansprechen, erwogen werden [9].

Oosterhaven et al. veröffentlichten ei-ne retrospektive Untersuchung mit 30 erwachsenen Patienten mit schwerem chronischem HE, die mit Azathioprin behandelt wurden [53]. Sieben Patienten zeigten bei der 3-Monats-Beurteilung ein zufriedenstellendes Ansprechen, aber 17 Patienten brachen die Behandlung ab, 15 davon wegen unerwünschter Wirkungen. Fünf der verbleibenden 13 Patienten brachen die Behandlung zu irgendeinem Zeitpunkt nach der 3-Monats-Bewertung ab, weil sie nicht ausreichend oder gar nicht auf die Behandlung ansprachen.

Zusammenfassend scheint die Wirksamkeit von Azathioprin bei der Behandlung des HE eher begrenzt zu sein; eine sorgfältige Überwachung der Patienten ist erforderlich. Wie bei Ciclosporin sollte ein erhöhtes Risiko für Hautkrebs bei Langzeitanwendung und UV-Schutz in Betracht gezogen werden.

Auch für Methotrexat ist die Evidenz für seine Verwendung bei HE begrenzt. Die Substanz wurde in Fallserien von Patienten mit nicht ansprechendem HE [54] und anderen therapieresistenten Ekzemen [55] eingesetzt. Über eine gute Wirkung bei hyperkeratotischen HE wurde berichtet [56]. Acitretin könnte nach der ESCD-Leitlinie bei therapie- resistenten hyperkeratotischen HE erwogen werden [9].

Neue therapeutische Optionen

Dupilumab

Dupilumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der gegen die Untereinheit des IL-4-Rezeptors α (IL-4Rα) gerichtet, den Signalweg der Typ-2-Zytokine IL-4 und IL-13 hemmt und seit 2017 für die Behandlung erwach- sener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis zugelassen ist [57].

In einer retrospektiven Übersichtsarbeit wurden die Ergebnisse von 38 mit Dupilumab behandelten Patienten mit HE ausgewertet [58]. Die Autoren berichteten, dass nach der Behandlung mit Dupilumab 40,0 % der Patienten einen Wert des Investigator's Global Assessment (IGA) von 0 ("clear") oder 1 ("almost clear") erreichten, was dem Stu- dienziel entsprach.

In einer prospektiven Beobachtungsstudie wurden 47 erwachsene Patienten mit HE und atopischer Dermatitis mit Dupilumab in Standarddosierung behandelt [59]. Primärer Endpunkt war eine Verbesserung von mindestens 75 % des Hand Eczema Severity Index nach 16 Wochen (HECSI-75), was von 28 Patienten (60 %) erreicht wurde.

Dupilumab scheint also das Potenzial zu haben, das HE bei einem beträchtlichen Teil der Patienten mit gleichzeitiger atopischer Dermatitis zu kontrollieren, aber es sind weitere Studien erforderlich, um seinen Einsatz bei Patienten mit anderen Ursachen des HE zu bewerten.

Über den zwischenzeitlich als Biologikum zugelassenen IL-13 Antikörper Tralokinumab liegen bislang keine Daten zur Wirksamkeit beim HE vor.

JAK-Inhibitoren

Die Januskinase(JAK)-Signalübertragungs- und -aktivierungswege (STAT) modulieren mehrere wichtige Entzündungskaskaden, darunter Th2 (IL-4, -5, -6, -10, -13, -31, CCL [Chemokin (C-C-Motiv) Ligand] 18), Th22 (IL-22, S100As), Th1 (IL-2, IFN-γ und TNF[Tumornekro- sefaktor]-β) sowie Th17 (IL-17A, -17F, -21, -22, -23R) [60]. Sie sind inzwischen als sogenannte "small molecules" und orale Systemtherapeutika für eine Rei- he von dermatologischen Erkrankungen wie dem atopischen Ekzem und der Alopecia areata zugelassen.

Für den systemischen Einsatz von Baricitinib liegen inzwischen Fallberichte über eine erfolgreiche Behandlung des HE vor [61].

Da es sich bei den JAK-Inhibitoren um kleine Moleküle handelt, können sie bei topischer Applikation die epidermale Barriere durchdringen und scheinen daher nicht nur für die systemische, sondern auch für die topische Anwendung des HE grundsätzlich geeignet.

Delgocitinib ist ein neuartiger Pan-JAK-Inhibitor, der die Kinasen JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2 adressiert [62]. Nach einer ersten Proof-of-Concept-Studie [63] zeigte eine kürzliche Phase-IIb-Dosisfindungsstudie eine dosisabhängige Wirksamkeit von Delgocitinib beim HE, bezogen auf den Primärparameter IGA, bei guter Verträglichkeit [64].

Prävention

Auch wenn in der Therapie des HE in den letzten Jahren deutliche Fortschritte gemacht wurden und vielversprechende Innovationen in den nächsten Jahren zu erwarten sind, bleibt die Prävention, zumal im beruflichen Kontext, eine wichtige Aufgabe der Dermatologie.

Die primäre Prävention richtet sich an noch hautgesunde Personen, insbesondere diejenigen, die in Hautrisiko-Berufen mit hohem HE-Risiko arbeiten. Aller- gische Kontaktekzeme können verhindert werden, indem die Exposition gegenüber Allergenen durch Vorschriften und Gesetze reduziert wird. Da sowohl die Sensibilisierung als auch die Auslösung einer Kontaktallergie dosisabhängig sind, ist es wichtig, die Allergenkonzentration in Produkten niedrig zu halten. Beispiele für erfolgreiche Regelungen sind die EU-Rechtsvorschriften zur Verringerung der Exposition gegenüber Chromat in Zement [65] und die EU-Verordnung über Nickel [66].

Die Primärprävention des irritativen HE richtet sich an Personen, die an Arbeitsplätzen mit Feuchtarbeit oder irritativen Substanzen arbeiten, und zwar durch technische Maßnahmen, Hautschutz, Hautpflege und Aufklärung [67]. Die Sekundärprävention richtet sich an Patienten, die bereits ein HE entwickelt haben, und zielt darauf ab, ein Rezidiv zu verhindern.

Die Wirkung von Hautpflegeprogram- men zur Optimierung von Wissen und Verhalten bei HE-Patienten wurde in mehreren randomisierten kontrollierten Interventionsstudien untersucht [68, 69, 70]. Obwohl unterschiedliche Designs die Interpretation erschweren können, deuten alle Studien auf einen positiven Effekt hin. Jedoch zeigte sich, dass für Patienten in verschiedenen Berufsgruppen unterschiedliche Ansätze versucht werden müssen.

In Deutschland ist durch das Hautarztverfahren [71] ein seit 1972 erprobtes und kontinuierlich weiterentwickeltes, effizientes Verfahren für die Sekundär- und Tertiärprävention bei beruf- lichen HE vorhanden. Patienten, bei denen die Möglichkeit einer beruflichen Verursachung besteht, sollten daher durch Erstellung eines Hautarztberichtes unverzüglich in das berufsgenossenschaftliche Hautarztverfahren aufgenommen werden.

Prof. Dr. med. Peter Elsner.

Dermatologie, Allergologie, Dermatohistologie

SRH Wald-Klinikum Gera

Straße des Friedens 122

07548 Gera

E-Mail: elsner@derma-jena.de

CME-Fragen Handekzem.

1. Welche Antwort bezüglich der Ätiologie des Handekzems ist falsch?

A Feuchtarbeit ist ein wichtiger Risiko-faktor für das irritative Handekzem.

B Die Entstehung eines allergischen Handekzems wird gefördert durch ein irritatives Handekzem.

C Bei einem erheblichen Teil von Patienten mit Handekzem besteht eine atopische Hautdiathese.

D Eine eingeschränkte epidermale Barriere führt zu einer erleichterten Penetration von Irritanzien und Allergenen.

E Dyshidrosiforme Handekzeme entstehen durch eine Fehlfunktion der Schweißdrüsen.

2. Welche Antwort bezüglich der Klassifikation des Handekzems trifft zu?

A Es gibt eine konsentierte Klassifikation des Handekzems.

B Die Morphologie des Handekzems spiegelt die Ätiologie wider.

C Zu den exogen verursachten Handekzemen gehören das irritative und das allergische Handekzem.

D Die Proteinkontaktdermatitis wird meist bei Latexallergikern beobachtet.

E Das hyperkeratotische Handekzem wird meist exogen verursacht.

3. Welche Diagnose zählt nicht zu den Differenzialdiagnosen des Handekzems?

A Lues II

B Erysipel

C Skabies

D Erythema exsudativum multiforme

E Psoriasis palmoplantaris

4. Welche Aussage zur Diagnostik des Handekzems ist falsch?

A Die Anamnese sollte bekannte Risikofaktoren des Handekzems wie Lebensstilfaktoren und spezifische Hautbelastungen umfassen.

B Eine Tinea sollte durch eine myko- logische Diagnostik ausgeschlossen werden.

C Pricktests sind beim Handekzem nicht erforderlich.

D Eine Epikutantestung zur Diagnose einer Kontaktallergie ist bei den meisten Patienten mit Handekzem erforderlich.

E Eine Biopsie kann zum Ausschluss von Differenzialdiagnosen angezeigt sein.

5. Welche Aussage zur Prognose des Handekzems ist richtig?

A Handekzeme heilen meist spontan ab.

B Bei einer atopischen Dermatitis in der Anamnese ist die Langzeitprognose schlecht.

C Rauchen hat keinen Einfluss auf die Prognose.

D Langzeituntersuchungen beim Handekzem sprechen für eine gute Prognose.

E Eine Kontaktallergie ist für die Prognose kein wesentlicher Faktor.

6. Was ist kein allgemeiner Behandlungsgrundsatz beim Handekzem?

A Eine spezifische Behandlung sollte erst dann begonnen werden, wenn eine gesicherte Diagnose vorliegt.

B Endogene Kofaktoren wie eine Hyperhidrose sollten bei der Behandlungsplanung berücksichtigt werden.

C Allergene und Irritanzien, die das Handekzem auslösen können, sollten vermieden werden.

D Handekzeme sollten stets topisch und systemisch behandelt werden.

E Ein akutes Handekzem sollte umgehend, wirksam und intensiv behandelt werden.

7. Welche Aussage zur topischen Therapie des Handekzems ist nicht korrekt?

A Die Wahl des geeigneten Vehikels hängt von Hautzustand und Ausprägung des Ekzems ab.

B Der Einsatz topischer Kortikosteroide beim Handekzem ist leitliniengerecht.

C Eine Basistherapie ist meist nicht erforderlich.

D Eine austrocknende, adstringierende und antibakterielle Therapie kann sinnvoll sein.

E Glukokortikosteroide mit einem verbesserten therapeutischen Index sollten bei Langzeitanwendung bevorzugt werden.

8. Welche Aussage zur topischen Therapie beim Handekzem ist korrekt?

A Die Adhärenz bei Verschreibung topischer Glukokortikosteroide ist unproblematisch.

B Topische Kortikosteroide sollten nicht mit Moisturizern kombiniert werden.

C Auch beim irritativen Handekzem können hochpotente topische Glukokortikosteroide langfristig eingesetzt werden.

D Topische Immunmodulatoren sind für die Behandlung des atopischen Handekzems nicht zugelassen.

E Im Vergleich zu Tacrolimus scheint Pimecrolimus eine geringere entzündungshemmende Wirkung zu haben.

9. Welche Aussage zur systemischen Therapie des Handekzems trifft zu?

A Alitretinoin ist zu Therapie des schweren, therapieresistenten Handekzems zugelassen.

B Vom Einsatz von Methotrexat beim Handekzem rät die aktuelle Leitlinie ab.

C Bei systemischer Therapie des Handekzems ist eine topische Therapie nicht erforderlich.

D Besondere Sicherheitsmaßnahmen bei der Verordnung von Alitretinoin sind nicht zu beachten.

E Systemische Glukokortikosteroide sind zur Langzeittherapie des Handekzems empfohlen.

10. Welche Aussage zur Prävention des Handekzems ist richtig?

A Bei der primären Prävention geht es um die Vermeidung von Rezidiven des Handekzems.

B Die Verringerung der Exposition gegenüber Allergenen ist eine wichtige Maßnahme der Prävention.

C Für Hautpflegeprogramme konnte keine präventive Wirksamkeit nach- gewiesen werden.

D Technische Maßnahmen am Arbeitsplatz haben keinen Stellenwert bei der Prävention des Handekzems.

E In Deutschland fehlen bisher Verfahren für die Sekundär- und Tertiärprävention bei beruflichem Handekzem.

Interessenkonflikt

Der Autor und die Autorin erklären, dass sie sich bei der Erstellung des Beitrags von keinen wirtschaftlichen Interessen leiten ließen. Sie legen folgende potenzielle Interessenkonflikte offen: Peter Elsner: Tätigkeiten für Abbvie, Almirall Hermal, LEO Pharma, L'Oréal, Novartis, Pierre Fabre, Procter & Gamble, Sanofi, UCB; Sibylle Schliemann: Tätigkeiten für Abbvie, LEO Pharma, Lilly, Novartis, Sanofi.

Der Verlag erklärt, dass Werbung in dieser Zeitschriftenausgabe keinen Bezug zur CME-Fortbildung hat. Der Verlag garantiert, dass die CME-Fortbildung sowie die CME-Fragen frei sind von werblichen Aussagen und keinerlei Produktempfehlungen enthalten. Dies gilt insbesondere für Präparate, die zur Therapie des dargestellten Krankheitsbildes geeignet sind.