一种改进的最大信息系数算法在脑卒中患者的皮质肌功能耦合分析中的应用

Abstract

The functional coupling between motor cortex and effector muscles during autonomic movement can be quantified by calculating the coupling between electroencephalogram (EEG) signal and surface electromyography (sEMG) signal. The maximal information coefficient (MIC) algorithm has been proved to be effective in quantifying the coupling relationship between neural signals, but it also has the problem of time-consuming calculations in actual use. To solve this problem, an improved MIC algorithm was proposed based on the efficient clustering characteristics of K-means ++ algorithm to accurately detect the coupling strength between nonlinear time series. Simulation results showed that the improved MIC algorithm proposed in this paper can capture the coupling relationship between nonlinear time series quickly and accurately under different noise levels. The results of right dorsiflexion experiments in stroke patients showed that the improved method could accurately capture the coupling strength of EEG signal and sEMG signal in the specific frequency band. Compared with the healthy controls, the functional corticomuscular coupling (FCMC) in beta (14~30 Hz) and gamma band (31~45 Hz) were significantly weaker in stroke patients, and the beta-band MIC values were positively correlated with the Fugl-Meyers assessment (FMA) scale scores. The method proposed in this study is hopeful to be a new method for quantitative assessment of motor function for stroke patients.

引言

脑卒中由于其高发病率和高致残率已经成为社会关注的问题。运动功能障碍是脑卒中患者常见的后遗症。准确评估脑卒中患者运动神经系统功能状态是提高康复治疗效果的基础。传统的临床运动功能评估过分依靠医生的主观经验，存在一定局限性^[1-2]。人体大脑运动皮层产生的控制信号驱动效应肌肉动作，从而产生自主运动^[3-4]。由于包含了大量的运动控制−响应信息，大脑运动皮层的脑电（electroencephalogram，EEG）信号和效应肌的肌电（electromyography，EMG）信号在自主运动过程中也被证实存在特定频段的功能耦合^[5-7]。近年来，随着非侵入式检测技术的快速发展，利用EEG信号和表面肌电 (surface electromyography，sEMG) 信号来探讨皮质肌功能耦合（functional corticomuscular coupling，FCMC）已经成为脑卒中康复领域研究的热点^[8-10]。定量分析FCMC能够为分析运动神经系统功能、评估运动功能障碍患者（如脑卒中患者）的康复效果提供重要手段。

FCMC研究中的一个重要挑战是准确识别EEG信号和sEMG信号之间的耦合。目前大多数研究主要是基于频域的相干性算法来评估皮质肌功能耦合^{[7, 11-12]}。一些基于相干性的扩展算法也被提出并应用于FCMC研究，例如Tuncel等^[13]提出的时频相干算法以及Xu等^[14]提出的时滞相干算法。然而，EEG信号和sEMG信号属于典型的神经生理信号，已被证明具有典型的非线性特征^[15-16]。相干性方法主要用于测量线性耦合，在研究复杂的非线性的EEG信号和sEMG信号之间功能耦合上有一定局限性。

Reshef等^[17]在2011年提出了最大信息系数（maximal information coefficient，MIC）算法来捕捉两个变量之间的相关关系。近年来，MIC算法已逐渐应用于神经科学领域^[18-19]。Su等^[18]应用MIC构建脑功能网络，对精神分裂症患者进行分类。Tian等^[19]将MIC作为皮尔森相关系数的补充方法，揭示了静息状态EEG信号脑网络的潜在机制。这些研究证明了MIC算法在神经科学领域的有效应用。随后，Liang等^[20-21]首次将MIC算法应用于探索健康人群与脑卒中患者的FCMC研究。然而，原MIC算法的核心是通过遍历方法求出两个变量指定维数的网格划分的最大互信息值。这就导致在实际应用中，当数据规模较大或函数关系随机时，计算复杂度较高，从而导致计算耗时长^[22]。考虑到神经生理信号之间的关系大多是随机非线性的，实际应用中有必要减少MIC算法在计算神经生理信号之间耦合关系时的计算时间。

本研究提出了一种基于K均值（K-means）聚类算法的改进算法（K-means++）的MIC算法，并将其应用于研究脑卒中患者和健康对照者的FCMC分析，并以厄农映射模型进行验证，期望相比原MIC算法具有更快的计算速度。为证实所提新算法的有效性，本文将其应用于脑卒中患者右脚踝关节背屈任务过程中的FCMC分析，期望本研究能够扩展FCMC相关研究，为量化评估脑卒中患者运动功能提供新的方法。

1. 改进的最大信息系数算法

1.1. 最大信息系数算法

MIC算法是Reshef等^[17]在2011年提出的，它可以准确捕获两个随机变量之间的线性和非线性相关性。MIC的算法原理是首先对两变量X和Y联合样本的散点图采取特定规模的网格划分后，通过计算网格中的边际概率密度函数和联合概率密度函数进而计算两变量的互信息值。数据集D中随机变量X和Y的互信息计算公式如式（1）所示：

1

其中，p(x)和p(y)为概率密度函数，p(x,y)为联合概率密度函数。

在固定网格数的前提下，找出所有网格划分方式中所得的最大互信息值 并归一化为M(D)_x,y，如式（2）所示：

2

已知样本量为n的数据集D，则在限制网格大小x·y的前提下定义该集合中两变量 X、Y 的MIC计算公式如式（3）所示：

3

其中，a通常根据经验被设置为0.6，以确保算法的普适性。

1.2. 改进的最大信息系数算法

原MIC算法的核心是从两个不同维数的变量网格中寻找到互信息值最大时的网格划分方式。其计算时间主要耗费在如何根据一个变量的固定网格划分找到另一个变量的最优网格划分上。当数据量较大且函数关系为随机时，寻找最优网格划分的计算时间较长。因此，本研究提出了一种新的快速计算两变量间MIC的近似算法。

所提算法利用K-means++算法将X轴（变量X）和Y轴（变量Y）分别划分为x块和y块，随后将所划分网格中的互信息作为最大的互信息并进行标准化。最后将所有分区方式得到的标准化结果的最大值定义为MIC值。K-means++作为一种高效的聚类算法，引入MIC的计算中，可以减少寻找X轴和Y轴最优划分方式的计算时间，具体的算法流程如图1所示。

图 1.

The improved MIC algorithm flow

改进的MIC算法流程

2. 算法验证与应用

2.1. 基于厄农映射模型的验证

本研究中，厄农映射模型被引入来验证所提算法的有效性。厄农映射作为具有典型混沌动力学和非线性特性的经典模型，广泛用于验证新的算法^{[21, 23-24]}。具体的，由厄农映射生成两个具有单向耦合关系的时间序列X和Y。X和Y分别为驱动系统和响应系统，即Y = F(X)，如式（4）所示:

4

其中，x_i和y_i分别为系统X和Y中采样点i。C代表X和Y系统之间的耦合强度，取值范围为0～1。当C为1时代表两个系统完全耦合。参数B决定两个系统是否相同，即当B = 0.1时，两系统为不相同系统。式中u _i和v_i分别代表两个系统的高斯随机噪声。在验证过程中，系统中x_i、y_i、u_i、v_i的初始值在0～1之间随机生成。

本研究从计算时长和不同噪声水平下检测耦合强度变化的能力两个方面对改进的MIC算法进行了验证。

2.2. 算法在EEG信号和sEMG信号上的应用

本研究将所提算法应用于健康对照者和脑卒中患者进行右脚踝关节背屈任务中beta频段（14～30 Hz）和gamma频段（31～45 Hz）的FCMC研究。

2.2.1. 试验范式

本研究招募了10名无任何神经疾病史的健康受试者（年龄范围：49～67岁，其中包括2名女性）作为健康对照组；10名脑卒中恢复期患者（年龄范围：50～68岁，其中包括2名女性）作为脑卒中患者组。所有脑卒中患者均表现出右侧肢体运动功能障碍，并依据福格−迈尔评定 (Fugl-Meyers assessment, FMA)量表评估了下肢功能。受试者人口学统计信息如表1所示。所有受试者试验前已签署试验知情同意书。该试验符合《赫尔辛基宣言》，并已得到河北大学附属医院伦理审查委员会的批准（HDFY- LL-2020-091）。

表 1. Demographics of stroke patients.

脑卒中患者人口学信息

患者编号	年龄/岁	性别	慢性期/月	病灶处	卒中类型	被影响侧	FMA评分
1	57	男	25	左侧内囊	缺血性	右侧	25
2	60	男	3.5	左侧基底神经节、下颞叶	缺血性	右侧	24
3	50	男	3	左侧内囊	缺血性	右侧	27
4	68	男	3	右侧基底神经节	缺血性	右侧	25
5	61	女	2	左侧额叶	缺血性	右侧	31
6	50	男	18	左侧基底神经节	缺血性	右侧	27
7	52	男	12	左侧 额叶-顶叶-颞叶	缺血性	右侧	26
8	57	男	13	左侧额叶、辐射冠	出血性	右侧	30
9	64	男	4	左侧额叶、辐射冠、半卵圆中心	缺血性	右侧	32
10	67	女	5	右侧基底神经节	缺血性	右侧	28

正式试验中，受试者们被要求在视觉提示下自主进行稳定的右脚背屈。受试者调整为舒适坐姿，双下肢自然垂直，双脚掌平放于地面。试验过程中受试者需平视距离自己90 cm处的电脑屏幕中央。当屏幕中央出现十字标志时，提醒受试者保持注意力。2 s后，屏幕出现圆形标志提示受试者执行保持右脚背屈的任务，持续时间为30 s。每名受试者重复5组上述任务，每组任务中间休息120 s以避免疲劳，试验范式如图2所示。

图 2.

Experimental paradigm

试验范式

2.2.2. EEG信号与sEMG信号同步采集

本研究使用便携式EEG信号采集设备（Grael，Compumedics Neuroscan Inc.，澳大利亚）同步采集EEG信号和sEMG信号，采样率为1 024 Hz。具体的，利用该设备提供的两组双极通道采集左右腿胫骨前肌（tibialis anterior，TA）处sEMG信号。同时依据国际10-20系统的标准，以双耳乳突M1/M2为参考，选择采集来自26个通道（FP1、FP2、Fz、F3、F4、F7、F8、FC3、FCz、FC4、C3、Cz、C4、CP3、CPz、CP4、P3、Pz、P4、T7、T8、P7、P8、O1、Oz、O2）的EEG信号，电极安放位置如图3所示。电极安放前清洗并吹干头发，用磨砂膏擦拭TA处皮肤，以确保将所有电极与皮肤交界处阻抗降至10 kΩ以下。另外为避免电极导线晃动带来的噪声，试验过程中将导线用胶带进行必要的固定。试验过程中尽量避免眨眼、吞咽、转头等动作。

图 3.

Electrode placement diagram

电极安放位置示意

2.2.3. EEG数据与sEMG数据预处理

按照上述试验流程采集到的EEG信号和sEMG信号包括2 s的准备阶段和30 s的力输出阶段。为了方便下一步数据的分析，只保留了稳定的力输出时刻的数据。因此，从30 s的力输出阶段数据中截取了第2～29 s时刻的EEG数据和sEMG数据以避免背屈动作起始和结束阶段力量动态变化太大造成的影响。最后每位受试者得到了5组28 s的稳定数据。

本研究首先对采集到的EEG数据和sEMG数据去除50 Hz工频干扰。随后对数据先进行150 Hz的低通滤波，再进行2 Hz的高通滤波。最后利用独立成分分析方法（independent component analysis，ICA）去除EEG信号中包括眼动、EMG信号和心电信号在内的伪迹。EEG数据和sEMG数据的上述处理均在开源信号处理工具箱EEGLAB 2020（Swartz Center for Computational Neuroscience，美国）执行。

2.2.4. Morlet小波变换

为同时捕获EEG信号和sEMG信号在时频空间的变化，本研究中将滤波处理后的数据进行了Morlet小波变换从而得到信号的时频能量图^[25]。Morlet小波变换的公式如式（5）所示：

5

其中，W (t, f)代表转换后输出的时频信号，为输入的时域信号，f为返回的频率向量，t为时间，b为小波函数的平移因子，a为小波函数的尺度因子， 为Morlet小波基函数的复共轭。 如式（6）所示：

6

上面的 代表小波基函数， 为小波的中心频率，i为复频域表示时的虚数单位，t为时间。

随后分别计算得到beta频段和gamma频段的平均小波功率随时间变化的新时间序列。最后利用改进的MIC算法计算新生成的时间序列之间的耦合值。考虑到下肢运动过程中大脑运动皮层主要激活区域在Cz电极附近，因此本研究选取Cz电极点进行FCMC分析。EEG信号和sEMG信号的数据处理流程如图4所示。

图 4.

The process flow for EEG signal and sEMG signal

EEG信号和sEMG信号处理流程

2.2.5. 统计分析

本研究首先利用排列检验进行统计学分析。然后将所得的健康对照组和脑卒中患者组在beta和gamma频段的MIC值分别使用统计分析软件SPSS 20.0（IBM SPSS Inc.，美国）进行独立样本 t检验分析,当P < 0.05，差异具有统计学意义。此外，为了评估MIC值与脑卒中患者运动功能表现可能存在的关系，本研究采用皮尔森相关系数计算了MIC值与FMA量表评分之间的相关性。

3. 结果

3.1. 仿真结果

本研究提出的改进算法在数值计算软件MATLAB R2018a（MathWorks Inc.，美国）中执行。原MIC算法同样通过MATLAB调用minepy库文件实现^[26]。为方便比较，两种算法都运行于同一计算平台上（Windows 10，X64；CPU：i7-1165G7，2.8 G HZ；RAM：16 G）。使用不同系统的厄农映射 (B = 0.1) 生成10个不同数据长度（500、1 000、2 000、3 000, 4 000、5 000、7 000、10 000、15 000、20 000）的数据集，每个数据集独立生成100次。改进的MIC算法与原算法的平均计算时长差异如图5所示，本研究提出的算法在数据长度大于6 000时的计算耗时明显低于原MIC算法。随着数据规模的增加，原MIC算法计算时长明显快速增加，而本文所提改进算法计算耗时增长不明显。

图 5.

The performance of the improved MIC algorithm

改进的MIC算法的性能表现

进一步，本研究通过添加不同强度的垂直噪声来验证改进的MIC算法的鲁棒性。不同信噪比（signal to noise ratio，SNR）条件下改进的MIC算法检测耦合强度的表现如图5所示。研究结果表明，即便是在低信噪比条件下（例如SNR=5），改进的MIC算法曲线依然能够跟随耦合强度值的增加而单调递增。

3.2. 实验结果

如图6所示，分别显示了健康对照组右脚踝关节背屈任务时，在beta频带的相干性和改进的MIC算法计算出的总平均耦合强度对比。从图6可以观察到，在部分电极位置上（例如Fz、P7和P3），相干性方法无法清晰地区分动作脚(右脚)和静止脚(左脚)。无论是改进的MIC算法还是原MIC算法都没有这个问题，与静止脚（左脚）相比，动作脚TA处sEMG信号与大脑所有电极位置的EEG信号之间均表现出更强的耦合值。相比原MIC算法，改进的MIC算法所得值略低。

图 6.

Comparison of the performance of different algorithms in calculating the beta-band grand average FCMC

不同算法在计算beta频段总平均FCMC时的表现对比

健康对照组和脑卒中患者组在beta频段和gamma频段的FCMC差异如图7所示。相比健康对照组，脑卒中患者组的MIC值无论是在beta频段还是在gamma频段都显著更低。

图 7.

Comparison of grand averages of the MIC values between healthy group and stroke group at beta and gamma bands^*P<0.001

健康对照组和脑卒中组在beta和gamma频段总平均MIC耦合值的比较

^*P<0.001

本文进一步研究了MIC值与脑卒中患者运动功能表现的关系。临床上常用FMA量表进行患者肢体功能评估。如图8所示，所有患者的beta频段的MIC值与FMA量表评分之间都存在较强的正相关（r = 0.844，P = 0.002）。而gamma频段与FMA量表评分之间相关性相对较弱（r = 0.358，P = 0.310）。

图 8.

The relationship between the MIC value and the FMA scale score in stroke patients

脑卒中患者的MIC值与FMA量表评分的关系

4. 讨论

在探讨大规模随机数据中变量之间的相关性时，必须考虑计算时间。原MIC算法的计算时间主要花在利用动态规划寻找最优的X轴网格划分方式上。当两个变量之间关系随机时，需较长时间才能找到其最优划分方式。Shao等^[22]证明原MIC算法的时间复杂度为O(n^2.4)，而基于K-means的MIC算法的时间复杂度为O(n^1.6)（当参数a设为0.6时）。但是，在大数据量的情况下，K-means算法存在一些问题，初始聚类中心的选择会影响结果的准确性和效率。K-means++由Arthur等^[27]引入，通过解决K-means算法的分类结果依赖于初始聚类中心的选择的问题，使K-means++算法比K-means算法更准确、更高效。因此，本研究在MIC计算过程中，使用K-means++来优化X轴和Y轴的网格划分。仿真结果表明，随着数据量的增加，改进的MIC算法计算时长远低于原MIC算法，比较适合分析大样本随机变量之间的相关关系。

进一步，利用厄农映射验证了本文改进的MIC算法检测两个系统耦合强度的有效性和鲁棒性。厄农映射具有非线性的特点，耦合强度可以通过设置参数C进行调整^[28]。改进的MIC算法所得MIC值在低信噪比条件下能够跟随耦合参数C的增加而单调递增，这与原算法结果保持一致。这也表明所提算法能够满足非线性系统之间耦合关系的准确检测。EEG信号和sEMG信号已经被证明具有典型非线性特征，因此本研究所提新算法适用于分析EEG信号和sEMG信号之间的功能耦合。

本研究将改进的MIC算法应用到右脚踝关节背屈试验中。与相干性方法相比，所提出的MIC算法能更好地识别头皮所有电极位置与效应肌的运动相关连接。相干性算法依赖于感兴趣区域和频带选择，其基于二阶统计量的计算原理不适用于非线性动力系统的耦合分析^[29-30]。而MIC算法则采用高阶统计量来捕获非线性耦合，其对异常值具有较强的鲁棒性是由于其对香农熵和条件熵的估计方法具有较强的鲁棒性^[31]。特别的，本研究在感兴趣的频段（beta频段和gamma频段）内基于EEG信号和sEMG信号的平均功率的时间序列计算MIC值，进一步提高了算法的信噪比^[32]。因此所提新方法比相干性算法具有更强的适应性，更适合于任务关联的耦合识别。需要注意的是，相比原MIC算法，改进的MIC算法由于在寻找变量间最优划分的时候采用了聚类算法，因此计算所得结果略低于遍历方式所得结果。尽管如此，观察到改进的MIC算法与原MIC算法所观察到的FCMC结果保持一致。这也表明所提算法能够应用于FCMC研究。

相比健康对照组，脑卒中患者组运动皮层与效应肌之间的功能耦合显著更弱。这与之前针对脑卒中患者的FCMC研究结果保持一致^{[8, 33]}。脑卒中后运动功能的丧失通常被认为是控制运动的神经网络受损导致。脑损伤后通过锥体束的神经活动明显减少，导致突触前和突触后活动分离，从而削弱皮质-脊髓连接^[34]。这种运动神经网络的受损可能导致了运动控制信息传递的异常，使信号之间发生解耦。Mima等^[35]之前的研究也证实了弱耦合主要是因大脑到肌肉的信息传递受损引起的。

进一步，本研究探索了MIC值与运动功能表现的相关性。本研究表明，更高的MIC值与更高的FMA量表评分正相关，也说明了更高的MIC值表现了更好的下肢运动功能。之前的研究已经证实更高的运动表现与EEG信号和sEMG信号之间耦合值正相关^[9,12]。本研究进一步发现相比gamma频段的MIC值，beta频段的MIC值与FMA量表评分相关性更高。这或许与保持背屈的试验范式设计相关。之前的基于稳态力输出任务的研究证实了beta频段的神经震荡主要负责稳态力的输出和控制^{[5, 36]}。因此，本研究也表明了beta频段的MIC值有潜力成为量化脑卒中患者运动神经系统功能状态的指标，而所提算法有希望成为量化脑卒中患者运动功能评估的有效工具。后续课题组的研究将在增加招募脑卒中志愿者数量基础上，进一步开展不同康复手段对康复效果影响的量化评估工作。

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

Funding Statement

国家重点研发计划基金资助项目(2017YFB1401200)；河北省自然科学基金资助项目(F2021201002)；河北省高等学校科学技术研究项目 (ZD2020146)；河北大学实验室开放项目(sy202029)

National Key Research and Development Program of China; Natural Science Foundation of Hebei Province; Science and technology research project of Higher education in Hebei Province; Laboratory Opening Project of Hebei University]