Question de Laurence ZITVOGEL (membre de l’Académie nationale de médecine) :
Quel est le rôle des lymphocytes T et de la vaccination contre la sénescence induite par SARS-CoV-2 ?
Réponse de Serge ADNOT :
Je ne crois pas que ceci ait été évalué spécifiquement. On peut s’attendre à ce que toute stimulation des lymphocytes T induise une élimination accrue des cellules sénescentes puisque l’un des rôles des lymphocytes T est d’éliminer ces cellules qui libèrent de nombreux facteurs toxiques et inflammatoires. Ce concept est valable pour toute forme de vaccination. En ce qui concerne la vaccination dirigée contre le SARS-CoV-2, il est possible qu’une part de ses effets bénéfiques puisse être liée à une action anti-sénescence. Puisque les cellules sénescentes sont les cellules infectées à la phase initiale de l’infection, la vaccination contre le SARS-CoV-2 devrait a priori favoriser l’élimination des cellules sénescentes exprimant l’antigène viral ainsi que les éléments du secrétome.
Question de Thierry HAUET (membre correspondant de l’Académie nationale de médecine) :
Le phénotype sécrétoire décrit dans le processus de sénescence en lien avec les pathologies pulmonaires décrites est-il spécifique pour certains aspects (PAI -1) sachant que dans des pathologies ostéo articulaires des aspects particuliers ont été décrits. L’association dasatimib quercetine est-elle liée à la recherche d’un effet associé au stress oxydant ?
Réponse de Serge ADNOT :
On sait en effet que le secrétome des cellules sénescentes diffère selon le type de cellules, leur organe d’origine, ou le stress inducteur de sénescence. En ce qui concerne PAI-1, il apparait comme un trait commun du secrétome de la plupart des cellules sénescentes et notamment des cellules pulmonaires avec un rôle démontré dans les mécanismes de fibrose pulmonaire.
L’activité sénolytique de l’association dasatinib-quercétine est issue de l’exploration par criblage de nombreux agents pharmacologiques. Les effets éventuels sur le stress oxydant ont été démontrés ensuite.
Question de Michel DESNOS (membre de l’Académie nationale de médecine) :
Le rôle de la senescence cellulaire au niveau pulmonaire lors des infections virales, en particulier SARS COVID, a-t-il été décrit au niveau d’autres organes ?
Réponse de Serge ADNOT :
Oui, en effet, dans l’instestin notamment selon le même principe que dans le poumon puisque les cellules sénescentes sont initialement les cellules infectées et que les cellules épithéliales intestinales sont permissives au virus. Au plan théorique, on peut concevoir qu’une infection pulmonaire sévère puisse générer de la sénescence dans de nombreux organes puisque le processus de sénescence peut se propager à distance par l’intermédiaire de facteurs paracrines pro sénescents parmi lesquels certaines cytokines, (IL6, IL8), certaines protéases ou les agents oxydants. Le poumon est particulièrement bien placé pour propager la sénescence aux organes à distance compte tenu de sa perfusion par l’intégralité du débit cardiaque. Ceci n’est pas spécifique aux infections pulmonaires car nous avons montré que les pathologies pulmonaires chroniques comportant une sénescence des cellule pulmonaires sont associées à un vieillissement systémique prématuré.
Question de Raymond ARDAILLOU (membre de l’Académie nationale de médecine) :
Les cellules sénescentes sont-elles porteuses de mutations somatiques responsables du sécrétome ?
Que pensez- vous des flavonoïdes en tant que traitement sénolytique ?
Réponse de Serge ADNOT :
Les cellules sénescentes sont connues pour leur instabilité génétique et leur susceptibilité à certaines mutations potentiellement génératrices de pathologies tumorales. Par exemple les mutation de p53, communes à de nombreux cancers, permettent aux cellules d’échapper à la sénescence, et de ce fait, de pouvoir se transformer en cellules tumorales. Par ailleurs, il existe des mutations génératrices de sénescence comme la mutation des lamines A/.C qui induisent un vieillisement prématuré. En revanche, on ne sait pas si certaines mutations pourraient favoriser préférentiellement le secrétome.
Les flavonoïdes, en particulier de la quercétine, sont souvent utilisés comme agent sénolytiques. Il est difficile de savoir si leur action est liée essentiellement à leur activité sénolytique, surtout en association avec le dasatinib. La réelle preuve, malheureusement peu utilisée dans la plupart des articles est de comparer les effets obtenus par ces agents pharmacologiques à ceux induits chez la souris par l’élimination « génétique » des cellules sénescentes en utilisant par exemple des souris transgéniques p16-ATTAC. Néanmoins, l’un des « avantages » potentiels des flavonoïdes serait de pouvoir les utiliser chez l’homme. Certains essais cliniques sont en cours dont on ne possède pas encore les résultats.
Question de Yvon LEBRANCHU (membre de l’Académie nationale de médecine) :
Les cellules sénescentes déclenchent des signaux danger et une réponse inflammatoire. Quelle est l’efficacité des corticoïdes ?
Réponse de Serge ADNOT :
Il y a un réel débat vis-à-vis des corticoïdes, avec des arguments en faveur d’une activité anti-sénescente in vitro, mais avec également plusieurs arguments soutenant une action pro-sénescente, notamment en considérant les effets chez l’homme de la corticothérapie à long terme sur de nombreux organes. Il est sans doute nécessaire de considérer les effets à court ou long terme et des doses utilisées, certaines équipes ont cet objectif de travail.
Déclaration de liens d’intérêts
L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.
Footnotes
Séance du 8/11/2022.