Abstract
目的
探讨口腔颌面部非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)的临床病理特点及影响患者预后的因素。
方法
回顾性分析2008年1月至2020年6月北京大学口腔医院口腔颌面外科收治的口腔颌面部NHL患者的临床病理资料，结合随访结果，总结其临床病理特点及影响患者预后的因素。
结果
369例患者中，男性180例，女性189例；中位年龄56岁(3个月至92岁)，中位病期3个月。283例患者临床表现为肿块，38例为组织溃疡坏死，48例呈软组织弥漫性肿胀。病变位于面颈部软组织者90例(颈部75例，占20.3%)，大唾液腺99例(腮腺77例，占20.9%)，口腔软组织103例，颌面部骨组织50例，咽部软组织20例，颞下窝7例。247例伴发颈部淋巴结肿大，仅40例伴有B症状。298例为B细胞NHL，70例为T细胞NHL。弥漫性大B细胞淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤鼻型最常见。Ann ArborⅠ期87例、Ⅱ期138例、Ⅲ期106例、Ⅳ期38例。中位随访时间48个月，164例患者死亡，1年、2年和5年总生存率分别为90.1%、82.4%和59.9%，中位生存期为(86.00±7.98)个月。多因素分析结果显示，年龄(P < 0.001)、临床分期(P < 0.001)、血清乳酸脱氢酶升高(P=0.014)、病理分型(P=0.049)是总生存期的独立影响因素。
结论
口腔颌面部NHL具有多样化的临床表现及独特的病理类型分布，与全身性淋巴瘤存在差异。颈部软组织和腮腺为最常见的受侵部位，患者较少伴全身症状。高龄、临床晚期、伴有B症状、T细胞NHL患者的预后较差。
Keywords: 口腔颌面部, 非霍奇金淋巴瘤, 临床病理, 预后
Abstract
Objective
To investigate the clinicopathological characteristics and factors influencing the prognosis of non-Hodgkin lymphoma (NHL) in oral and maxillofacial regions.
Methods
Clinicopathological data of 369 patients with oral and maxillofacial NHL initially diagnosed in Peking University Hospital of Stomatology from 2008 to 2020 were collected and analyzed retrospectively.
Results
There were 180 males and 189 females. The median age of the patients was 56 years (3 months to 92 years), and the median duration was three months. Clinically, 283 cases manifested as mass, 38 cases as ulcerative necrotizing lesions, and 48 cases as diffuse soft tissue swelling. The lesions of 90 cases located in face and neck (75 cases neck, 20.3%), 99 cases were of major salivary glands (79 cases parotid glands, 20.9%), 103 cases of oral cavity, 50 cases of maxillofacial bones, 20 cases of Waldeyer's ring, and 7 cases of infratemporal fossa. In the study, 247 of the 369 patients had cervical lymphadenopathy, only 40 cases had B symptoms, and 23 cases had the bulky disease. Of the 369 NHLs, 299 (81%) were B-cell NHL, and 70(19%) were T-cell NHL. Diffuse large B-cell lymphoma, extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue, follicular lymphoma, and extranodal natural killer (NK)/T-cell lymphoma nasal type were the most common pathological subtypes. According to Ann Arbor staging, 87, 138, 106, and 38 cases were classified as staged Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ, respectively. The me-dian follow-up time was 48 months, 164 patients died during the follow-up period. The overall survival rates for one year, two years, and five years were 90.1%, 82.4%, and 59.9%, respectively, and the median survival was (86.00±7.98) months. Multivariate analysis showed that age (P < 0.001), Ann Arbor staging (P < 0.001), elevated lactate dehydrogenase (P=0.014), and pathological subtype (P=0.049) were the independent factors influencing the overall survival rate of NHL patients.
Conclusion
Oral and maxillofacial NHL has unique clinical characteristics and distribution patterns of pathological subtypes. Fewer patients had systemic symptoms. Neck and parotid glands were the most common sites invaded by NHL. Advanced age, Ann Arbor stage Ⅲ-Ⅳ, B symptoms, and T-cell NHL may predict a poor prognosis in oral and maxillofacial NHL patients.
Keywords: Oral and maxillofacial regions, Non-Hodgkin lymphoma, Clinical pathology, Prognosis
淋巴瘤是起源于淋巴细胞的恶性肿瘤，是造血淋巴组织肿瘤的一部分，也是目前全世界增长最迅速及最易误诊的恶性肿瘤之一。近几十年来，淋巴瘤的分类系统逐渐完善。淋巴瘤根据生物学、组织学及免疫表型等特点，可分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma，HL)及非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)两类。李小秋等[1]的研究表明, 中国NHL患者约占淋巴瘤病例的91.46%。NHL发病率逐年上升，其临床表现变化多端，明确诊断依赖于病理活组织检查，流程复杂，误诊或延迟诊断现象较为常见。口腔颌面部淋巴系统丰富且表浅，是其常见的发病部位。本研究对口腔颌面部NHL患者的临床病理资料进行回顾性分析和随访观察，探讨其临床病理特点及影响预后的主要因素。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
2008年1月至2020年6月由北京大学口腔医院口腔颌面外科收治，病理诊断为口腔颌面部NHL的患者，排除临床资料不完整的病例。
1.2. 临床资料收集
收集患者临床病理资料，建立数据库，资料包括性别、发病年龄、病期(按月计算)、发病部位、局部症状、B症状(B symptoms)、巨大病变(bulky di-sease)、血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)、伴发的自身免疫性疾病、临床分期、病理分型、伴发的特殊病毒感染等。B症状指出现原因不明反复发热(38 ℃以上)、盗汗、原因不明6个月内体质量减轻超过10%等。巨大病变的定义依据美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)2016年发布的NHL指南第3版，指淋巴结融合包块或任何结外肿块的最大直径≥7.0 cm[2]。血清LDH > 245 U/L者定义为异常升高。颈部淋巴结肿大定义为CT或触诊可及最大直径 > 1 cm的1枚或多枚颈部淋巴结。临床分期采用Ann Arbor分期[3]。
1.3. 病理观察
利用口腔病理科的档案，回顾性复习苏木精-伊红(hematoxylin-eosin，HE)及免疫组织化学染色切片、外院病理专家会诊及分子学检测结果。每例患者的病理资料均经2名以上病理医师诊断，以世界卫生组织造血与淋巴组织肿瘤分类[4]为标准进行病理分类。
1.4. 病变部位
根据口腔颌面部解剖分区，分为六大区域，包括大唾液腺(腮腺、下颌下腺、舌下腺)、颌面部骨组织(上颌骨、下颌骨、颧骨)、面颈部软组织、口腔组织(唇、腭部、牙龈、舌、颊部、口底)、咽淋巴环(舌根、咽旁及扁桃体)及颞下窝软组织等。
1.5. 预后随访
通过定期对所有患者进行门诊复查或电话随访，确认患者生存情况。随访截止于2022年6月30日，随访时间6~185个月，中位随访时间48个月。采用总生存期(overall survival，OS)作为预后评价指标，即以患者最终病理确诊日期为起点，以任何原因导致的患者死亡、失访或末次随访时间为终点。
1.6. 统计学方法
采用SPSS 26.0软件分析数据，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，非正态分布计量资料采用中位数及四分位差表示；分类变量采用数量和百分比表示。应用Kaplan-Meier法构建生存曲线，分别采用Log-rank检验及Cox回归模型对选取的临床病理特点与总生存期的关系进行单因素分析。选取单因素分析中有统计学意义的评价因素纳入多因素分析，采用Cox模型进行多因素分析，以双侧95%CI为统计标准，P < 0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1. 基本情况
本研究共纳入病理诊断为NHL的患者378例，排除临床资料不完整患者9例，最终纳入369例，其中男性180例、女性189例，男女比例为1∶1.05。发病年龄3个月至92岁，中位年龄56岁。369例患者基本情况详见表 1。
表 1.
369例口腔颌面部非霍奇金淋巴瘤的临床特点
Clinicopathologic features of 369 patients with oral and maxillofacial non-Hodgkin lymphoma
| Items | Value, n (%) |
| HBV, hepatitis B virus; HCV, hepatitis C virus; HIV, human immunodeficiency virus; LDH, lactate dehydrogenase. | |
| Gender | |
| Female | 180 (48.8) |
| Male | 189 (51.2) |
| Age | |
| ≥60 years | 155 (42.0) |
| < 60 years | 214 (58.0) |
| Pathological type | |
| B-cell | 299 (81.0) |
| T-cell | 70 (19.0) |
| Ann Arbor stage | |
| Stage Ⅰ | 87 (23.6) |
| Stage Ⅱ | 151 (40.9) |
| Stage Ⅲ | 94 (25.5) |
| Stage Ⅳ | 31 (10.0) |
| Autoimmune disorders | |
| Sjögren syndrome | 32 (8.7) |
| Rheumatoid arthritis | 18 (4.9) |
| Cervical lymphadenopathy | 247 (66.9) |
| Clinical subtype | |
| Mass | 283 (76.7) |
| Necrotic ulcer | 38 (9.8) |
| Diffuse tissue swelling | 48 (13.0) |
| Special infection | |
| HBV | 39 (10.6) |
| HCV | 4 (1.1) |
| HIV | 0 |
| Elevated LDH | 42 (11.4) |
| B symptoms | 40 (10.8) |
| Bulky disease | 23 (6.2) |
2.2. 临床特点
369例患者的病期介于3 d至241个月，中位病期2.8个月。病变位于大唾液腺99例，面颈部软组织90例，口腔组织103例，颌面部骨组织50例，咽淋巴环20例，颞下窝软组织7例(表 2)，其中腮腺(77例，20.9%)、颈部软组织(75例，20.3%)是最常见的发病部位。NHL的主要临床表现大致可分为肿块、组织溃疡坏死及软组织弥漫性肿胀三类(图 1)，分别为283例、38例及48例(表 2)。
表 2.
369例非霍奇金淋巴瘤患者病变部位及主要症状的分布特点
Distribution pattern of lesion location and primary symptoms of 369 non-Hodgkin lymphoma patients n(%)
| Lesion location | Mass | Necrotic ulcer | Diffuse tissue swelling | Total |
| Major salivary glands | 95 (25.8) | 1 (0.3) | 3 (0.8) | 99 (26.8) |
| Parotid gland | 73 (19.8) | 1 (0.3) | 3 (0.8) | 77 (20.9) |
| Submandibular gland | 18 (4.9) | 0 | 0 | 18 (4.9) |
| Sublingual gland | 4 (1.1) | 0 | 0 | 4 (1.1) |
| Facial and cervical region | 72 (19.5) | 5 (1.4) | 13 (3.5) | 90 (24.4) |
| Neck | 66 (17.9) | 3 (0.8) | 6 (1.6) | 75 (20.3) |
| Face | 6 (1.6) | 2 (0.5) | 7 (1.9) | 15 (4.0) |
| Oral cavity | 60 (16.3) | 28 (7.6) | 15 (4.1) | 103 (27.9) |
| Palate | 24 (6.5) | 13 (3.5) | 7 (1.9) | 44 (11.9) |
| Buccal mucosa | 17 (4.6) | 2 (0.5) | 0 | 19 (5.2) |
| Mouth floor | 3 (0.8) | 1 (0.3) | 0 | 4 (1.1) |
| Lips | 3 (0.8) | 3 (0.8) | 5 (1.4) | 11 (3.0) |
| Tongue | 1 (0.3) | 1 (0.3) | 3 (0.8) | 5 (1.4) |
| Gingiva | 12 (2.7) | 6 (1.6) | 2 (0.5) | 20 (5.4) |
| Maxillofacial bones | 39 (10.6) | 3 (0.8) | 8 (2.2) | 50 (13.6) |
| Maxilla | 16 (4.3) | 1 (0.3) | 3 (0.8) | 20 (5.4) |
| Mandible | 23 (6.2) | 2 (0.5) | 4 (1.1) | 29 (7.9) |
| Zygoma | 0 | 0 | 1 (0.3) | 1 (0.3) |
| Waldeyer’s ring | 14 (3.2) | 2 (0.5) | 4 (3.2) | 20 (4.5) |
| Tongue base | 6 (1.6) | 2 (0.5) | 4 (1.1) | 12 (3.3) |
| Palatine tonsil | 8 (2.2) | 0 | 0 | 8 (2.2) |
| Infratemporal fossa | 3 (0.8) | 1 (0.2) | 3 (0.8) | 7 (1.9) |
| Total | 283 (76.7) | 38 (10.3) | 48 (13.0) | 369 (100.0) |
图 1.
口腔颌面部NHL的三种主要临床表现
Main clinical manifestations of oral and maxillofacial NHL
A, patient diagonased with mantle cell lymphoma (arrow, NHL presenting as a mass); B, patient diagonased with extranodal natural killer/T-cell lymphoma nasal type (arrow, NHL presenting as a necrotic ulcer); C, patient diagonased with diffuse large B-cell lymphoma (arrow, NHL presenting as the diffuse tissue swelling). NHL, non-Hodgkin lymphoma.
2.3. 病理特点
369例患者中，B细胞NHL 299例(81%)，T细胞NHL 70例(19%)。B细胞NHL中，弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALT)、滤泡淋巴瘤(follicular lymphoma，FL)、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma，BL)最为常见。T细胞NHL以结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤鼻型(extranodal natural killer/T-cell lymphoma，nasal type，ENKTCL)、外周T细胞淋巴瘤非特指型(peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified，PTCL-NOS)、间变大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma，ALCL)等最为常见。图 2为NHL的几种主要亚型的HE染色图片。
图 2.
口腔颌面部非霍奇金淋巴瘤的病理表现
Pathological manifestations of oral and maxillofacial non-Hodgkin lymphoma
A, diffuse large B-cell lymphoma (HE ×400); B, extranodal marginal zone lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue (HE ×400); C, follicular lymphoma (HE ×400); D, Burkitt lymphoma (HE ×400); E, extranodal natural killer/T-cell lymphoma, nasal type (HE ×400); F, anaplastic large cell lymphoma(HE ×400).
不同组织学类型的NHL在年龄及性别构成上具有差异性(表 3)。套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)和DLBCL的中位发病年龄最高。BL及B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(B-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma，B-ALL/LBL)的中位发病年龄最低。B细胞NHL的中位发病年龄高于T细胞NHL。BL患者男性较多，男女比例为7 ∶1；MALT患者则女性较多，男女比例为1 ∶2.1；其他类型NHL男女比例大致相等。
表 3.
不同病理亚型口腔颌面部NHL患者的年龄及性别分布特征
Age and gender characteristics of different subtypes of oral and maxillofacial NHL patients
| Subtype | Age/years, x±s/Median (IOR) | Gender, n | Total, n(%) | |
| Male | Female | |||
| NHL, non-Hodgkin lymphoma; BL, Burkitt lymphoma; B-ALL/LBL, B-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma; CLL/SLL, chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma; DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma; FL, follicular lymphoma; LPL, lymphoplasmacytic lymphoma; MALT, mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma; MCL, mantle cell lymphoma; NMZL, nodal marginal zone lymphoma; ALCL, anaplastic large cell lymphoma; ENKTCL, extranodal natural killer/T-cell lymphoma nasal type; EBV-TLD, Epstein-Barr virus positive T-cell lymphoproliferative disease; PTCL-NOS, peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified; SPTCL, subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma; T-ALL/LBL, T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma. | ||||
| B-cell NHL | 54.49±20.75 | 139 | 160 | 299 (81.0) |
| BL | 5.50 (6) | 14 | 2 | 16 (4.3) |
| B-ALL/LBL | 8.00 (12) | 2 | 3 | 5 (1.4) |
| CLL/SLL | 37.50 | 2 | 0 | 2 (0.5) |
| DLBCL | 60.98±17.59 | 61 | 68 | 129 (35) |
| FL | 52.37±15.69 | 21 | 20 | 41 (11.1) |
| LPL | 56.50 | 0 | 2 | 2 (0.5) |
| MALT | 52.11±17.06 | 24 | 50 | 74 (20.1) |
| MCL | 65.42±10.38 | 6 | 6 | 12 (3.3) |
| NMZL | 63.00 | 0 | 1 | 1 (0.3) |
| Plasmacytoma | 58.00 (23) | 2 | 2 | 4 (1.1) |
| Unspecified B-cell NHL | 61.20±16.15 | 7 | 6 | 13 (3.5) |
| T-cell NHL | 44.95±20.82 | 41 | 29 | 70 (19) |
| ALCT | 48.63±26.09 | 4 | 4 | 8 (2.2) |
| ENKTCL | 41.74±18.12 | 19 | 12 | 31 (8.4) |
| EBV-TLD | 26.00 | 1 | 0 | 1 (0.3) |
| PTCL-NOS | 52.78±19.19 | 5 | 4 | 9 (2.4) |
| SPTCL | 12.00 | 0 | 1 | 1 (0.3) |
| T-ALL/LBL | 24.50 | 1 | 1 | 2 (0.5) |
| Unspecified T-cell NHL | 50.63±19.59 | 10 | 8 | 18 (4.9) |
| Total | 52.60±21.18 | 180 | 189 | 369 (100.0) |
不同组织学类型NHL的临床类型及发病部位亦有差异性。B细胞NHL中，临床表现为肿块、组织溃疡坏死及软组织弥漫性肿胀的患者分别为261例(87.3%)、15例(5.0%)和23例(7.7%)；T细胞NHL中，三种临床表现的患者分别为23例(32.9%)、22例(31.4%)和25例(35.7%)。
2.4. 患者预后及其影响因素
本组369例患者中，164例在观察期内死亡。Kaplan-Meier分析得出1年、2年、5年总生存率分别为90.1%、82.4%及59.9%，生存曲线见图 3，中位生存期为(86.00±7.98)个月。不同病理类型的NHL的总生存期及中位生存期存在差异，B细胞NHL高于T细胞NHL。
图 3.
369例口腔颌面部非霍奇金淋巴瘤的生存曲线
Survival curve of 369 cases with oral and maxillofacial non-Hodgkin lymphoma
单因素分析log-rank检验结果显示，确诊年龄(P < 0.001)、Ann Arbor分期(P < 0.001)、是否伴发B症状(P=0.032)、血清LDH水平(P=0.004)、NHL分型(P=0.049)、病变部位(P < 0.001)是总生存期的影响因素(表 4，图 4)。将单因素分析中存在统计学意义的因素纳入Cox回归模型进行多因素分析，结果显示，年龄(P < 0.001)、病理分型(P=0.049)、血清LDH升高(P=0.014)、Ann Arbor临床分期(P < 0.001)是影响患者总生存期的独立因素(表 5)。
表 4.
369例NHL患者预后的单因素分析
Univariate analysis of prognosis associated with 369 cases of NHL patients
| Items | 1-year OSR/% | 2-year OSR/% | 5-year OSR/% | MST/months | P a | HR | 95%CI | P b |
| Pa, according to log-rank test; Pb, according to Cox model. NHL, non-Hodgkin lymphoma; OSR, overall survival rate; MST, median survival time; LDH, lactate dehydrogenase. | ||||||||
| Gender | 0.983 | 1.003 | 0.739-1.363 | 0.810 | ||||
| Female | 90.07 | 82.25 | 58.26 | 86.00 | ||||
| Male | 90.03 | 82.51 | 59.54 | 85.00 | ||||
| Age | < 0.001 | 0.211 | 0.151-0.295 | < 0.001 | ||||
| < 60 years | 96.02 | 92.95 | 78.04 | |||||
| ≥60 years | 82.08 | 68.16 | 35.26 | 40.00 | ||||
| Ann Arbor stage | < 0.001 | 6.271 | 4.499-8.740 | < 0.001 | ||||
| Stage Ⅰ-Ⅱ | 96.45 | 93.15 | 80.23 | |||||
| Stage Ⅲ-Ⅳ | 78.57 | 61.73 | 23.46 | 33.00 | ||||
| B symptoms | 0.029 | 1.639 | 1.044-2.574 | 0.032 | ||||
| Yes | 71.68 | 65.57 | 44.65 | 48.00 | ||||
| No | 92.09 | 84.26 | 60.48 | 93.00 | ||||
| Cervical lymphadenopathy | 0.190 | 1.230 | 0.900-1.681 | 0.193 | ||||
| Yes | 90.28 | 81.34 | 54.38 | 82.00 | ||||
| No | 89.75 | 83.74 | 64.81 | 94.00 | ||||
| Bulky disease | 0.208 | 0.713 | 0.419-1.213 | 0.212 | ||||
| Yes | 90.90 | 81.82 | 48.35 | 56.00 | ||||
| No | 90.00 | 82.43 | 59.71 | 88.00 | ||||
| Elevated LDH | 0.004 | 1.865 | 1.215-2.861 | 0.004 | ||||
| Yes | 84.89 | 74.43 | 39.77 | 40.00 | ||||
| No | 90.71 | 83.41 | 61.34 | 93.00 | ||||
| Lesion location | < 0.001 | < 0.001 | ||||||
| Major salivary glands | 90.76 | 88.62 | 76.01 | 117.00 | ||||
| Faciocervical regions | 90.43 | 84.16 | 63.19 | 93.00 | 2.183 | 0.679-7.020 | ||
| Oral cavity | 88.58 | 77.63 | 40.59 | 51.00 | 2.847 | 0.818-9.910 | ||
| Maxillofacial bones | 89.43 | 80.70 | 53.89 | 75.00 | 0.907 | 0.276-2.978 | ||
| Waldeyer’s ring | 95.00 | 75.00 | 50.00 | 35.00 | 1.740 | 0.523-5.792 | ||
| Infratemporal fossa | 71.43 | 71.43 | 71.43 | 131.00 | 1.350 | 0.413-4.409 | ||
| Pathological type | 0.047 | 0.689 | 0.476-0.998 | 0.049 | ||||
| B-cell NHL | 89.96 | 82.85 | 62.66 | 93.00 | ||||
| T-cell NHL | 95.24 | 80.06 | 41.41 | 51.00 | ||||
图 4.
受到不同因素影响的NHL患者生存曲线
Survival curves of NHL patients based on different factors influencing the prognosis
LDH, lactate dehydrogenase; NHL, non-Hodgkin lymphoma.
表 5.
369例NHL患者预后的多因素分析
Multifactorial analysis of prognosis associated with 369 cases of NHL patients
| Items | HR | 95%CI | P |
| NHL, non-Hodgkin lymphoma; LDH, lactate dehydrogenase. | |||
| Age | 0.262 | 0.181-0.379 | < 0.001 |
| Ann Arbor stage | 4.515 | 3.142-6.488 | < 0.001 |
| Elevation of serum LDH | 1.724 | 1.115-2.666 | 0.014 |
| Pathological type | 0.689 | 0.476-0.998 | 0.049 |
3. 讨论
NHL是起源于淋巴细胞的恶性实体肿瘤。世界卫生组织全球癌症观察(Global Cancer Observatory)统计的数据显示，2021年全世界范围内NHL新发病例超过54万，死亡病例近26万[5]。口腔颌面部是淋巴瘤的高发部位[6-7]，温玉明等[8]对6 539例口腔颌面部恶性肿瘤的分析中淋巴瘤占4.2%，仅次于鳞状细胞癌。NHL的临床表现不一，诊断流程相对复杂[9]，国际淋巴瘤联盟的全球调查结果表明，只有50%的患者能在首次就诊后3个月内得到确切诊断[10]。因此，口腔颌面外科医师在淋巴瘤的早期诊断中扮演着极为重要的角色。
关于NHL患者的性别差异，一项国内24家医疗机构10 002例全身淋巴瘤的研究结果显示，患者男女比例为1 ∶0.62[1]；肖畅等[11]对493例全身NHL患者的研究结果显示男女比例为1 ∶0.5，均系男性多于女性。本研究中369例口腔颌面部NHL患者男女比例为1 ∶1.05，女性稍多于男性，是否口腔颌面部NHL相对于全身NHL女性患者更为常见，尚需更多病例来证实。369例患者的发病年龄高峰为60~70岁，MCL、DLBCL的发病年龄较高，BL、B-LBL/ALL发病年龄较低，与国内外类似研究结果一致[12-13]。
本研究中NHL几乎覆盖口腔颌面部各个部位，其中腮腺和颈部是最常见的发病部位，分别占全部病例的20.9%及20.3%。杨小芸等[14]报告的1 326例全身NHL患者中，病变位于颈部者占27.3%，但无病变位于唾液腺的病例。原发于唾液腺的NHL常表现为某一腺体的多个肿块或多个腺体肿大，临床上应与其他唾液腺良恶性肿瘤、IgG4相关唾液腺炎及干燥综合征等自身免疫性疾病相鉴别。临床上将唾液腺持续性或进行性肿块形成的干燥综合征称为类肿瘤型干燥综合征(tumor-like Sjögren syndrome)或结节型干燥综合征。本组腮腺NHL患者中，MALT淋巴瘤、DLBCL、FL是最常见的组织学类型，分别占55.8%、24.7%和10.4%，与国外文献报道有较大差异[12, 15-16]，国外Feinstein等[15]研究的2 140例患者上述三种组织学类型分别占27.9%、23.7%和25.8%。导致这种差异的原因可能为本组患者来自以唾液腺疾病为医疗特色的口腔专科医院，因而类肿瘤型干燥综合征恶变而来的MALT淋巴瘤病例相对较多。
口腔颌面部NHL的临床表现多种多样，包括肿块、组织溃疡坏死、软组织弥漫性肿胀等。肿块最为常见，患者就诊时多数无明显局部症状，需要与其他肿瘤，特别是腮腺部位的良性肿瘤相鉴别。一般而言，良性肿瘤生长更为缓慢，病史更长；而NHL可表现为肿块进行性增大，病史较短。本组患者中247例伴有颈部淋巴结肿大，提示颈部淋巴结肿大是NHL的早期表现。38例患者表现为口腔颌面部溃疡坏死病变，需要与口腔鳞癌鉴别。鳞癌溃疡面上可见红白相间的颗粒；而NHL的溃疡表面光滑，无颗粒结构。48例患者表现为病变区域软组织弥漫性肿胀，临床上应与口腔颌面部多间隙感染鉴别。间隙感染时红肿热痛等急性炎症症状明显，白细胞计数常明显升高；而NHL的软组织弥漫性肿胀不伴有急性炎症症状，白细胞计数往往正常。全身淋巴瘤患者可伴有全身症状，且有实验室血清学检测结果异常。如周立强等[17]报告的1 125例全身淋巴瘤中，22.7%伴有B症状，59.2%有血清LDH升高；杨小芸等[14]报告的1 326例全身NHL中，30.2%伴有B症状，37.6%有血清LDH升高。本研究均为口腔颌面部NHL患者，较少伴有全身症状，伴有B症状的患者仅占10.8%，血清LDH升高者仅占11.4%，这可能是有别于全身NHL的临床特点之一。
B细胞来源的口腔颌面部NHL多于T细胞来源者。MALT淋巴瘤是最常见的唾液腺NHL类型，本组74例MALT淋巴瘤中有59例位于大唾液腺，其中一部分系类肿瘤型干燥综合征恶变而来，故对于类肿瘤型干燥综合征应及时处理或严密观察，减少其恶变的可能性。ENKTCL常表现为腭部组织溃疡坏死，硬腭穿孔并往往伴有恶臭，以往称为中线恶性组织细胞增生症。随着近年来免疫组织化学和分子生物学技术的应用和发展，中线恶性组织细胞增生症被明确为T细胞来源的淋巴瘤，此类肿瘤对患者生活质量影响较大，预后较差。
淋巴瘤的诊断及鉴别诊断是临床上较为棘手的问题，误诊及延迟诊断现象较为普遍。如已有的临床资料及检查结果无法做出明确判断，应尽快进行活组织检查。NHL的确诊依赖于组织病理学和免疫病理学检查，免疫组织化学技术、PCR、免疫荧光技术、流式细胞术等在NHL的诊断中发挥着重要作用[18]。明确NHL诊断需要具有丰富临床经验的临床医师和病理医师通力合作完成。活组织检查时如切取组织量不够，则难以满足常规免疫组织化学检测及分子学检测等特殊检查的需求。针对深部组织的NHL，可考虑应用影像学或数字化导航引导下的穿刺活组织检查。对于局限性肿块或病变淋巴结，可考虑行肿物或淋巴结切除活组织检查。
口腔颌面部NHL需采用综合治疗，包括手术、放疗、化疗、免疫治疗等。对于较为表浅和局限的唾液腺及颈部NHL，可采用手术切除，辅加放化疗或免疫治疗。对于范围较广泛或口咽、腭部等术后明显影响组织器官功能的B细胞NHL及大部分T细胞NHL，则以放化疗或免疫治疗为主。随着以CD20为靶点的利妥昔单抗(rituximab)、以CD30为靶点的本妥昔单抗(brentuximab vedotin)等免疫药物的广泛应用，B细胞NHL及T细胞NHL的总生存期及无瘤生存期有了显著提高，DLBCL等多种常见类型的早期NHL可达到临床治愈[19-20]。免疫靶向治疗也延长了复发性和难治性NHL患者的生存时间，部分患者可长期带瘤生存，但可能存在口腔颌面部组织和功能的损伤，如ENKTCL常造成腭瘘。在病情得到控制后，应着力为患者重建NHL造成的外形及功能缺损。
全身NHL患者的5年生存率介于50%~70%。Allemani等[21]的研究显示，2000—2004年美国成人淋巴瘤的年龄标准化5年生存率为61.2%，2010—2014年为68.1%。周立强等[17]报告全身NHL的5年生存率为52.3%。马肖容等[22]的研究中，全身NHL患者1年、2年及5年生存率分别为90.1%、74.5%及61.1%。本研究中口腔颌面部NHL患者的1年、2年、5年生存率分别为90.1%、82.4%及58.9%，与文献报告的全身NHL患者的生存率大体一致，表明患者的近期生存率较高，但长期生存率还有待提高。
Ann Arbor分期是目前应用最为广泛的NHL临床分期标准，Ann Arbor-Cotswald分期及Ann Arbor-Lugano分期等改进版标准也在应用，对于结内病变具有更好的评估作用[23]，但有的研究者认为此类分期标准对于部分结外病变的评估仍存在局限性[24]。本研究中Ann Arbor Ⅰ~Ⅱ期患者的生存率明显高于Ⅲ~Ⅳ期，可见Ann Arbor分期能有效评估口腔颌面部NHL患者的预后。国际预后指数(international prognostic index，IPI)被广泛应用于淋巴瘤预后的评估[25]，评分标准包括发病年龄和临床分期、LDH、B症状等。本研究患者总生存期的多因素分析结果提示，年龄、LDH水平、临床分期、病理类型是NHL患者预后的独立影响因素，表明IPI评分能较好地评估口腔颌面部NHL患者的预后。
本研究以较大病例样本为基础，探讨了口腔颌面部NHL的临床病理特点及影响患者预后的主要因素，对口腔颌面部NHL的早期诊断及预后判断提供了一定的临床依据。但本文系回顾性研究，缺乏口腔颌面部NHL治疗方法对患者预后影响的分析，今后拟开展前瞻性多中心性研究，进一步提高口腔颌面部NHL的诊治水平。
Funding Statement
国家自然科学基金(81974151)
Supported by National Natural Science Foundation of China (81974151)
Contributor Information
周 传香 (Chuan-xiang ZHOU), Email: zhoucx2008@126.com.
俞 光岩 (Guang-yan YU), Email: gyyu@263.net.
References
- 1.李 小秋, 李 甘地, 高 子芬, et al. 中国淋巴瘤亚型分布: 国内多中心性病例10 002例分析. 诊断学理论与实践. 2012;11(2):111–115. [Google Scholar]
- 2.Zelenetz AD, Gordon LI, Abramson JS, et al. NCCN guidelines insights: B-cell lymphomas, version 3.2019. J Natl Compr Canc Netw. 2019;17(6):650–661. doi: 10.6004/jnccn.2019.0029. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 3.Skarin AT, Dorfman DM. Non-Hodgkin's lymphomas: Current classification and management. CA Cancer J Clin. 1997;47(6):351–372. doi: 10.3322/canjclin.47.6.351. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 4.Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press; 2008. [Google Scholar]
- 5.Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, et al. Cancer satistics, 2021. CA Cancer J Clin. 2021;71(1):7–33. doi: 10.3322/caac.21654. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 6.Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209–249. doi: 10.3322/caac.21660. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 7.庹 吉妤, 张 敏, 郑 荣寿, et al. 2015年中国恶性淋巴瘤发病与死亡分析. 中国肿瘤. 2021;30(1):35–40. doi: 10.3969/j.issn.1000-8179.2021.01.726. [DOI] [Google Scholar]
- 8.温 玉明, 代 晓明, 王 昌美, et al. 口腔颌面部恶性肿瘤6 539例临床病理分析. 华西口腔医学杂志. 2001;19(5):296–299. doi: 10.3321/j.issn:1000-1182.2001.05.008. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 9.Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127(20):2375–2390. doi: 10.1182/blood-2016-01-643569. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 10.The 2022 global patient survey on lymphoma & CLL. https://lymphomacoalition.org/wp-content/uploads/LC-2020-GPS-Global-Re-port-Final.pdf[Z]. Lymphoma Coalition, 2020.
- 11.肖 畅, 苏 祖兰, 吴 秋良, et al. 根据WHO新分类对493例非霍奇金淋巴瘤的临床病理分析. 中华病理学杂志. 2005;34(1):22–27. doi: 10.3760/j.issn:0529-5807.2005.01.007. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 12.Etemad-Moghadam S, Tirgary F, Keshavarz S, et al. Head and neck non-Hodgkin's lymphoma: A 20-year demographic study of 381 cases. Int J Oral Maxillofac Surg. 2010;39(9):869–872. doi: 10.1016/j.ijom.2010.03.029. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 13.Aoki R, Karube K, Sugita Y, et al. Distribution of malignant lymphoma in Japan: Analysis of 2 260 cases, 2001-2006. Pathol Int. 2008;58(3):174–182. doi: 10.1111/j.1440-1827.2007.02207.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 14.杨 小芸, 沈 丽达, 龙 庭凤, et al. 1 326例非霍奇金淋巴瘤临床病理特点分析. 中华肿瘤防治杂志. 2016;23(9):605–609. [Google Scholar]
- 15.Feinstein AJ, Ciarleglio MM, Cong X, et al. Parotid gland lymphoma: Prognostic analysis of 2 140 patients. The Laryngoscope. 2013;123(5):1199–1203. doi: 10.1002/lary.23901. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 16.El-Naggar A, John K, Grandis J. WHO classification of head and neck tumours. WHO classification of tumours of the salivary glands. Lyon: IARC Press. 2017:160–184. [Google Scholar]
- 17.周 立强, 孙 燕, 谭 文勇, et al. 非霍奇金淋巴瘤1 125例临床病理分析. 癌症进展. 2006;4(5):391–397. doi: 10.3969/j.issn.1672-1535.2006.05.004. [DOI] [Google Scholar]
- 18.Jaffe ES. Diagnosis and classification of lymphoma: Impact of technical advances. Semin Hematol. 2019;56(1):30–36. doi: 10.1053/j.seminhematol.2018.05.007. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 19.Salles G, Barrett M, Foà R, et al. Rituximab in B-cell hematologic malignancies: A review of 20 years of clinical experience. Adv Ther. 2017;34(10):2232–2273. doi: 10.1007/s12325-017-0612-x. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 20.Berger GK, Mcbride A, Lawson S, et al. Brentuximab vedotin for treatment of non-Hodgkin lymphomas: A systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 2017;109:42–50. doi: 10.1016/j.critrevonc.2016.11.009. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 21.Allemani C, Matsuda T, Di Carlo V, et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): Analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries. Lancet. 2018;391(10125):1023–1075. doi: 10.1016/S0140-6736(17)33326-3. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 22.马 肖容, 徐 燕, 王 瑾, et al. 254例非霍奇金淋巴瘤的临床疗效与预后分析. 中国实验血液学杂志. 2016;24(4):1044–1050. doi: 10.7534/j.issn.1009-2137.2016.04.016. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 23.Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059–3068. doi: 10.1200/JCO.2013.54.8800. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 24.Chen SY, Yang Y, Qi SN, et al. Validation of nomogram-revised risk index and comparison with other models for extranodal nasal-type NK/T-cell lymphoma in the modern chemotherapy era: Indication for prognostication and clinical decision-making. Leukemia. 2021;35(1):130–142. doi: 10.1038/s41375-020-0791-3. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 25.Ruppert AS, Dixon JG, Salles G, et al. International prognostic indices in diffuse large B-cell lymphoma: A comparison of IPI, R-IPI, and NCCN-IPI. Blood. 2020;135(23):2041–2048. doi: 10.1182/blood.2019002729. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]