Rezidivierende Larynxpapillomatose

Abstract

Human papillomaviruses (HPV) 6 and 11 cause 90% of recurrent laryngeal papillomatosis (RLP). It is unclear whether recurrences are caused by new infections or the spread of infected cells. Symptomatic and sometimes curative treatment is laser surgery or conventional microsurgical removal. RLP surgery aims to relieve shortness of breath and improve the voice. Patients (especially children) are affected by voice problems, repetitive surgeries, pulmonary manifestations, and psychological trauma. Vaccination with Gardasil 9 (Merck & Co., Rahway, NJ, USA) prevents new infections with HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, and 58 and induces vaccine antigen-specific antibodies and CD4+ T helper cells. According to current studies, RLP can be avoided with prophylactic vaccination. The treatment is associated with a general vaccination risk (European Medicines Agency approval: girls and boys from 9 years). Studies also show that the vaccine after removal of HPV-associated neoplasia/papilloma prevents recurrences. Extension of the vaccination recommendation to prevent recurrences of HPV-associated diseases in men may promote applicability and herd immunity. For rare and treatment-refractory cases with laryngotracheal involvement, systemic therapy with bevacizumab (e.g. Avastin; Genentech, San Francisco, CA, USA), a VEGF antibody, is a promising adjuvant treatment option.

Hintergrund

Die rezidivierende Larynxpapillomatose (RLP) tritt mit zwei Häufigkeitsgipfeln als juvenile und adulte Form auf. Sie wird in über 90 % durch humane Papillomviren (HPV) Typ 6 und 11, also Niedrigrisiko-HPV, hervorgerufen [1] und nur sehr selten durch die karzinogenen Typen HPV 16 und 18. Bei der juvenilen Form wird eine Infektion perinatal [2] bzw. in der Kindheit als Ursache angesehen, während bei der adulten Form eine Übertragung durch sexuelle Kontakte als wahrscheinlich gilt.

Bei aggressiven Verlaufsformen werden die Patienten mit wenigen Wochen Abstand z. T. mit Luftnot/Erstickungsgefahr in der Klinik vorstellig. Umgehend erfolgt dann eine Notfalloperation zur Sicherung der Atemwege. In seltenen Fällen kann eine Tracheotomie erforderlich sein, die nach Möglichkeiten verhindert werden sollte, da sich nachfolgend die Papillome häufig in der Trachea und der Lunge ausbreiten. Die wiederholten operativen Papillomabtragungen können zu bleibenden Stimm- und Atemstörungen durch Vernarbungen führen und so sekundär die Lebensqualität beeinträchtigen. Ebenso werden die Lebenserwartung und körperliche Entwicklung negativ beeinflusst. Weitere Beeinträchtigungen entstehen durch extralaryngeale Ausbreitungen im Bronchialsystem. Je früher die Erkrankung auftritt, umso aggressiver sind die Verläufe [3, 4].

Der Verlauf der RLP ist nicht vorherzusehen. Eine Prognose kann man den Eltern bzw. Patienten nur schwer nennen. Insbesondere bei der juvenilen Form erreichen die Patienten sehr selten die Remission und leiden unter der Erkrankung bis ins Erwachsenenalter (Abb. 1). In diesem Zusammenhang ist ebenfalls unklar, ob Rezidive als Folge einer Neuinfektion von Nachbarzellen oder durch Ausbreitung bereits infizierter Zellen entstehen [5].

Um einem Notfalleingriff vorzubeugen kann man regelmäßige Operationen in Vollnarkose planen. Im Kindesalter können die Symptome als Asthma oder Krupp-Husten fehlgedeutet werden. Auch Erwachsene sind in ihrer Lebensführung, im Berufs- und im Familienleben beeinträchtigt.

Die RLP zählt zu den Präkanzerosen des Larynxkarzinoms. Bei langjährigen Verläufen können vor allem bei HPV-11-positiven Läsionen maligne Entartungen auftreten [6, 7]. Chirurgische Eingriffe können nicht der malignen Transformation vorbeugen [8]. Kommt es zur Mitbeteiligung des Lungenparenchyms, ist dies mit einer schlechten Prognose (z. B. Bronchialkarzinom) assoziiert [9–11].

Bei Patienten, die an einer HPV-assoziierten Erkrankung leiden, ist das Immunsystem nicht in der Lage, das Virus adäquat zu bekämpfen und die notwendigen Antikörper zu bilden. Patienten, die unter einem Immundefizit (z. B. HIV) leiden, erkranken häufiger an einer HPV-assoziierten Erkrankung als immunkompetente Patienten [12]. Bei der RLP ist ätiologisch bisher unklar, warum nur wenige Kinder eine RLP nach Exposition mit diesem relativ häufigen Virus entwickeln. Vermutlich weisen diese Kinder eine selektive Anfälligkeit für diese Erkrankung durch einen angeborenen Immundefekt auf (Inborn Error of Immunity). Ursächlich wurde bereits eine Mutation mit Gain of Function (GOF) in NLRP1 beschrieben [13]. Eine homozygote NLRP1-Mutation führt zu einer erhöhten Inflammasom-Aktivität und wurde Geschwistern mit der klinischen Diagnose einer rezidivierenden Papillomatose ohne Nachweis einer HPV-Infektion identifiziert. Andere Untersuchungen konnten diese Mutation nicht identifizieren [14] und fanden dafür eine erhöhte Expression von IL‑8 und VEGF [14–17]. In Anbetracht der erhöhten VEGF-Expression ist wahrscheinlich, dass bestimmte Patienten mit RRP-Läsionen von einer Behandlung mit Bevacizumab profitieren.

Die aktuelle Standardbehandlung basiert auf der mikrolaryngoskopischen chirurgischen Abtragung, welche entweder konventionell mit abtragenden Instrumenten oder laserchirurgisch mit einem CO₂-Laser erfolgen kann. Als Alternative kann eine ambulante Laser-Operation mit einem photoangiolytischen Laser (KTP-Laser oder Blue Laser) in oberflächlicher Sprühbetäubung erfolgen. Die operativen Therapien zielen derzeit auf eine Linderung der Atemnot und Verbesserung der Stimme in Sinne einer symptomatischen Therapie. Ob durch diese Therapie auch eine Heilung zu erwarten ist, kann nicht vorhergesagt werden.

Prävention

Kinder mit RLP haben häufig keine Serumantikörper gegen die beteiligten HPV-Typen 6 und/oder 11 [10]. Ein signifikant höherer HPV-11-Antikörper-Titer wurde bei Kindern gemessen, die mindestens ein Jahr rezidivfrei waren im Vergleich zu Kindern mit aktiver Erkrankung [18]. Denkbar ist, dass neutralisierende Antikörper auf den Epitheloberflächen einen hemmenden Effekt auf die Proliferation, Ausbreitung oder Neubildung von HPV-Läsionen haben.

Auch die Impfung führt zur Bildung neutralisierender Antikörper. Daher ist nach aktueller Studienlage die Low-Risk-HPV-6/11-Infektion – als Ursache der RLP – durch eine prophylaktische Impfung vermeidbar. Seit 2006 ist der polyvalente Impfstoff Gardasil (Fa. Merck) verfügbar, der auf dem Hauptkapsidprotein L1 der vier HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 basiert. Ein weiterer Impfstoff ist Cervarix (Fa. GlaxoSmithKline), der 2007 in Deutschland zugelassen wurde und auf den L1-Protein der Subtypen HPV 16 und 18 basiert. Der neunfache polyvalente Impfstoff (Gardasil 9) umfasst inzwischen zusätzlich auch die Subtypen HPV 31, 33, 45, 52 und 58. Durch die Impfung werden virusneutralisierende Antikörper gegen das Viruskapsid L1 stimuliert. Der Impfstoff induziert bei gesunden Probanden hohe Impfantigen-spezifische Antikörper sowie Impfantigen-spezifische CD4+-T-Helferzellen [19, 20] und verhindert Neuinfektionen [21].

In Deutschland wird die Impfung vom Robert Koch-Institut für Jungen und Mädchen zwischen 9 und 14 Jahren mit zwei Dosen im Abstand von mindestens 5 Monaten empfohlen. Bei kürzerem Abstand oder einem Alter ab 15 Jahren werden drei Dosen empfohlen (0-1-6 Monate für Cervarix und 0‑2-6 Monate für Gardasil). Die Impfquote liegt in Deutschland bei 31,3 % [22]. Im Vergleich dazu liegt die Impfquote in Australien bei 80 % [23].

In Australien konnte so bereits eine rückläufige Inzidenz der RLP belegt werden [24]. Demnach sank die Häufigkeit von 0,16 auf 0,02 pro 100.000 Kinder, sodass dort nur 15 neue Fälle innerhalb eines Jahres gemeldet wurden. Sinkende Inzidenzen wurden auch in Kanada und den USA beschrieben. Allerdings beträgt auch in den USA die Prävalenz der Immunisierung im Alter von 11 bis 17 Jahren (im Jahr 2018) lediglich 68 % (für eine Dosis); nur 51 % der Kinder haben die Impfung tatsächlich abgeschlossen [25]. Eine Fokussierung auf der HPV-Impfung als Anti-Krebs-Impfstoff in sozialen Medien könnte ein effektiver Weg für eine höhere Impfrate sein [26, 27].

In der Gynäkologie hat sich, basierend auf der bekannten Assoziation des Zervixkarzinoms mit HPV-Infektionen (insbesondere HPV 16 und 18), ein erfolgreicher Präventionsansatz zur Reduktion der Zervixkarzinominzidenz ergeben. Die prophylaktische Impfung beugt laut der aktuellen Studienlage einer Infektion mit HPV-Typen des Impfstoffs und Entwicklung von genitalen Dysplasien für mindestens 9,4 Jahre vor [28].

Im HNO-Bereich wird die zunehmende Inzidenz der Oropharynxkarzinome durch die Pathogenese mit HPV 16 erklärt [29]. Bei einem Auftreten im Alter von 55–65 Jahren wird der Effekt der Impfung sich erst in den zukünftigen Jahren zeigen und ist durch die geringe Impfquote in Deutschland auch nur abgeschwächt zu erwarten.

Impfung als Therapie

Neben der Prävention kann die HPV-Impfung eine gewisse Rolle bei der Behandlung von RLP spielen. Die Boosterung mit dem HPV-Impfstoff soll bei Patienten mit RLP, die bereits mit HPV infiziert sind, zu einer Verbesserung der Immunität und der klinischen Symptomatik führen und somit auch eine therapeutische Wirkung bei dieser Erkrankung aufweisen [30, 31]. Die Induktion einer effektiven Immunität durch HPV-Impfung kann zu einer Eindämmung, Verlangsamung des Wiederauftretens oder möglicherweise zu einer Ausheilung führen. Naturgemäß wurden Impfungen bei jungen Patienten nur in weit fortgeschritten Stadien mit hochdramatischen klinischen Verläufen (für Kind, Eltern und Ärzte) durchgeführt. In den letzten Jahren wurden mehrere Fallserien veröffentlicht, bei denen der Impfstoff Gardasil ergänzend zur chirurgischen Papillomentfernung verwendet wurde und das Intervall zwischen den chirurgischen Abtragungen reduziert hat [31–35]. Auch bei hochgradigen intraepithelialen Neoplasien des Analkanals und der Zervix, die operativ versorgt wurden, konnte er Rezidiven vorbeugen [36–38]. Auf vorbestehende genitale Läsionen hatte der Impfstoff allerdings keinen Einfluss [39]. Eine Metaanalyse von Rosenfield et al. [40], basierend auf 12 Publikationen (63 Patienten mit RLP), zeigte eine signifikante Abnahme der Operationen nach HPV-Impfung. Das mittlere interoperative Intervall verlängerte sich von 7 Monaten auf 34 Monate nach der Impfung. Dies führt neben einer deutlich erhöhten Lebensqualität auch zur Senkung der Behandlungskosten.

In mehreren großen randomisierten Studien von erwachsenen Patienten mit chronischer HPV-Infektion und HPV-Nachweis im Sputum konnte eine Serokonversion nach HPV-Immunisierung nachgewiesen werden [41–43]. Aktuell wird eine prospektive Studie in den USA zum Thema Prävention HPV-bedingter Folgeerkrankungen durch die Immunisierung durchgeführt (NIH Clinical Trials, V501-031). Zukünftig kann es zu Veränderungen der Impfempfehlungen durch die Ständige Impfkommission in Deutschland kommen. Durch ein verändertes Impfregime, das auch die Erwachsenen einschließt, könnte eine Herdenimmunität aufgebaut werden.

Bei RLP-Patienten kann die HPV-Impfung trotz persistierender Infektion in 50 % zur Serokonversion führen. Der genaue Mechanismus für eine therapeutische Wirkung des HPV-Impfstoffs als Therapeutikum ist unbekannt. Natürliche Infektionen führen bei RLP-Patienten zu einer schwachen T‑Zell-Immunität. Erst durch die Impfung entsteht eine vollständige Immunantwort [19, 20].

E6- und E7-Proteine, die HPV-Onkoproteine, werden früh im Replikationszyklus in der HPV-infizierten Zelle produziert und spielen eine wesentliche Rolle bei der Transformation durch HPV [44, 45]. Sie wurden bei HPV-bedingten Oropharynxkarzinomen nachgewiesen [12, 46]. Diese beiden Onkoproteine E6 und E7 weisen eine hohe Expression bei HPV-bedingten Tumoren und assoziierten Erkrankungen auf, was zu einem interessanten Ziel als therapeutisches Target macht [47]. Bei Personen mit HPV-assoziierten Erkrankungen ist das Immunsystem möglicherweise nicht in der Lage, eine angemessene Abwehr gegen E6- und E7-Proteine aufzubauen. Nach der Impfung mit dem L1-Kapsidprotein zeigten RLP-Patienten auch verstärkte HPV-6-E6/E7-Antworten [48]. Die auf diese Weise induzierte E6/E7-spezifischen TH1-T-Zellen haben möglicherweise eine therapeutisch ähnliche Wirkung und können somit das Wachstum rezidivierender Papillome verhindern. Damit könnte pathophysiologisch bei RLP-Patienten eine Dysfunktion oder Dysregulation von CD4+-T-Zellen zugrunde liegen, die die Viruseliminierung und das immunologische Gedächtnis beeinträchtigen.

Neben dem derzeit erhältlichen Impfstoff Gardasil 9 gibt es bedeutende Durchbrüche bei HPV-DNA-Impfstoffen. Gardasil 9 zielt auf das L1-Protein des viralen Kapsids, um neutralisierende Antikörper zu erzeugen, während die DNA-Impfstoffe auf die Onkoproteine E6 und E7 abzielen [49]. Dadurch könnte eine robustere immunologische Antwort der T‑Zellen bei der Behandlung von HPV-bedingten Krankheiten erzeugt werden. Der neuartige Impfstoff INO-3016 hat in vitro und in vivo eine immunologische Reaktion gezeigt und die Häufigkeit operativer Eingriffe signifikant verringert [47, 50]. Derzeit laufen Studien für HPV-DNA-Impfstoffe (z. B. die Studie der Fa. INOVIO, INO-3107, NCT04398433).

Langfristig könnten immunologische Erkenntnisse bei ausbleibender klinischer Besserung über die Häufigkeit von „Impfversagern“ gewonnen werden. Diese Impfversager könnten möglicherweise genetische Ursachen haben und durch eine HLA-Typisierung erfasst werden. Für folgende Immunisierungen könnte das bereits prognostische Relevanz haben. Bekannt ist dies bereits für die Assoziation mit der NLRP1-GOF-Mutation, die zu einem autosomal-rezessiv vererbten Syndrom führt [13].

Fortschritt in der medikamentösen Therapie

Bei geringem Therapieansprechen auf die chirurgische Abtragung der Papillome wurden in der Vergangenheit unterschiedliche Strategien zur Reduktion der Rezidivrate verfolgt: Immunstimulation mit Interferon‑α [7] und photodynamische Therapien [51] zeigten keinen signifikanten Erfolg. Die lokale Applikation des antiviralen Nukleosidanalogons Cidofovir [52, 53] ist bis heute umstritten. Einerseits wurde wiederholt über gute Behandlungserfolge berichtet, nicht nur in der HNO-Heilkunde, sondern auch in der Gynäkologie. Andererseits besteht keine Zulassung, und Cidofovir kann potenziell erhebliche Risiken hervorrufen, insbesondere hinsichtlich der Nierenfunktion und der potenziellen Mutagenität der Substanz. In besonderen Situationen kann im Einzelfall entschieden werden.

In der kürzeren Vergangenheit wurde die adjuvante medizinische Behandlung für Patienten mit schwerer RLP deutlich ausgeweitet, auch wenn Bevacizumab keine Zulassung für die Indikation Kehlkopfpapillomatose hat. Die aus der Onkologie bekannte gezielte Biologika-Therapie mit monoklonalen Antikörpern beeinflusst pathologische Signalwege durch Immunmodulation, Checkpointhemmung und VEGF-Hemmung in Ergänzungen zur chirurgischen Behandlung. Die Therapie basiert auf der Beobachtung, dass VEGF in Papillomen erhöht exprimiert wird [14–17]. Bevacizumab (Avastin, Genentech) nutzt den Signalweg des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF). Eine starke Expression von VEGF bei RLP-Patienten besteht im Papillomepithel und den darunterliegenden Endothelzellen. Bevastatin ist ein monoklonaler Antikörper, der an VEGF bindet und die Wechselwirkung mit seinem Rezeptor hemmt. Mehrere Studien haben die intraläsionale Injektion ausgewertet. Die Injektion führte zu einem verlängerten Intervall zwischen chirurgischen Behandlungen [54, 55], verminderter Krankheitsschwere und einer Verbesserungen der stimmbezogenen Lebensqualität [55]. Als Komplikation wurde ein Granuloma pyogenicum beobachtet [56].

Die intravenöse Gabe von Bevacizumab hat sich als eine vielversprechende adjuvante medizinische Behandlung für Patienten mit fortgeschrittener trachealer und pulmonaler RLP gezeigt (mindestens > 2 Eingriffe pro Jahr). In diesen Fällen führte die Behandlung zu einer signifikanten Regression bis zu einem vollständigen Verschwinden der Läsionen in Trachea und Larynx. Die Patienten wurden mit einer Dosierung von 5–10 mg/kg in 1,5 h alle 2 bis 4 Wochen behandelt. Die Intervalle wurden konsekutiv auf 2 bis 3 Monate verlängert und mit endoskopischen Kontrollen zur Bewertung der Läsionen verbunden. Regelmäßige Laborkontrollen sollten Nierenfunktion und Elektrolyte beinhalten sowie ein Echokardiogramm und Blutdruckkontrollen [57–60].

Eine internationale Konsenserklärung zur systemischem Therapie mit Bevacizumab von Sidell et al. [61] bietet derzeit eine vorläufige Leitlinien für diese Off-Label-Anwendung. Der Arzt muss in jedem Fall den Off-Label-Use mit dem Patienten besprechen und dokumentieren. Als weiterhin wichtig hervorzuheben ist, dass die intravenöse Bevastatin-Erhaltungstherapie keinen klaren Endpunkt hat.

Eine weitere zielgerichtete Therapie ist der monoklonale Antikörper, der auf den Signalweg 1 des programmierten Zelltods (PD-1) abzielt [62]. Dieser Signalweg hat klinische Aktivität bei HPV-assoziierten Kopf-Hals-Karzinomen gezeigt. PD-L1-Antikörper werden hier erfolgreich zur Behandlung eingesetzt. In einer Phase-II-Studie im Jahr 2019 wurden 12 erwachsene RLP-Patienten mit dem monoklonalen Anti-PD-L1-Antikörper Avelumab (z. B. Bavencio) behandelt. Alle RLP-Patienten mit Beteiligung des Larynx zeigten ein partielles Ansprechen, während Patienten mit pulmonaler Beteiligung keine Reaktion auf ihre Lungenläsionen aufwiesen [63].

Fazit für die Praxis

• Die RLP wird in 90 % durch HPV 6 und 11 verursacht.

• Die Impfung mit Gardasil 9 beugt Neuinfektionen mit HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 und 58 vor (STIKO-Empfehlung).

• Die Impfung mit Gardasil 9 nach Entfernung HPV-assoziierter Neoplasien/Papillome kann Rezidiven vorbeugen (bisher Off-Label-Use).

• Für seltene/therapieresistente Fälle mit laryngotrachealer Beteiligung bietet Bevacizumab eine Möglichkeit für eine medikamentöse adjuvante Therapie.

• PD-L1-Antikörper kommen als Alternative vorläufig nur im Rahmen von Studien in Betracht.

Funding

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Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

A. Coordes, D. Grund, A. Mainka, H. Olze, L. Hanitsch, H.v. Bernuth und S. Dommerich geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.