三维打印椎间融合器的研究进展

Abstract

脊柱融合术是治疗中重度椎间盘疾病的标准术式，近几年三维打印椎间融合器在脊柱融合手术中占据的比重逐步增加。本文综述了三维打印椎间融合器现阶段所采用的成型技术和材料的研究进展，然后依据结构布局，将三维打印椎间融合器归纳为实体-多孔-实体（SPS）型、实体-多孔-框架（SPF）型、框架-多孔-框架（FPF）型、全多孔（WPC）型和其他型等五种类型，并深入分析总结了三维打印椎间融合器的优化发展过程及每种类型椎间融合器的优缺点，后续又介绍并总结了各种类型三维打印椎间融合器的临床应用情况。最后，结合最新研究进展和成果对三维打印椎间融合器在成型技术、应用材料和涂层材料方面的未来研究方向进行了展望，以期为从事椎间融合器研究与应用的学者提供一定的参考。

引言

脊柱作为人体中轴骨骼，起到支撑躯干、承载外界重量、保护人体内部器官和神经、维持人体正常运动等关键作用。但随着年龄增长，脊柱难免会出现天然退行性改变，另外，日渐增多的交通意外创伤、过劳损伤、不正确姿势久坐等各种因素也导致越来越多的人群出现脊柱相关疾病，其中严重者若压迫到周围神经，则会出现跛行、瘫痪等症状。目前，在中、重度脊柱椎间盘疾病患者手术治疗方案中，临床认可度最高、应用量最大的是脊柱减压融合术^[1-3]。脊柱减压融合术经历了自体骨移植、异体骨移植、机加工成型金属椎间融合器植入、机加工成型非金属椎间融合器植入的发展过程，但所应用的植入物均有其难以克服的临床弊端，如自体骨移植时，自体骨取骨量受限且需额外髂骨手术，增加了手术风险；异体骨移植时植入的异体骨存在免疫排斥风险；机加工成型金属椎间融合器或机加工成型非金属椎间融合器与骨弹性模量相差大、匹配度不佳、结合界面强度不够、易出现应力遮挡、植入物移位、椎体塌陷等术后并发症。因此，脊柱融合领域也在不断探索和引进新技术、新产品以满足日益增加的临床需求。三维打印（three-dimensional printing，3DP）椎间融合器作为新兴技术手段下的新产品，具有传统产品所不具备的优势，如外形结构能匹配任意曲面形状的椎体骨，内部构造多孔化更接近人体骨的实际内部结构，且不受传统加工能力限制；能够根据患者实际病况进行定制式、个性化设计，满足特殊应用和个性化应用需求；可实现整体开放式设计使融合进度和融合效果可视化等^[4-5]。鉴于 3DP 椎间融合器的应用潜力与临床需求，本文从成型技术、应用材料、现有产品归纳分析和产品临床应用四个方面来综述 3DP 椎间融合器的研究进展，并结合最新发展趋势及国内外实际临床需求，对 3DP 椎间融合器的未来进行展望。

1. 三维打印椎间融合器成型技术

3DP 技术是一种多学科交叉的快速成型技术，以其独特的增材式制造方法得到传统减材式加工方法难以制备的复杂零部件结构，已在各个领域得到快速发展与普及。目前，已应用于椎间融合器领域的 3DP 成型技术主要有：选择性激光熔融（selective laser melting，SLM）技术、电子束熔融（electron beam melting，EBM）技术、直接激光烧结（direct metal laser sintering，DMLS）技术、浆料直写成型（direct ink writing，DIW）技术、熔丝制造成型（fused filament fabrication，FFF）技术等。

1.1. 选择性激光熔融技术

SLM 的概念是在选区激光烧结（selective laser sintering，SLS）概念基础上提出的，该技术应用激光束作热源，通过激光束的高热作用将金属粉末完全熔化，然后再冷却凝固成型，最后通过改变激光束的扫描路径、反复层叠，实现复杂形状加工，形成致密零部件^[6-9]。该技术主要优点在于成型的零部件致密度高、尺寸精度高、表面粗糙度好，无需进行二次加工，但在应用过程中为防止零部件因内应力引起形变，需打印额外的支撑结构来支撑悬伸表面，以加快散热，保持工件应力平衡^[10]。目前，SLM 技术是 3DP 椎间融合器主要成型方式，其成型的椎间融合器在临床应用中占比最大，代表性的椎间融合器产品主要有 JULIET^®Ti（Spineart S.A.，瑞士）、ARTIC-L（Medtronic Sofamor Danek USA，Inc.，美国）、CASCADIA^TM（K2M，Inc.，美国）、CONDUIT^TM（DePuy Synthes Spine，Inc.，美国）等多款，国内 SLM 成型产品仅有北京智塑健康科技有限公司的 3DP 颈椎椎间融合器于 2021 年 1 月获得美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）上市许可，这也是国内首个获得 FDA 认证的 3DP 骨科植入物产品。

1.2. 电子束熔融技术

EBM 的设想由 Dave 等^[11]于 1995 年提出的，该技术在真空环境下，利用聚焦电子束在移动过程中扫描、熔化、融合路径中层铺的金属粉末使其成型，随后粉末床下降，再次层铺相同厚度的金属粉末，重复上述扫描、熔化、融合、下降、层铺的循环过程，直至完成所有环节^[12-13]。EBM 的主要优势在于能量利用率高、能避免杂质污染工件、能梯度加工实体结构与多孔结构、成型工件的形状稳定性好、残余应力低。其缺点在于成型过程须在严苛的真空环境下，且应用材料只能是传导性金属材料，成型工件表面较粗糙，一些工件存在小孔、孔洞等缺陷^[14-18]。目前，较多椎间融合器采用该技术成型，在企业中有较高的认可度，该技术成型的椎间融合器产品中已获 FDA 批准的主要有 Tesera^®（Renovis Surgical Technologies Inc.，美国）、EndoLIF^® On-Cage（Joimax GmbH，德国）、MEDUSSA^®（Medyeedy USA，Inc. 美国）等产品，国内由北京爱康宜诚医疗器材股份有限公司和北京大学第三医院刘忠军教授共同研发的 EBM 成型钛合金椎间融合器于 2016 年 12 月获得国家药品监督管理局（national medical products administration，NMPA）上市许可，该产品是国内首款获得上市许可的 3DP 椎间融合器产品。

1.3. 直接激光烧结技术

DMLS 技术与前述 SLM 技术成型方式相似，利用激光产生的热量将金属粉末完全熔化，在金属冶金结合后，快速凝固，然后重复上述过程进行逐层堆叠，形成几何零件^[19-21]。该技术与 SLM 技术的区别在于成型原材料和设备送粉方式存在差异：DMLS 技术采用的粉末较为复杂，包括单组元粉末、多组元粉末和预合金粉末；且 DMLS 技术采用的是同轴送粉方式，这是与 SLM 技术的关键区别。采用同轴送粉方式的 DMLS 技术，多用于大型工件加工，但一些企业将其应用于椎间融合器领域也取得非常好的效果，如捷克的 Global Biomedica 公司采用该方式成型了 BMD Titanium Implants^®系列下的 5 款椎间融合器产品，且该系列产品均已获欧洲统一（conformite europeenne，CE）认证。受限于该成型方式在企业中的采用量、市场和临床医生认可度等诸多因素，该技术成型的椎间融合器产品现阶段临床应用量比 SLM 技术和 EBM 技术成型的椎间融合器略少。

1.4. 浆料直写成型技术

DIW 技术，最初也称为自动注浆成型技术（robot deposition or robocasting），是一种主要针对致密陶瓷材料和复合材料的 3DP 成型技术，通过出料装置挤出浆料、随后沿 Z 轴上移的方式实现浆料层层堆积、成型，制备出传统陶瓷成型工艺难以制备的复杂三维结构。DIW 技术可在常温条件下成型高致密化零部件，无需紫外线或激光等高温热源，可有效避免高温烧结过程引起的变形和塌陷；一般采用水基胶体浆料，既简化成型过程又环保，且成本较低^[22]，该技术缺点在于成型速度相对较慢，效率偏低，不适用结构非常复杂的零部件。目前，美国 Amedica 公司使用 DIW 技术制造的氮化硅颈椎椎间融合器产品 Valeo^® C+CSC 已完成临床试验，获得 FDA 上市批准，该产品成为近几年来首个获批的非钛合金材质 3DP 椎间融合器，并已在 3DP 椎间融合器临床应用中占有一席之地，拥有较好的应用前景。

1.5. 熔丝制造成型技术

FFF 技术，也叫熔融沉积成型（fused deposition modeling，FDM）技术，通过喷头中的热电偶将丝状热塑性材料加热至熔融状态，然后做平面扫描运动的喷头将半流动态的材料均匀地挤出并沉积在工作台上，冷却固化形成薄面，依此循环往复累计薄面直至形成完整的工件^[23-25]。该技术相对于其他成型技术具有应用材料种类多、后处理过程简单、成本较低等优点，但受限于该技术的成型方式和所用材料特性，挤出的丝状材料层之间粘合力有限，因而该方式成型的工件在 Z 轴方向强度较弱，尤其是拉伸强度。目前，大量 FFF 技术成型椎间融合器的研究工作在进行中，虽尚未见 FFF 技术成型的椎间融合器产品应用于临床的报道，但金属材质椎间融合器弹性模量远大于人体骨，会引起术后产品塌陷、移位等并发症，而非金属材料［如：聚醚醚酮（polyetheretherketone，PEEK）］的弹性模量与健康成人骨弹性模量最为接近，多数临床医生更倾向于应用非金属椎间融合器来避免上述一系列的术后并发症，因此，该类型的椎间融合器产品在解决现有成型技术难题后，将具有非常广阔的临床应用前景。关于 3DP 椎间融合器现有成型技术优缺点对比分析如表 1 所示。

表 1. Comparison and analysis of 3DP molding technology used in interbody fusion cage.

椎间融合器采用的 3DP 成型技术对比分析表

成型技术	优点	缺点
SLM	致密度高，精度高，粗糙度好，无需二次加工	成型过程中需额外支撑，成型后需单独处理支撑体
EBM	能量利用率高，可梯度加工，工件无污染、稳定性好、 残余应力低	严苛真空环境，传导性金属，零件表面粗糙，易出现小孔、 孔洞等缺陷
DMLS	致密度高，力学性能好，材料范围广	零件需要大量的后处理和二次加工
DIW	无需高温热源，过程简单、环保，精度高，力学性能好	成型速度偏慢，效率较低，不适用结构过于复杂的零部件
FFF	成本低，材料多，后处理简单	零部件 Z 轴方向力学性能存在一定不足

2. 三维打印椎间融合器材料

3DP 椎间融合器因其成型技术、应用环境和功能属性的特殊性，必须满足以下应用要求：① 较高的椎体骨外形匹配度；② 植入椎间隙后能够有效解除患者疼痛、恢复脊柱序列的生理高度和生理曲度；③ 与椎体骨的固定稳定可靠，且能够提供良好的生物力学和生物学环境促进植入物与骨的融合。因此，适用于 3DP 椎间融合器的材料除必须满足可应用现有 3DP 技术成型的基本要求外，还必须具备良好的生物相容性、耐腐蚀性、优良的力学承载性能等。目前，应用于 3DP 椎间融合器的材料主要有：钛合金、多孔钽、镁合金、PEEK、陶瓷以及复合材料等。

2.1. 金属材料

2.1.1. 钛合金

钛合金材质 3DP 椎间融合器在椎间融合器领域中应用量最大，应用范围最广，目前，FDA 和 NMPA 批准上市的 3DP 椎间融合器产品中仅有一款为陶瓷材质，其余均是钛合金材质。钛合金具有比强度高、疲劳强度高、耐腐蚀性好、生物力学性能和生物相容性优良的特点，是理想的医用植入材料^[26]。但钛合金本身的弹性模量为 110 GPa，人体骨骼正常弹性模量为 10～30 GPa，巨大的弹性模量不匹配差异通常会导致传统机加工成型钛合金椎间融合器在植入椎间隙后出现应力遮挡、产品塌陷、移位等术后并发症，进而导致融合手术失败。钛合金材质 3DP 成型的椎间融合器能有效改善上述不足，Zhang 等^[27]采用有限元仿真研究 3DP 成型钛合金多孔椎间融合器对脊柱生物力学的影响时，发现不同孔隙率 3DP 多孔椎间融合器能显著影响术后腰椎序列的生物力学性能，孔隙率 65%、80% 的椎间融合器在经椎间孔入路融合术中可替代 PEEK 椎间融合器。可见，选择钛合金材质制备 3DP 椎间融合器时，应充分考虑椎间融合器的微孔结构设计因素，尤其是孔径、孔隙率、孔连接及微孔类型等决定产品性能的设计因素。

2.1.2. 多孔钽

多孔钽是一种近几年被广泛研究且发展迅速的医用植入材料。多孔钽耐腐蚀性强，抗疲劳性能优异，承载性能突出，生物相容性好，弹性模量介于人体皮质骨和松质骨之间，生物力学适配度好，不易出现应力屏蔽、骨溶解^[28]。多孔钽集合了多孔结构优势和钽金属的亲生物性优势，75%～85% 的高孔隙率和 400～600 μm 的孔径尺寸，使其与骨之间有较大的摩擦力，同时又具备良好的骨传导性和骨诱导性，可保证植入物的初始稳定性，促进骨长入、实现骨融合。但钽的熔点高达 2 996℃，3DP 成型难度相对较大，一直以来在脊柱融合领域中占据主导地位的捷迈邦美多孔钽椎间融合器采用的是化学气相沉积（chemical vapor deposition，CVD）成型方式。2021 年 2 月深圳大洲医学科技有限公司采用 SLM 技术制备的 3DP 仿生骨小梁多孔钽椎间融合器完成临床前生物相容性评价，并开展全球首例科研人体植入试验。此外，国内杨柳等^[29]基于国家“十三五”增材制造重点研发专项项目攻克了 EBM 制造多孔钽的关键技术难点：球形钽粉的制造和打印设备的研发。目前，多孔钽仍存在原材料质量不足以满足医用 3DP 要求、价格过高、大批量 3DP 制造设备欠缺和工艺不完善等问题，因此将 3DP 多孔钽椎间融合器应用于临床，仍有很多关键问题需要解决。随着后续多孔钽原材料、3DP 工艺及设备问题的深入研究和逐步突破，加之多孔钽自身优异的骨传导和骨诱导特性，多孔钽在 3DP 椎间融合器领域的临床应用必能达到与 3DP 钛合金椎间融合器比肩的高度。

2.1.3. 镁合金

镁合金具有良好的骨诱导性、生物相容性以及可降解性，且 3DP 成型的镁合金植入物力学性能非常接近人体骨，因此，镁金属及镁合金具备应用于 3DP 椎间融合器领域的条件和潜力^[30-31]。但镁合金由于其降解速率与时间呈非线性关系^[32]，存在椎间融合器植入椎间隙后尚未与椎体骨融合或未完全融合就出现降解而导致融合术失败的风险，因而镁合金在 3DP 椎间融合器领域中尚处于实验室研究阶段，后续仍需要进一步的材料性能提升，如通过材料改性延长降解时间、提高材料强度等，解决上述不足之后，才有望在椎间融合器领域实现临床应用。

2.2. 非金属材料

2.2.1. 聚醚醚酮

PEEK 是一种人工合成的聚芳醚酮类化合物，耐高温，耐腐蚀，杨氏模量 3.6 GPa，接近正常椎体骨，拉伸强度在 90～100 MPa，具备优良的机械性能，能够满足承载要求，具有良好的生物相容性，临床无毒性反应，而且具有 X 射线可透性，便于术后评估手术节段融合效果及周围组织恢复情况^[33]。Basgul 等^[34-35]采用直径 1.75 mm 的 PEEK 熔丝为原材料，通过 FFF 方式制备出腰椎椎间融合器，进一步的力学性能研究发现，FFF 成型的 3DP 椎间融合器在压缩、压剪、扭转等状态下均能达到腰椎融合术对材料的性能要求，且对 3DP 椎间融合器在后处理时加入热处理工艺，能进一步提升 3DP 椎间融合器的机械特性。虽然研究已初步证明 FFF 成型 PEEK 椎间融合器的机械特性能够满足临床应用要求，但 PEEK 材料因其自身高熔融温度和热梯度等原因^[36]，在 3DP 成型技术中的应用仍处于实验室研究阶段，尚未进入临床应用阶段。

2.2.2. 氮化硅陶瓷

氮化硅陶瓷是一种耐高温、耐腐蚀、抗蠕变、低密度、高强度且有抗菌性的非氧化物陶瓷材料^[37]，多用于绝缘绝热等航空、工业环境中，美国 Amedica 公司最早利用 3DP 技术将氮化硅材料应用于骨科植入物领域，其 DIW 成型的氮化硅椎间融合器与传统方式制造的氮化硅椎间融合器具有相似的理论密度和微观结构特征。有研究对同一位患者在不同时间先后植入 PEEK 椎间融合器和 DIW 成型氮化硅椎间融合器，术后 X 光片对比发现，氮化硅椎间融合器在骨密度和促进骨生长方面优于 PEEK 椎间融合器。可见，氮化硅材料在促进骨生长方面具有较大优势，另外，氮化硅陶瓷具有非传导性和无磁性，在术后影像检查中不会对医学影像设备产生杂讯等不良影响，基于以上独有优势，氮化硅陶瓷作为优异的骨替代材料必将在 3DP 椎间融合器领域占据一定的市场份额。

2.2.3. 其他材料

单一金属材料或非金属材料均有其难以克服的局限性，越来越多学者将研究对象转向复合材料。将复合材料 3DP 成型应用于椎间融合器领域以替代传统单一材料或为产品提供新的材料选择方案的研究逐渐增多，其中报道较多的复合材料有聚乳酸（polylactic acid，PLA）/β-磷酸钙（β-tricalcium phosphate，β-TCP）、羟基磷灰石（hydroxyapatite，HA）/PLA、PEEK/HA^[38]等。PLA 的降解速率与新骨生长速率相当，材料初始稳定性好，但其降解产物会对骨环境有一定不良影响。为充分利用 PLA 的优势，将其不良影响降到最低，杨接来等^[39]在 PLA 中加入一定比例的具有优良骨传导性、可缓冲 PLA 降解产物的 β-TCP，形成可降解复合材料 PLA/β-TCP，将该复合材料 3DP 成型的可吸收椎间融合器应用于动物实验中，表现出了较好的生物相容性和力学稳定性。而学者从铭^[40]则是将具有良好组织相容性和骨诱导性的 HA 和 PLA 形成具有良好力学性能和降解性能的复合材料 HA/PLA，经 FDM 成型的 3DP 椎间融合器在压缩实验下也同样展现出良好的力学性能，能满足脊柱承载要求。复合材料可根据其成型产品应用部位的不同要求，灵活地调整组合材料之间的配比参数，实现多种材料取长补短、优势互补，进一步将材料整体性能提升，因此越来越多的学者正将其应用于 3DP 椎间融合器领域，希望通过复合材料的特性来满足脊柱不同区域的承载要求。虽然已有研究表明一些复合材料 3DP 成型之后的性能可达到应用要求，但不同组合材料之间的比例参数对产品性能影响很大，如何寻找并确定最合适的比例参数，使产品性能与应用环境实现最佳匹配，仍是一项充满挑战的工作，仍需要一个相当长的探索与研究过程。

目前，在 3DP 椎间融合器领域，临床应用量最大的是钛合金材料，氮化硅陶瓷是除钛合金外唯一一种应用于 3DP 椎间融合器且获得上市批准的材料，其他材料如 PEEK、钽金属、复合材料等，现阶段处于临床前的研究阶段，仍有一些关键技术问题或批量成型问题待解决，随着后续研究不断推进，诸多材料逐步突破技术难题，将扩大在 3DP 椎间融合器中的临床应用，从而大大缓解现阶段 3DP 椎间融合器材质较为单一的问题，进一步扩大 3DP 椎间融合器临床适用范围。

3. 三维打印椎间融合器产品分析

2016 年 FDA 批准了第一款 3DP 椎间融合器的上市申请，截止到 2021 年 6 月，全球范围内获得上市批准的 3DP 椎间融合器已多达百余款，主要分布在欧美地区，中国内地仅有北京爱康宜诚医疗器材股份有限公司、北京智塑健康科技有限公司（FDA 批准）和湖南华翔增量制造股份有限公司三家的 3DP 椎间融合器产品获得 NMPA 或 FDA 上市许可。通过对获批上市和在研的椎间融合器产品进行分析、归类与总结，将 3DP 椎间融合器按照由外到内的支撑部分、多孔部分、支撑部分的结构致密度不同分为五种类型：实体-多孔-实体（solid-porous-solid，SPS）型、实体-多孔-框架（solid-porous-frame，SPF）型、框架-多孔-框架（frame-porous-frame，FPF）型、全多孔（whole porous cage，WPC）型和其他结构类型。前四种类型具体结构布局如图 1 所示。

图 1.

Schematic diagram of structural layout of the 3DP interbody fusion cage

3DP 椎间融合器结构布局示意图

3.1. 实体-多孔-实体型

SPS 型 3DP 椎间融合器最外层和最内层支撑部分均是 3DP 成型的致密结构，承担 90% 以上的椎间压力，是椎间融合器维持脊柱正常椎间隙高度和生理曲度的关键支撑，多孔部分主要功能是降低弹性模量，促进骨组织长入，辅助承担少量椎间压力，该类型 3DP 椎间融合器主要有 IB3D^TM经椎间孔入路椎间融合器（Medicrea International S.A.，法国）、Hexanium^®经椎间孔入路椎间融合器（SpineVision SAS.，法国）、Tesera^®后路和经椎间孔入路椎间融合器（Renovis Surgical Technologies Inc.，美国）等。此外，如 JULIET^®Ti 后路腰椎椎间融合器（Spineart S.A.，瑞士）、OYSTER 前路颈椎椎间融合器（Silony Medical GmbH，德国）、CASCADIA^TM经椎间孔入路椎间融合器（K2M，Inc.，美国）等，在如图 1 所示 SPS 型基础上进行了结构优化设计，内、外支撑部分优化成部分多孔与部分实体相结合的形式，该形式能减小椎间融合器重量、增加椎间融合器缓冲吸震性、减小应力屏蔽发生率，大幅提升 SPS 型椎间融合器的临床应用效果。目前，SPS 型椎间融合器在市场上仍有一定的临床应用量，但随着 3DP 技术日益成熟与材料研究逐步深入，多孔结构承载强度越来越高，实体支撑部分将逐步被多孔结构替代，3DP 椎间融合器中多孔部分占比也将越来越大，SPS 型椎间融合器临床应用量将逐渐减少，因此，从临床术后效果和成型经济性角度等综合考虑，SPF 型、FPF 型和 WPC 型后续将会在应用中逐步替代 SPS 型。

3.2. 实体-多孔-框架型

SPF 型 3DP 椎间融合器的内部支撑部分采用轻量化设计理念，将实体支撑部分转变为实体框架，保证支撑强度的同时进一步减轻产品重量，外层支撑部分吸收 SPS 型的优化设计，多数采用部分实体和部分多孔相结合的形式，NEST 后路和经椎间孔入路椎间融合器（Paonan Biotech Co.，Ltd.，中国台湾）、CONDUIT^TM系列全部腰椎和颈椎椎间融合器（DePuy Synthes Spine，Inc.，美国）、EndoLIF^® Oblique 后路腰椎椎间融合器（Joimax GmbH，德国）、HEDRON P^TM后路腰椎椎间融合器（Globus Medical，Inc.，美国）等均是此类型的代表性椎间融合器。随着临床应用反馈增多、设计理念不断更新，SPF 型也衍生、优化出一些新类型，主要包括有中间植骨窗、无内支撑框架的实体-多孔-中空型（solid-porous-hollow，SPH）和无中间植骨窗的实体-多孔型（solid-porous，SP）。SPH 型常见椎间融合器有 WOMBAT^® ST 经椎间孔入路椎间融合器（SIGNUS Medizintechnik GmbH，德国）、NEXXT MATRIXX^®经椎间孔入路椎间融合器（Nexxt Spine，LLC，美国）、TrellOss^TM-TC 经椎间孔入路椎间融合器（Zimmer Biomet Spine，Inc.，美国）等，该类型椎间融合器中空的中间植骨窗周围无支撑框架与多孔部分相连接，中间植骨窗相邻的多孔部分承载椎间压力会存在一定程度的应力集中，对中间植骨窗填充物与椎体融合的过程有一定的干扰、延缓甚至破坏。SP 型 3DP 椎间融合器由外部支撑部分和内部整体多孔部分组成，大面积的多孔部分作整体结构，既能承担相对较大的载荷量而不引起应力集中，又能因多孔面积的增大而将椎间融合器的骨诱导和骨长入性能进一步提升，同时由于没有中间植骨窗接触面，相对于 SPF 型和 SPH 型降低了椎间融合器成型后的后处理工艺流程，因此 SP 型椎间融合器在市场和临床均获得了较高的认可度，典型产品有 BMD Titanium Implant^®系列下的后路、经椎间孔入路腰椎和前路颈椎椎间融合器（Global Biomedica s.r.o.，捷克）、Stromboli 侧路腰椎椎间融合器（Tsunami Medical Srl，意大利）、ARTiC-L 经椎间孔入路椎间融合器（Medtronic Sofamor Danek USA，Inc.，美国）等。目前，SPF 型及其衍生型 3DP 椎间融合器是市场认可度最高和临床应用量最大的 3DP 椎间融合器类型，在未来几年，SPF 型椎间融合器也会因其结构优势展现出的安全可靠性在临床应用中依旧占据主导地位。

3.3. 框架-多孔-框架型

FPF 型代表性椎间融合器有 Tranquil 系列下的后路腰椎和前路颈椎椎间融合器（Nexus Spine，LLC，美国）、Modulus 系列下的侧路腰椎和前路颈椎椎间融合器（NuVasive，Inc.，美国）、Aries^TM系列全部腰椎椎间融合器（Osseus Fusion Systems，LLC，美国）等，该类型椎间融合器是基于 SPF 型椎间融合器外支撑部分框架化优化的结果，即内外支撑部分均采用 3DP 成型的实体框架，具有与 SPF 型椎间融合器同等的临床优势，且重量进一步降低。该类型椎间融合器对框架部分与多孔部分的结合质量有较高要求，植入椎间隙后结合处承受较大的椎间载荷，结合处的强度将直接决定该椎间融合器植入后的使用寿命和手术成败，因此目前 FPF 型椎间融合器虽获得了较高的临床认可度，拥有很好的应用前景，但拥有该类型产品的企业数量还相对其他类型产品较少，随着后续成型技术的进步和企业核心技术的突破，该类型椎间融合器的种类和数量均有望实现大幅增长。

3.4. 全多孔型

WPC 型 3DP 椎间融合器内、外支撑部分和多孔部分均是由同样孔形、孔隙率和孔径的多孔结构组成，Cachalot 后路/经椎间孔入路腰椎椎间融合器（Twist Technologies Sàrl，瑞士）、NeoFuse^TM Ti3D 后路腰椎和前路颈椎椎间融合器（HT Medical，LLC，美国）、IdentiTi^TM 系列全部腰椎和颈椎椎间融合器（Alphatec Spine，Inc.，美国）等均属该类型椎间融合器。WPC 型椎间融合器拥有一体式、互通的多孔部分和多孔占比最大化的结构布局，使其与椎体骨的接触面积和摩擦力均远高于其他类型，更利于植入物的初始稳定性，同时也使椎间融合器弹性模量更接近实际人体骨，降低应力遮挡发生率，利于术后融合。WPC 型椎间融合器的孔隙率、孔径等关键参数相对于其他类型椎间融合器均较小，以保证依靠多孔部分能满足椎间承载强度要求，但此种微孔结构参数组合对骨长入特性有一定程度的削弱，因此，WPC 型椎间融合器需对多孔结构关键参数进行优选组合，以均衡承载性能和骨长入性能，参数的优选仍是一个需要进一步深入探索的问题，待后续该问题解决方案成熟后，WPC 型将会因其临床有效性和企业经济性特质，成为 3DP 椎间融合器首选类型之一，具有广阔的临床应用前景。

3.5. 其他结构类型

3DP 技术与椎间融合器设计理念均在快速进步更新中，本文虽调研、分析了 70 余款 3DP 椎间融合器产品，并对结构类型做出全面的归纳与总结，但仍有一些创新形式的产品因独特设计和理念，而不从属上述四种基本类型，如 Adaptix^TM 椎间融合器（Medtronic Sofamor Danek USA，Inc.，美国）和 Truss 椎间融合器（4WEB Medical，美国），虽然两种产品均以 3DP 方式成型，但其孔型、孔径、孔隙率等参数均不同于前述四种结构类型，难以归入其中任何一类。Adaptix^TM 椎间融合器不是由微孔结构组成，不存在孔型、孔径、孔隙率参数，整体采用蜂窝状结构设计，外观与传统成型椎间融合器相似，但先进的纳米表面技术结合 3DP 成型方式，使该产品具有强度增强、抗下沉、易于骨质生长等突出特性。Truss 椎间融合器因结构类似于整体桁架结构也称为脊柱桁架系统，外观类似 WPC 型产品，但桁架结构间孔型、孔径、孔隙率等参数远高于 WPC 型产品，其充分利用结构力学的基本工程原理解决了如侧切口手术植入物沉陷、移位、应力集中等重要临床问题。两款产品均获得 FDA 上市批准，临床效果显著，将来在临床应用中必成为 3DP 产品的选择方案之一。3DP 椎间融合器的创新与完善一直在持续探索中，随着研究工作的深入，将来必会出现更多结构新颖合理、功能完善、植入性能优异的产品满足临床应用需求。

总之，3DP 椎间融合器虽经历了从 SPS 型到 WPC 型的逐步改善提升，每个类型的椎间融合器均在一定程度上对前一类型做出优化与改进，但也均存在一定的不足，如后处理问题、应力集中问题等。本研究团队对 3DP 椎间融合器调研分析后，依据结构布局对 3DP 椎间融合器进行类型归纳与划分，同时分析各种类型的优缺，在此基础上正对 3DP 椎间融合器进行改进与创新设计研究，如 SP 型采用外架金属—多孔非金属形式，WPC 型采用整体非金属—内核金属形式等以解决上述类型椎间融合器的不足，进一步提升椎间融合器应用性能，研究正在验证阶段，具体研究内容和结果后续将结合验证数据加以公开。

4. 三维打印椎间融合器临床应用

2014 年 5 月 28 日法国里昂 Vincent Fiere 医生完成了世界上首例采用 3DP 椎间融合器的脊柱融合手术^[41]。自此以后，3DP 椎间融合器应用于临床的研究与报道越来越多，通过对近几年临床研究工作进行全面的分析与汇总，将 3DP 椎间融合器的临床应用按照是否获得上市许可并展开规模化生产分为两大类：获准上市的椎间融合器临床应用和定制式椎间融合器临床应用。

4.1. 获准上市的椎间融合器临床应用

已获得上市批准的椎间融合器产品均经过严格的产品设计、性能验证、试验流程，在安全性方面最高，隐患较少，因而在临床医生中的认可度也最高，应用量相对较大。已有诸多学者研究发现 3DP 椎间融合器应用于脊柱融合术中更加安全、可靠，SPS 型、WPC 型 3DP 椎间融合器在治疗单节段或者多节段成年人脊柱退行性病变和畸形时，能够提供很好的初始稳定性，获得非常高的术后融合率且术后并发症更少^[42-43]。同样，有临床研究应用 SPF 型 CONDUIT^TM前路颈椎椎间融合器实施 C4-C6 双节段融合后，手术节段在两年时间完全实现骨融合，可明显观察到骨小梁贴附和生理重塑活动，表明了 SPF 型 3DP 椎间融合器具有优异的生物相容性和融合效果^[44]。国内学者分别应用 30 例以上的 FPF 型 3DP 椎间融合器和传统 PEEK 椎间融合器做对比研究，研究结果均表明在缓解临床症状方面 FPF 型 3DP 椎间融合器和 PEEK 椎间融合器具有相当的效果，且 3DP 椎间融合器可减轻基体应激反应、轴性症状，并在减少术后并发症、维持椎间隙高度、角度及生理曲度方面有优势^[45-46]。

获准上市型 3DP 椎间融合器产品无论是在传统的腰椎后路减压融合术、腰椎侧路减压融合术的应用中还是在翻修手术的研究中，均取得了令人满意的临床结果和影像学结果，尤其当长期考察其生物相容性、术后并发症和安全可靠性方面，相对于非 3DP 椎间融合器产品均显示出更为显著的临床改善效果。随着时间的积累，术后随访越来越长，3DP 椎间融合器的临床效果优势越来越突显，相信已获准上市的 3DP 椎间融合器必将会被越来越多的临床医生采用，造福于骨科疾病患者。

4.2. 定制式椎间融合器临床研究

获准上市的 3DP 椎间融合器产品均是按照一定的尺寸系列进行发布的，由于患者个体差异、病症差异等诸多因素，很多骨科疾病患者的实际病症均具有其独特性，在这种情况下，采用已获准上市的标准型号的椎间融合器通常难以满足手术差异性要求。为使产品充分适应患者的个体化差异，充分应用 3DP 技术独有的快速成型、个性化应用优势，根据患者骨骼结构、病症等实际情况个性化设计、3DP 制造的定制式椎间融合器是近几年临床研究的主要热点方向和趋势，尤其随着 3DP 成型设备的成熟化、普及化，很多医院直接配有 3DP 成型设备，该举措更是加速了该方向的研究进展。

现阶段应用与患者个性化适配的定制式椎间融合器的国内外临床研究越来越多，而且取得了一系列的研究成果，为后续定制式产品的普及提供了宝贵的经验和参考。有学者应用定制式颈椎椎间融合器与传统 PEEK 椎间融合器进行融合效果对比研究，已公开研究成果表明，定制式椎间融合器的术后改善效果显著，与 PEEK 椎间融合器的融合效果相当，且定制式椎间融合器能够实现与椎体骨终板的精准匹配，提供更好的术后初始稳定性^[47-48]。而吴敏飞等^[49]以异体骨块作对照组的研究发现，3DP 定制式椎间融合器能明显减少患者手术时间、住院时间、术中出血量和术后并发症，且更有效地缓解患者神经受压症状，促进术后神经功能的恢复。定制式椎间融合器虽在传统的融合术中有一定的应用量，但更主要应用于畸形矫正、病变引发的复杂手术以及需要与植入部位有更高解剖学吻合度的传统椎间融合器难以达到要求的特殊场景。Siu 等^[50]在脊柱畸形校正手术中应用定制式 3DP 侧路腰椎椎间融合器，结果表明定制式椎间融合器可有效克服骨质疏松断裂引起的畸形校正难题。此外，夏天等^[51]采用定制式 3DP 钛合金颈椎椎间融合器治疗先天性颈椎侧凸畸形，术后随访畸形矫正率 64.45%，表明定制式椎间融合器在治疗先天性颈椎侧凸畸形中的可行性与安全可靠性。上述应用研究良好的术后反馈凸显了定制式 3DP 椎间融合器在特殊应用场景中的独特优势，为临床医生针对特定患者、特定需求进行个性化治疗提供了有利的理论支撑，将使临床医生制定手术方案时拥有更大的灵活选择空间。

从上述研究临床应用介绍可知，SPS 型、SPF 型、FPF 型和 WPC 型和 3DP 定制式椎间融合器产品均已在临床中得到广泛应用，在传统融合术中的应用已涵盖颈椎前路融合术、腰椎前路融合术、腰椎侧路融合术、腰椎经椎间孔入路融合术、腰椎后路融合术和腰椎斜侧方入路融合术，且进一步应用于翻修手术、畸形校正手术以及复杂术式简化等多种传统机加工成型产品难以应用的场合。同时，3DP 椎间融合器也展现出显著的临床优势：① 与椎体骨终板形状匹配精准、吻合度高，术后初始稳定性和长期稳定性更好；② 表面呈多孔构型，增加了与椎体骨接触面积，利于骨长入，增强植入物与椎体骨之间的融合，表现出更高的融合率和优异的长期生物相容性；③3DP 椎间融合器术后并发症如植入物移位、沉陷、滑脱等明显减少，高融合率、低术后并发症发生率均使 3DP 椎间融合器维持手术节段正常椎间隙高度和脊柱正常生理曲度的时效性显著延长。可见，无论术中手术时间、出血量，还是术后即刻稳定性、融合效果、术后并发症等各项指标均等效或优于传统制造成型的椎间融合器产品；④ 在翻修手术、畸形校正手术等个性化应用场景下仍具有很高的安全可靠性。鉴于 3DP 椎间融合器特有的临床优势，后续应用中可考虑将批量化的椎间融合器产品和个性化的定制式椎间融合器产品相结合应用。通用型和个性化的结合，可实现两种类型 3DP 椎间融合器产品的优势互补，必然可进一步解决临床问题，满足更多临床应用需求，将 3DP 椎间融合器产品的临床适用范围和应用效果进一步提升。

5. 总结与展望

3DP 椎间融合器的临床应用量正在逐步增大，所展现出的良好临床效果也越来越得到广大医生和患者的认可，但现阶段 3DP 椎间融合器的成型技术主要是 SLM、EBM 技术，材料主要是钛合金，即 3DP 椎间融合器依旧存在成型技术选择性不多、应用材料单一、成型产品后处理工艺复杂及专用成型设备质量不足等诸多限制与技术瓶颈。因此，后续阶段 3DP 椎间融合器仍需要在成型技术和材料等方向继续开展更多、更深入的研究工作，未来后续研究可考虑以下方向：

（1）成型技术研究。理想的融合手术应是初始较小尺寸的椎间融合器在达到预定手术区域后依靠自身形变充满预定空间，自适应形状地与椎体骨紧密接触，即最大限度缩小手术窗口、降低手术难度，大大提高手术效率和融合率，因此，成型构件形状、性能和功能在外界预定的刺激下可随时间发生变化的四维打印技术将是 3DP 椎间融合器未来必然的发展方向。此外，陶瓷材料超快高温烧结技术、金属材料超多激光快速成型技术等方向的研究也均是后续促进 3DP 椎间融合器发展提升的关键研究工作。

（2）应用材料研究。随着后续成型技术研究的深入和材料科学的进步，性能更优的新材料应用于 3DP 椎间融合器是必然的趋势。近年，随着成型技术不断改进与出新，很多已在传统椎间融合器中应用成熟的骨科材料，如镍钛合金、PEEK 等，后续将有望以 3DP 成型的方式应用于椎间融合器领域。一直以来，材料改性均是快速提升材料性能的有效方式，3DP 成型的改性材料椎间融合器既涵盖 3DP 成型的多孔优势又具备改性材料性能增强的优势，如 Alam 等^[52]已证明碳纳米结构增强的 PEEK 材料 3DP 成型后具有优越的力学性能和体外生物活性，因此改性材料的 3DP 成型未来或是 3DP 椎间融合器的一个重要研究方向。此外，如前所述的集合多种材料优势的复合材料在 3DP 椎间融合器的应用研究也正快速进行中，相信复合材料、新材料和改性材料必能为 3DP 椎间融合器带来新的生机与活力，是未来 5～10 年 3DP 椎间融合器实现性能重大提升的关键因素之一。

（3）涂层材料研究。3DP 椎间融合器目前尚存在一些不足，如与椎体骨弹性模量差异大、生物活性弱等，为提高临床应用效果，通常结合涂层材料应用，如上海九院郝永强团队在 3DP 钛合金产品表面加钽涂层实现髋关节翻修假体的骨整合，Li 等^[53]在 3DP 钛合金椎间融合器表面添加聚乙烯醇涂层防止手术感染等。涂层材料对 3DP 椎间融合器的应用性能有显著的提升和完善作用，现有研究为 3DP 椎间融合器结合涂层材料的应用提供了成功的佐证，未来涂层材料的创新应用必成为 3DP 椎间融合器完善应用性能的一个重要研究方向。

综上，虽然 3DP 椎间融合器产品初始植入患者体内时，在恢复脊柱生理曲度、重建椎间隙高度、初始固定等生物力学性能方面，与传统机械制造成型椎间融合器产品表现出相近的短期临床效果，但 3DP 椎间融合器特有的成型方式和结构布局已在临床应用中展现出显著的优势，在实际应用中无论是根据患者实际情况择优选用 3DP 椎间融合器或传统成型椎间融合器，还是两者相辅相承、优势互补共用，都能最大程度造福于脊柱疾病患者，而 3DP 椎间融合器均可作为临床脊柱融合术的一个优良选择之一，因而综述 3DP 椎间融合器产品的研究现状，为后来学者全面了解 3DP 椎间融合器的研究进展并进一步推动其发展提供参考显得十分必要。基于此，本文对 3DP 椎间融合器成型技术、应用材料、现有产品分析归类以及其临床应用进展四个方面进行综述，并结合最新研究趋势，展望了 3DP 椎间融合器的未来发展方向，可为提升 3DP 椎间融合器产品性能和临床效果的研究工作提供一定的借鉴，且对从事 3DP 技术、脊柱植入器械研究以及临床医生等相关的研究及应用人员具有一定的参考价值。

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

Funding Statement

国家自然科学基金项目（61875102）；深圳市基础研究学科布局项目（JCYJ20170412171856582）；深圳市基础研究项目（JCYJ20180508152528735）；清华大学春风基金（2020Z99CFZ023）；海外合作基金（HW2018007）

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