神经调控技术在下尿路功能障碍中的应用进展

Abstract

对于那些传统治疗如行为疗法、药物治疗等效果不佳的顽固性下尿路功能障碍患者，神经调控术逐渐成为可供选择的治疗方案。目前，各类神经调控技术已经被越来越多的学者应用于动物实验及临床研究中，并且研究者们在继续寻找更有效的治疗下尿路功能障碍的神经调控方法以及对神经调控的作用机制进行探索。本文综述了目前常用的神经调控技术的作用原理及优势，并对近年来一些新的神经调控技术在排尿功能障碍治疗领域的应用进行分析，展示其未来的发展方向及应用前景。

引言

下尿路功能障碍（lower urinary tract dysfunction，LUTD）是指膀胱尿道在储尿期和/或排尿期存在的功能障碍，常常由此表现出相应的症状。储尿期症状包括尿频、尿急、急迫性尿失禁等，排尿期症状包括尿流弱、排尿困难等。临床上引起下尿路功能障碍的常见疾病包括前列腺增生、膀胱过度活动症、急迫性尿失禁、间质性膀胱炎、神经源性膀胱和非梗阻性尿潴留等。行为治疗及药物治疗往往作为这些下尿路功能障碍疾病的首选治疗。对于顽固性的下尿路功能障碍患者，保守治疗疗效欠佳时，可选择一些泌尿外科功能重建手术，但适应症要求严格且手术风险较大。自 20 世纪初以来，神经电刺激和神经调控术的发展让人们对下尿路功能障碍的生理过程有了新的认识，目前骶神经调控、胫神经刺激已被广泛应用于难治性下尿路功能障碍疾病的临床治疗中。另外，足底神经刺激、阴部神经刺激、膀胱腔内电刺激等也被应用于下尿路症状治疗的动物实验与临床研究中。在患者选择方面，对于那些解剖性低顺应膀胱、梗阻性排尿困难、泌尿系恶性肿瘤、膀胱挛缩、上尿路严重受损、进行性神经系统疾病以及完全截瘫的患者不应接受神经调控的治疗。

1. 骶神经调控术

骶神经调控术（sacral neuromodulation，SNM）是一种利用介入技术将低频电脉冲连续施加于特定骶神经，以此兴奋或抑制神经通路，调节异常骶神经反射弧，进而影响与调节膀胱、尿道/肛门括约肌、盆底等骶神经支配区域，从而达到治疗效果的神经调节技术。骶神经调控治疗分为两个阶段，包括第一阶段（体验阶段）骶神经调控电极植入术和第二阶段骶神经永久刺激器植入术。体验阶段 1～4 周，评估以症状日记为主，与术前基线症状相比，评估有效性，如症状改善 ≥ 50% 或虽未及 50% 但达到患者预期，可建议行第二阶段神经刺激器永久植入。

SNM 自 1997 年被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于临床，可广泛应用于各种难治性下尿路功能障碍的患者^[1-3]，如难治性急迫性尿失禁、顽固性尿频-尿急综合征、非梗阻性尿潴留以及大便失禁。随着人们不断的努力和尝试，在过去的十几年中，SNM 经历了巨大的技术革新^[4]。最初，在测试阶段使用的是临时测试电极，植入阶段需要拔除临时电极，在全麻下将永久非倒刺四触点电极和刺激器通过开放手术方式同时埋入体内。2003 年，Spinelli 等^[5]将新型倒刺电极应用于临床，这种电极带有四个硅胶倒刺，能够自固定，测试阶段就可以经皮穿刺放置此种电极，同时术中结合 X 线透视技术明显提高了电极放置的精确率。使用新型倒刺电极后，电极的移位率由原来的 50% 减少到 10%^[6]，测试阳性率由原来的 29% 提高到 90%^[7]，测试的时间可以延长^[8]，测试成功后，不用更换电极，常选择局麻植入刺激器，因此具有很大的优越性^[9]。2006 年欧洲和美国批准了 Interstim II 刺激器应用于临床。Interstim II 刺激器的体积和重量都比原来减少 50% 以上，且可以不用延长线而直接同电极连接，使永久植入更简单更微创。欧洲的多中心研究表明，使用 Interstim II 刺激器能明显缩短手术时间，减轻患者的不适^[10]。

1.1. 作用机制

目前骶神经调控作用机制尚未完全阐明。有学者认为，骶神经调控主要是通过躯体传入神经成分发挥对下尿路功能的影响，因为起效的刺激强度并没有激活横纹肌的运动^[11]，也没有引起内脏神经甚至 Aδ 纤维的反应^[12]。刺激骶神经的躯体传入成分抑制膀胱传入活动，阻断异常感觉向脊髓和大脑的传递，抑制中间神经元向脑桥排尿中枢的感觉传递；直接抑制传出通路上的骶副交感节前神经元；还能够抑制膀胱、尿道反射，关闭膀胱颈口，这种机制阻止了非随意排尿（反射排尿），但并不抑制随意排尿^[13-14]，最终可以恢复排尿反射通路内兴奋与抑制之间的正常平衡关系，从而达到治疗膀胱过度活动症（over activity bladder，OAB）的目的。

近年来，有学者从大脑功能的水平开始研究 SNM 对 OAB 的影响。Blok 等^[15]利用正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography，PET）进行 SNM 治疗机制的初步探索发现，经过短期的 SNM 治疗后，右中央后回、左侧顶叶皮层、前额叶皮层和脑岛活动增强，腹内侧前额皮层被激活，而左内侧小脑活动减弱；长期持续治疗后，左下后颞叶、顶叶、前运动皮层和双侧背外侧前额叶皮层活动增强，右侧前运动皮层和小脑外侧和中间、扣带回中部、腹内侧前额皮层、右背外侧前额叶皮层和皮层下左侧杏仁核中/海马、相邻的中脑和丘脑中部以及左小脑活动减弱。此外，排尿和储尿相关的脑干活动并未改变。与 PET 相比，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）能更精确地反映 SNM 治疗 OAB 过程中大脑功能的改变。对此本团队做了大量相关研究，发表了一篇关于健康志愿者大脑控制膀胱储尿期的静息态 fMRI 研究^[16]，研究显示，在膀胱充盈状态，前额叶、前扣带回、下丘脑、颞叶、左侧尾状核的活动增强；同时提出激活区域存在性别差异；而且颞叶作为默认网络的一部分，需要未来更深入地研究它的控尿机制。

另外，也有学者对 SNM 过程中的神经递质变化进行探索。Jiang 等^[17]的研究显示脊髓上水平的 GABA 受体在 SNM 治疗 OAB 中起到重要作用，阻断 GABA 受体后出现的刺激后抑制现象是由阿片类机制介导的。本团队^[18]研究表明阿片类受体作为重要角色参与了 SNM 对膀胱过度活动的抑制。

1.2. 近年来的发展

目前的研究认为电极触点贴近骶 3 神经孔腹侧内缘的位置，距神经最近，因为骶神经在骶孔腹侧内缘的位置较为固定，而远端的神经走行方向变异较多^[19]。骶神经调控所用的电极触点个数通常是 4 个。2016 年，杭州承诺医疗科技有限公司研发了 6 触点电极，该电极在单位长度内增加了触点个数。本团队^[20]研究表明国产新型 6 触点电极骶神经刺激系统和 4 触点电极骶神经刺激系统均可以抑制膀胱过度活动，两者的有效性无显著差异，但 6 触点电极骶神经刺激系统电极敏感电压低于 2 V 的触点个数明显高于 4 触点电极，这为植入后的程控增加了多种组合方式。

一种小型的可充电的骶神经脉冲发生器系统 Axonicsr-SNM System（Axonics Modulation Technologies，美国）于 2016 年在欧洲及加拿大被批准用于临床。这款可充电的脉冲发生器体积仅有 5 cm³，比美敦力的二代脉冲发生器缩小了超过 60%，而使用寿命至少为 15 年。二期植入后的患者需要每两周对脉冲发生器充电一次^[21]。新的可充电刺激系统进一步增加了骶神经调控治疗的经济-成本效益。此外，2019 年 2 月这款可充电的骶神经调控系统成为第一个在欧洲被批准的在患者植入后可以进行 1.5 T、3.0 T 全身系统核磁检查的骶神经调控系统^[22]。

目前临床上应用的骶神经调控刺激系统依赖进口且价格昂贵，患者的经济负担非常沉重。杭州承诺医疗科技有限公司和北京品驰医疗设备有限公司等致力于完全自主知识产权的国产神经调控刺激系统的研制和产业化，旨在降低产品的价格，从而将该疗法惠及更多的患者^[23]。

传统的 SNM 手术操作依赖于 X 线的定位，但对于骶尾椎畸形、骨折或骶神经孔狭小的患者来说，X 线定位较为困难。近年来，随着三维（three-dimensional，3D）打印技术在医学领域的应用越来越广，有学者研究利用 3D 打印制造个体化穿刺导航模板辅助 SNM 穿刺技术，显著提高了手术效率和穿刺的准确性^[24]。3D 打印技术的应用可以大大减少 X 线辐射暴露时间，但不能完全脱离使用 X 线，因为需要判断植入电极的位置。Ben-Ari 等^[25]描述了在超声引导下经骶骨旁入路定位骶丛神经的可行性。Shakuri-Rad 等^[26]进一步将超声引入到 SNM 中，通过术中超声辅助 S3 骶孔穿刺，减少了射线暴露剂量及穿刺进针次数。陈琦^[27]研发了超声引导 S3 神经的定位装置，简化了操作流程。

对骶神经调控刺激参数的研究也一直在进行。目前推荐常用参数是：频率 14 Hz，脉宽 210 μs。本团队^[28]对猪骶神经调控的研究表明：在 15、30、50 Hz 频率刺激下膀胱容量显著增加，但三个频率的刺激效果之间并无显著的差异，这说明 15 Hz 是进行 SNM 较合适的频率，更高频率的刺激并没有产生更好的效果。此外，网络远程程控、变频刺激等研究方向也在探索中。

2. 胫神经刺激

胫后神经刺激（posterior tibial nerve stimulation，PTNS）是治疗 OAB 的一种微创外周神经刺激疗法。胫后神经刺激的灵感来源于中国传统医学中的针灸学，通过针刺胫后神经上的穴位影响膀胱功能，针刺点靠近“三阴交”。胫后神经包含 L4～S3 的神经纤维，与支配膀胱和盆底的神经纤维起源于相同的脊髓节段。

胫神经刺激器有两类：① 经皮刺激器，可以用针电极也可以使用表面电极；② 可植入式胫神经刺激器。经皮胫神经刺激的位置为胫骨内踝上方 5 cm，目前胫神经的刺激频率通常为 5～20 Hz，根据患者的耐受程度调整刺激强度。刺激方式为一周 2 次，每次 30 min，连续刺激 12 周，通过排尿日记监测患者的症状改善情况。MacDiarmid 等^[29]进行了 PTNS 治疗对患者长期影响的研究，总体反应评估显示，分别在术后 6 个月及 12 个月有 94% 和 96% 的患者症状持续改善。然而，这种治疗主要的局限性是需要持续与重复的操作而且耗时，但同时研究表明，相比其他治疗方法，PTNS 可能更具有成本效益^[30]。BlueWind 医学公司生产了一个可植入式胫神经刺激器 RenovaiStim，将刺激器经手术植入或经皮注射贴于胫神经周围，可通过外部设备调整刺激参数，经无线模式刺激胫神经。该刺激器的优点在于可充当脚环随身携带，患者可在家中自行操作，推荐治疗方案为每日行 30 min 刺激。Elneil 等^[31]通过一个前瞻性多中心研究表明，这种可植入胫神经刺激器可明显改善 OAB 症状。胫神经刺激激活的轴突数量比 SNM 激活的要少很多^[32]，因此胫神经刺激可能没有 SNM 效果好。2017 年，本团队^[33]研究表明，联合刺激显著地增加了膀胱容量，其抑制作用的效果优于单独的骶神经或胫神经刺激。

3. 足底神经刺激

胫神经向下走行于足底，那么刺激足底皮肤可以间接地刺激胫神经分支，从而达到抑制 OAB 的作用。这一想法在猫身上得到了证实，无创地通过表面电极刺激足底皮肤，抑制了猫的膀胱活动，提高了膀胱容量。Tai 等^[34]发现通过表面贴片电极刺激膀胱过度活动猫模型的足部，可以抑制逼尿肌过度活动并且有刺激后的抑制作用。足部电刺激的机制并不是很清楚，可能是通过足部的神经介导的。刺激电极放置到足底皮肤的表面，而不是直接刺激神经，那么激活的到底是哪条神经呢？胫神经在内踝下面走行到足底，分支到足底的侧缘及中间，也就是表面贴片电极覆盖的位置。这些神经进一步分支支配脚趾。因此，足底电刺激可能是通过激活足底胫神经传入神经纤维的分支实现作用。足底电刺激使用的频率同胫神经刺激的参数相似，通常为 5～20 Hz^[35]。近期，Chen 等^[36]报道了足部电刺激能够延迟健康人的膀胱充盈感觉，并且能够增加膀胱容量。8 名健康志愿者经过 90 min 的足部电刺激，每次排尿量由刺激前的（350 ± 22）mL 增加到（547 ± 52）mL。在此基础上，本团队^[37]对一组膀胱扩大术后的神经源性膀胱患者进行了足部神经电刺激治疗，进一步验证了足底电刺激的有效结果。在对脊髓损伤后的神经源性膀胱大鼠的足底电刺激研究中，发现 2 倍和 4 倍阈值的足部电刺激可以分别将膀胱容量增加 68.9% ± 20.82% 和 120.9% ± 24.82%^[38]。这种治疗同胫神经电刺激一样，需要持续与重复操作，但更具有成本效益且操作方便。

4. 阴部神经刺激

膀胱传入反射通过骶神经中间神经元发挥作用，随后通过直接支配尿道括约肌的阴部神经传出通路来激活储存功能，因此阴部神经能够成为神经调控治疗的合理靶点。Hokanson 等^[39]通过刺激 OAB 大鼠模型阴部神经感觉支能够增加大鼠的膀胱容量。Jiang 等^[40]在压力性尿失禁的大鼠模型研究中发现，阴部神经刺激可能通过上调运动神经元中的脑源性神经营养因子来促进神经元再生。

阴部神经电刺激的相关动物实验发现，阴部神经主干或其分支的电刺激对膀胱活动的影响是具有频率依赖性的^[41-42]：3～10 Hz 阴部神经主干电刺激可抑制膀胱收缩，20～50 Hz 的刺激可诱发膀胱收缩，高频电刺激阴部神经可阻断外括约肌收缩从而导致括约肌松弛的作用。根据阴部神经电刺激频率依赖性的特点，Cai 等^[43]应用一种由实验室自行设计制造的适合猫阴部神经的新型可植入性阴部神经刺激器进行动物实验。该刺激器特点是：通过无线网络控制，有三个输出频道，即频道 1 为双极袖套电极产生电荷平衡的双相脉冲波，频率 1～100 Hz，电流 0.05～10 mA，脉宽 0.03～1 ms；频道 2 和 3 为三级袖套电极，用于阴部神经阻滞，能输出高频（1～30 kHz，0.1～15 mA）双相方波。这种刺激器作用过程是：① 通过 5 Hz 阴部神经刺激在储尿期抑制膀胱收缩；② 排尿期通过将阴部神经刺激调整为 20～30 Hz 诱发膀胱收缩反射，同时用高频刺激双侧阴部神经防止逼尿肌外括约肌协同失调的发生，如此实现低压排尿。此研究证实了这种刺激器在猫身上的可行性。

未来将会进一步研发阴部神经刺激系统，通过变化不同的频率，同时解决脊髓损伤患者储尿期和排尿期的障碍，实现自控排尿。

5. 骶神经前根电刺激

在过去的 25～30 年里，Brindley 寻求用神经刺激的方法治疗排尿功能障碍^[44-45]。Brindley 刺激器是最常用的装置之一。Madersbacher 等描述了应用这种方法的先决条件：① 盆神经骶髓核和膀胱之间有完整的神经传导通路；② 膀胱具有收缩能力。该方法主要应用于具有低效或无反射性排尿功能的脊髓损伤患者人群。通常用骶神经后根完全切断术来避免同时刺激到膀胱和横纹肌外括约肌，这种方法能够消除可能存在的反射性尿失禁并改善膀胱顺应性。即使没有做后根切断，刺激序列和参数本身及其产生的神经生理影响所导致的横纹肌外括约肌协同失调也要比脊髓损伤患者反射性排尿中出现的少。Brindley 认为，进行完全性骶神经传入阻滞通常要排除那些具有外阴部感觉或有效反射性勃起的患者。电极放在硬膜内 S2、S3 和 S4 神经根，但每对电极能够独立激活。逼尿肌通常由 S3 神经支配，并有较少的 S2 或 S4 神经参与；直肠刺激要依靠三个神经根；勃起刺激主要通过 S2 神经根进行，S3 有少量参与，与 S4 无关。针对每位患者设置特定的刺激模式包括排尿、排便、勃起程序是可行的。然而，腹侧的骶神经根（前根）携带有支配膀胱的副交感神经纤维以及支配到横纹外括约肌躯体神经纤维，因此，骶神经前根刺激有时会导致逼尿肌-外括约肌（横纹括约肌）协同失调。

现阶段 Brindley 刺激器的应用原理是刺激后排尿（post stimulus voiding），这个术语是由乔纳斯和 Tanagho 首次提出的。在一组刺激序列结束后，外括约肌的横纹肌相比逼尿肌的平滑肌更快地松弛下来，应用间断脉冲序列刺激时，可以持续保持膀胱内高压，这样能够在脉冲序列刺激之间实现排尿。关于这个理论以及其他能够克服刺激导致的括约肌协同失调并达到低压排空膀胱的方法，Rijkhoff 等^[44]做了详尽的回顾。文章指出刺激后排尿有一些缺点，由于这种喷射式排尿的压力高于正常膀胱压，当刺激参数没有被恰当地矫正时，逼尿肌压力会变得相当高，这会对上尿路产生风险；在刺激过程中会发生下肢运动，这是因为被刺激的神经根里也包含了支配下肢肌肉的神经纤维，这种情况会对患者造成麻烦。

Brindley^[45]详细回顾了首批 500 例植入 Brindley 刺激器的患者。在这些病例中，有 2 例失访和 21 例死亡。死亡病例中有 2 例死于败血症（其中一例明确与植入物无相关，另一例的具体情况未提及），1 例死于与植入物相关的肾功能衰竭，有 5 例死因不明。95 例患者进行了修复手术，6 例患者移除了刺激器（4 例为感染），2 例患者等待修复手术。有 45 例患者由于各种原因未使用刺激器（刺激器本身能够正常使用）。其他全部使用刺激器的患者中，411 例患者是为了排尿，其中大部分也是为了排便，只有 13 例患者仅针对排便。365 例完全传入阻滞的患者中有 2 例出现上尿路损坏；135 例不全传入阻滞或没有进行传入阻滞的患者中有 10 例出现上尿路损坏，这 10 例患者中有 2 例进展到肾功能不全，其中 1 例因肾衰竭死亡。

van Kerrebroeck 等^[46]报道了 52 例患者应用 Finetech-Brindley 刺激器的结果。这些患者是从 226 例患者中筛选出来的，所有患者接受了完全性骶神经后根切断术。其中 37 例患者随访了 6 个月，这些患者中，有 73% 达到日间完全控尿，86% 达到夜间控尿。他们的膀胱容量和顺应性显著增加并且残余尿量明显减少。并发症包括 23 例脑脊液漏（后来症状自行消失）、1 例神经损伤以及由于电极线断裂造成的植入失败（后来成功进行了修复手术）。Dahms 等^[47]通过设计不同的手术方式来尝试实现仅引起膀胱收缩的刺激。他们也总结了接受骶神经前根刺激的脊髓损伤患者的总体成功率大约为 75%。近年来的腹腔镜技术已经大大减小了这个手术的损伤程度，也许未来这一技术能够对患者发挥作用。

6. 经尿道膀胱腔内电刺激

Fischer 等^[48]认为，只有不完全的中枢或外周神经损伤的患者适合经尿道膀胱腔内电刺激（intravesical electrical stimulation，IVES）。这类患者在膀胱和大脑中枢之间至少保留了一些神经通路，但无法进行正常工作。在这种情况下，IVES 被假设可以激活膀胱壁特异性的机械感受器。这些受体的去极化可能会激活内在的运动系统，导致小范围的局部肌肉收缩从而进一步使受体细胞去极化。一旦局部运动反应达到一定的强度，“激活传入神经”开始，意味着刺激感觉产生并沿着传入通路传到相应的大脑结构。这会及时地加强传出通路，并且这些刺激会带来更加协调的以及更强的逼尿肌收缩。Ebner 等^[49]对作用机制做了简单的总结，即正常排尿反射的人工激活，并进一步认为反复激活这种通路可能会加强自主排尿的效果。

先天性神经源膀胱功能障碍的患儿从未体验过正常的排尿冲动，这类患者需要通过生物反馈系统训练使其明白 IVES 产生新的排尿冲动的性质和意义。这种刺激的感受对其他类型患者也很重要。因为刺激发出使逼尿肌收缩的信号，无论能否引发自主控制逼尿肌，以及效果达到了多大的程度，都要通过正反馈过程证明。

这项技术直接在膀胱腔内进行单极电刺激，具体操作是将刺激电极装在特制的导尿管头部，插入膀胱内进行电刺激。生理盐水作为膀胱腔内的电流导体，通过连接在导尿管上的水压计来直观地记录逼尿肌的收缩，这样可以反馈给患者，增加患者对刺激的感受。膀胱训练计划必须与 IVES 结合起来，并且要实现高度的个性化。只有那些受体仍然具有反应性且逼尿肌仍具有收缩能力的不完全脊髓损伤患者，才可能从这项技术中受益。此外，要想实现有意识的控尿，皮层反射通路必须完整。

Fischer 等将这项技术应用于不完全脊髓损伤患者以及那些支配膀胱的神经（外周或中枢）受到不完全损伤的患者，还有先天性神经源性下尿路功能障碍的患儿和非神经源性排尿功能障碍的患者（特别是儿童）。只有骶神经 S2-S4 皮支保留痛觉的患者，排尿情况能够通过这项技术得到改善。Kaplan 等^[50]报道了应用这项技术治疗脊髓发育不良的患儿，每天治疗一次，留置导尿管的 90 min 内持续刺激 60 min，一个疗程共治疗 15～30 次，每周 3～5 次。对 62 例患者进行评估，有 42 例完成了至少一个疗程。对“治疗成功”的判定，婴幼儿与年龄较大的孩子不一样。对于婴幼儿来说，治疗成功是指充盈期膀胱压力降低，膀胱收缩质量提高以及残余尿量减少。而对于年龄较大的孩子来说，成功的指标是对逼尿肌收缩前和收缩过程中的意识增强，充盈期保持膀胱低压，排尿期逼尿肌有效地收缩（残余尿较少），以及有意识排尿或者通过足够及时的感觉传入来进行清洁间歇导尿达到控尿。

本团队^[51]对 89 例排尿困难的患者进行 IVES 治疗，使用的刺激参数是：双向方波，刺激强度 1～30 mA，刺激频率 20～25 Hz，刺激脉宽 0.2 ms，刺激时间 30 min。IVES 治疗后 47.2% 的患者残余尿量改善 > 50%，27% 的患者残余尿量改善 > 80%；44.8% 的患者膀胱感觉较治疗前有不同程度的增强。治疗期间，所有患者均未出现逼尿肌过度活动。

7. 背根神经节电刺激

背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）电刺激治疗神经性疼痛已进入临床实践。但是，关于骶 DRG 电刺激治疗下尿路功能障碍的研究极少。目前普遍认为传入神经在神经调节中起着主要作用，而传入神经起源于骶 DRG，因此 DRG 在神经调控中可能有着举足轻重的作用。

Bruns 等^[52]将多通道微电极阵分别插入猫的 S1 和 S2 神经节，在膀胱将要排尿之前进行单通道或者多通道刺激 DRG 神经元，在刺激参数为 1 Hz 和 30～33 Hz、强度 10～50 μA 时可诱发膀胱收缩，这种频率类似于刺激阴部神经或者其分支诱发膀胱收缩时的参数，但是所需的刺激强度要低于刺激阴部神经的强度。虽然这个研究通过微型电极阵刺激 S1 和 S2 DRG，但是该实验刺激的是单个神经元，而骶 DRG 内是多种神经元的混合，考虑到以后的临床转化，不可能将电极阵插入 DRG 内。但是目前国内外尚未有关于刺激骶 DRG 的表面对膀胱反射影响的研究。

目前研究骶 DRG 电刺激对膀胱反射的作用基于如下几个主要的理由：① 刺激骶 DRG 可最大程度排除支配下尿路的盆神经和阴部神经运动支的影响；② DRG 邻近脊柱，与外周神经相比，更不易受外力的影响；③ 临床上通过微创手段将电极置入 DRG 表面在技术上是可行的^[53-54]，未来临床转化前景可观。动物实验过程中，我们可选择猫作为实验对象，因为猫的神经反射与人最为相似，是进行与膀胱反射相关实验的最佳选择。通过外科手术将动物椎板打开，直接暴露骶 DRG，用钩状电极刺激 DRG 进行实验。本团队^[55]的研究认为骶 DRG 电刺激对猫膀胱反射的影响具有频率依赖性，即刺激在低频率（3～5 Hz）可抑制膀胱活动，而极低频（0.25～1.25 Hz）和高频（15～30 Hz）刺激可兴奋膀胱活动。骶 DRG 电刺激可以有效抑制生理状态和膀胱过度活动状态下的膀胱活动，增加膀胱容量。这个研究结果为将来临床上实现骶 DRG 电刺激治疗膀胱过度活动提供了必要的基础研究支持。

如果我们可以通过实验证实骶 DRG 可以治疗膀胱功能障碍，那么以后临床转化也是有可能实现的。因为关于 DRG 电刺激治疗神经性疼痛已经进入临床阶段。Deer 等进行的 DRG 电刺激治疗神经性疼痛（包括躯体和/或肢体疼痛）的临床试验，总的疼痛缓解率达到 70%；另一项前瞻性多中心研究结果显示，超过 50% 的患者疼痛缓解达到 50% 或者更高^[56-57]。这种手术方法是可以借鉴的。因此，进行骶 DRG 电刺激治疗膀胱功能障碍的研究是很有必要的，并且临床前景可观。

8. 总结

神经刺激和神经调控技术自 19 世纪开始应用以来，经历了一个世纪，但目前只有骶神经调控和胫神经调控被广泛应用于临床。骶神经前根电刺激由于适用人群较少，并且需要切断骶神经后根，因此在临床上仍无法大规模开展。膀胱腔内电刺激的应用历史虽然有 100 余年，但是疗效并不确定。阴部神经电刺激、足底神经电刺激、DRG 电刺激虽然在动物实验中获得了确实疗效，但还需要在临床上进一步证实和探索。目前需要重点解决的问题是：一、进一步探索神经调控术的有效刺激参数，对不同适应症的有效参数进行探索，以获得最优的治疗效果。二、推动技术和设备创新，使神经调控术能够更微创、更便携和更智能。三、开展相关机制的研究，如利用各种功能成像技术探索大脑和脊髓中枢对神经调控的反应，检测神经调控对中枢及周围神经递质的影响等。相信未来的一天，神经调控技术在功能调控领域能够取代药物，改善和恢复器官的功能水平。

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

Funding Statement

国家重点研发计划（2018YFC2002203）