脊髓电刺激诱发复合动作电位仿真研究

Abstract

Spinal cord stimulation (SCS) for pain is usually implanted as an open loop system using unchanged parameters. To avoid the under and over stimulation caused by lead migration, evoked compound action potentials (ECAP) is used as feedback signal to change the stimulating parameters. This study established a simulation model of ECAP recording to investigate the relationship between ECAP component and dorsal column (DC) fiber recruitment. Finite element model of SCS and multi-compartment model of sensory fiber were coupled to calculate the single fiber action potential (SFAP) caused by single fiber in different spinal cord regions. The synthetized ECAP, superimposition of SFAP, could be considered as an index of DC fiber excitation degree, because the position of crests and amplitude of ECAP corresponds to different fiber diameters. When 10% or less DC fibers were excited, the crests corresponded to fibers with large diameters. When 20% or more DC fibers were excited, ECAP showed a slow conduction crest, which corresponded to fibers with small diameters. The amplitude of this slow conduction crest increased as the stimulating intensity increased while the amplitude of the fast conduction crest almost remained unchanged. Therefore, the simulated ECAP signal in this paper could be used to evaluate the degree of excitation of DC fibers. This SCS-ECAP model may provide theoretical basis for future clinical application of close loop SCS base on ECAP.

引言

脊髓电刺激（spinal cord stimulation，SCS）作为一种安全有效的神经调控方法，已被用于治疗多种类型的慢性疼痛，尤其是难治性慢性疼痛^[1]。Melzack 等^[2]在 1965 年提出的“闸门控制理论”认为脊髓存在控制疼痛信号传达到大脑的通路。如果对脊髓进行电刺激可以激活疼痛抑制纤维并阻滞疼痛信息的传递通道，从而达到缓解或治疗疼痛的目的。

由于人体在体位发生变化时脊髓在蛛网膜下腔中发生位移从而改变了电极与刺激靶区之间的距离，造成 SCS 的刺激强度不足或者强度过大，使得大部分患者在体位变化过程中对刺激感到不适。为了使刺激适应体位变化，出现了基于加速度计的闭环 SCS 系统，该系统可采集电极位置变化，自动调整输出电流幅度，临床试验结果表明 80.3% 的患者在位置变化时舒适性增加^[3]。SCS 引起的脊髓感觉纤维兴奋能够起到镇痛的作用，而基于加速度计的闭环刺激系统的输出并不随感觉纤维兴奋性而实时改变。为了调整刺激大小，患者需要通过远程控制改变刺激幅度，降低刺激过大或不足的可能性，但是存在治疗效果减弱的风险^[4]。为了解决这些问题，可以在体实时记录 SCS 工作时的诱发复合动作电位（evoked compound action potential，ECAP）^[5-6]。临床试验记录的脊髓 ECAP 呈三相形状，包括一个正峰、紧接着的一个尖锐负峰和结尾的第二个正峰，传导速度在 37～82 m/s 之间^[7-9]。对每一个刺激脉冲，ECAP 可反映其引起的感觉纤维兴奋程度，进而改变 SCS 的疼痛覆盖区。开环系统中 ECAP 可以用来确定最佳的刺激参数，但是并不能用来自动调整刺激电流并维持靶区感觉纤维的兴奋状态。在闭环系统中，以 ECAP 测量值与 ECAP 设定值之间的差值最小为目标，自动调整刺激电流使脊髓靶区感觉纤维兴奋程度保持在适当范围内，实现稳定有效的镇痛作用。在使用 ECAP 闭环 SCS 和开环 SCS 进行对比实验的临床研究中，结果显示 ECAP 闭环 SCS 能够使更多患者的疼痛缓解 50% 以上^[10-11]。

虽然能够在脊髓上记录 SCS 引起的 ECAP，但是并不能轻易推断出 ECAP 是哪些轴突兴奋引起的。患者解剖结构、刺激参数等因素均可影响 ECAP 的起源，进而影响着 ECAP 信号的波幅、波形等性质，因此理解 ECAP 的起源可以帮助优化闭环 SCS 系统的临床功效。目前，计算机仿真模型常用来研究解剖结构和刺激参数对于 SCS 感觉纤维兴奋性的影响。SCS 及其引起的感觉纤维兴奋性仿真模型一般包括两大部分研究内容，神经纤维对刺激响应的多房室电缆模型和电刺激引起的脊髓内电位分布的有限元仿真模型。多房室模型一般是建立在 HH 模型^[12]和电缆方程^[13]的基础之上，使用 MATLAB 等编程语言实现或者是使用 Neuron 软件^[14]建立模型进行仿真。有限元仿真模型多采用 COMSOL、ANSYS 等软件结合脊髓解剖结构分析脊髓内感觉纤维对脊髓刺激的响应。Holsheimer 等^[15]的仿真模型研究表明 SCS 主要激活的是软脊膜下方 0.2～0.25 mm 范围内的背侧柱 Aβ 纤维，纤维直径大于等于 10.7 μm。Lee 等^[16]在仿真模型中研究了刺激脉宽对于神经元响应的影响。Laird 等^[17]建立了脊髓 ECAP 产生的仿真模型。Lempka 等^[18]研究了 kHz 级别的高频 SCS，结果表明高频刺激可能不会造成背侧柱或背侧神经根的直接兴奋或传导阻滞，并提示 kHz 级别的高频刺激需要新的机制来解释其治疗作用。Parker 等^[19]建立的电刺激产生 ECAP 的仿真模型在动物（羊）实验中得到了较好的验证。Durá等^[20]基于人体磁共振图像建立了 SCS 仿真模型，研究了电极极性对于治疗效果的影响。总之，SCS 仿真模型是闭环 SCS 研究中的重要组成，可以指导刺激参数的选择^[21]，也为闭环系统的构建提供支持。现有研究多集中在电极位置对于 ECAP 的影响，但并未深入研究刺激强度、ECAP 波形与脊髓白质纤维兴奋性三者之间的关系。

本文目的在于利用计算机模拟 SCS 同步记录 ECAP，分别利用有限元模型和感觉纤维的多房室模型计算脊髓中的电位分布和单个神经纤维发放动作电位的特性，并将二者耦合获得电极上记录到的 ECAP。根据仿真结果分析刺激强度、ECAP 波形与神经纤维兴奋性之间的关系，为基于 ECAP 的闭环 SCS 系统未来的临床应用提供依据。

1. 材料与方法

1.1. 脊髓的容积导体模型

本文构建了以脊髓 T10 节段为中心的三维容积导体模型，如图 1 所示。该模型几何参数来自于一项人体脊髓磁共振成像研究，该研究包括 15 个志愿者，年龄 20～40 岁，采集图像时所有被试均处于俯卧位，该研究通过艾克斯－马赛大学伦理委员会审查并与受试者签订了知情同意书^[22]。由 T10 节段中心处横截面图像获取的几何参数包括：白质前后径（AP = 6.6 mm），白质左右径（T = 8.4 mm），硬脊膜到脊髓腹侧距离（A = 1.8 mm），硬脊膜到脊髓背侧距离（P = 4 mm），硬脊膜到脊髓左侧距离（L = 3 mm）和硬脊膜到脊髓右侧距离（R = 2.4 mm）。由于 SCS 影响的纤维集中在软脊膜下方 300 μm 范围内的浅表位置^[23]，在白质最外侧建立一个厚度为 300 μm 且与白质椭圆同心的椭圆环薄层，只研究该椭圆环上半部的神经纤维对于 SCS 的响应。沿圆周方向将半椭圆环分割为 26 个区域，每个区域的 x 轴方向长度为 300 μm。与 x 轴距离在 0～2.7 mm 范围内的区域是脊髓背侧柱（dorsal column，DC）纤维，与 x 轴距离在 2.7～3.9 mm 范围内的区域是脊髓背外侧柱（dorsal lateral column，DLC）纤维。脊髓中线左侧区域标号为 LDC1-LDC9、LDLC4-LDLC1，脊髓中线右侧区域标号为 RDC1-RDC9、RDLC4-RDLC1。依据以上数据在 ANSYS 中构建脊髓横截面模型，通过拉伸得到灰质、白质、脑脊液的三维模型。然后添加厚度为 0.3 mm 的硬脊膜^[24]、厚度为 4 mm 的脂肪层以及厚度为 10 mm 的椎骨^[25]。通过 LDC1-LDC9、LDLC4-LDLC1、RDC1-RDC9、RDLC4-RDLC1 这 26 个小区域的中心做平行于脊髓长轴（z 轴）的直线，将这 26 条直线近似为每个小区域内感觉纤维的解剖学路径。模型还包含了脊髓背侧神经根模型，背侧神经根具有三维路径，以 45° 角进入脊髓^[26]，模型共 16 对神经根，间距为 3 mm。容积导体模型尺寸为 45 mm（x）× 42 mm（y）× 80 mm（z）。各组织的电导率如表 1 所示^{[20, 27-28]}。圆柱形导联紧贴硬脊膜，导联直径为 1.3 mm，电极材料为铂铱合金（Pt 90%，Ir 10%），电极长度为 3 mm，相邻电极之间为绝缘区，长度为 4 mm，两端绝缘区长度为 1.5 mm^[20]。

图 1.

Simulation model of spinal cord stimulation

SCS 仿真模型

表 1. Conductivity of tissues.

各组织电导率值

组织	电导率/（S·m−1）
灰质	0.23
白质
横截面	0.083
纵向	0.6
脑脊液	1.7
硬脊膜	0.03
脂肪	0.04
椎骨	0.02

本文使用直流传导模型进行计算，在模型外边界施加狄利克雷边界条件（绝缘），设置底端电极为刺激电极，在刺激电极表面施加电流激励，大小为 1 mA，倒数第二个电极表面电压设为 0。采用自适应网格，计算 26 条直线上的电位分布。

1.2. 感觉纤维的多房室电缆模型

本文基于 McIntyre 等^[29]的哺乳动物神经纤维模型，建立脊髓感觉纤维的多房室电缆模型，如图 2 所示，模型包括郎飞结、结侧区、近结侧区和结间区。感觉纤维模型长度为 80 mm。基于人体脊髓形态学数据，将感觉纤维直径 D 分为 D ≥ 10.7 μm、9.4 μm ≤ D < 10.7 μm、7.1 μm ≤ D < 9.4 μm 和 D < 7.1 μm 共 4 个组别，将每个组别纤维直径采用中值替代，分别为 11.5、10.0、8.7、5.7 μm。由脊髓的容积导体模型仿真结果中导出过 26 条直线上的电位，计算得到每条直线上的二阶电位梯度，进而得到由 SCS 引起的每个郎飞结的注入电流^[30]：

图 2.

Multi-compartment model of sensory fibers

感觉纤维的多房室电缆模型

式中，G_a 为相邻两个郎飞结之间的电导，V_e（n）为第 n 个郎飞结处的膜外电位。

使用 NEURON 软件模拟感觉纤维刺激，刺激脉宽 210 μs，时间步长 0.001 ms，观察倒数第二个郎飞结处是否能够产生动作电位，以及产生动作电位时的膜电流。

1.3. 计算单个纤维产生的电位分布

ECAP 由所有感觉纤维产生的单纤维动作电位（single fiber action potential，SFAP）叠加而成，记录通常采用三电极模式，即正电极、负电极和参考电极。刺激电极和记录电极的配置如图 3 所示，将 E2 设为参考电极，E8 和 E7 分别为正、负记录电极。为了模拟 SFAP，利用互易定理计算由 SCS 引起的神经兴奋及其在记录电极上产生的随时间变化的电压信号^[31]。首先在电极 E8 表面使用 1 mA 单位电流源，参考电极上电位为 0 V，最外层边界为绝缘，对模型进行求解获得 26 个区域内感觉纤维上的电位分布。针对 LDC1 区域内直径 10 μm 纤维，计算每个郎飞结上的电位 V_e（n）。然后将郎飞结兴奋时的膜电流 i_m 作为电流源，利用公式 V_r = V_e（n）× i_m/1 mA 计算记录电极上的电位。所有郎飞结膜电流在电极上产生的电位进行叠加获得 E8 和参考电极记录的双电极 SFAP。对于电极 E7 重复这个过程，得到 E7 和参考电极记录的双电极 SFAP。将两个双电极 SFAP 相减得到差分形式的 SFAP。同理可获得各区域内各种直径感觉纤维差分形式的 SFAP。

图 3.

Electrodes configurations

电极模式

1.4. ECAP 的计算

由 SFAP 叠加获得 ECAP 需要确定每个区域的神经纤维数量。在椭圆环区域内神经纤维总数量为 20 620，其中 DC 神经纤维数量为 15 137，DLC 神经纤维数量为 5 483^[23]。将这些神经纤维按直径分配到每个组别中，分组情况如表 2 所示，每种直径的神经纤维在 26 个区域中的分布如图 4 所示。将能够引起 10% 脊髓 DC 神经纤维兴奋时的刺激电流定义为刺激阈值（ST），通过调整 SCS 刺激电流大小确定每种直径的神经纤维发放动作电位的阈值。如果刺激强度超过 1.4ST 则定义为过度刺激（DT）^[32-34]。为了模拟实际的 ECAP 记录方式，使用 5 kHz 低通滤波器对合成的 ECAP 进行滤波。

表 2. Distribution of fibers in regions of DC300 and DLC300.

DC300 和 DLC300 范围内纤维分布

直径分组	直径/μm	DC300 纤维数量	DLC300 纤维数量
D ≥ 10.7 μm	11.5	76	115
9.4 μm ≤ D < 10.7 μm	10.0	196	115
7.1 μm ≤ D < 9.4 μm	8.7	1 756	285
D < 7.1 μm	5.7	13 109	4 973

图 4.

Distribution of fibers with different diameters in 300 μm superficial region of white matter

不同直径纤维在白质浅表 300 μm 区域内的分布

2. 结果

2.1. 脊髓内电场分布

基于容积导体模型的 ANSYS 仿真结果如图 5 所示。脊髓各种组织内的电场分布和电流分布受到场点与刺激电极之间距离和组织电导率两个参数的影响。场点距离刺激电极越近，电场强度就越大，最大电流则出现在具有最高电导率的脑脊液中。本文主要关注 SCS 起作用的脊髓白质区域，引起白质中神经纤维兴奋的物理量为沿轴突方向的电场梯度，也就是电位沿脊髓长轴方向的二阶梯度，其最大值出现在刺激电极正下方附近，大小约为 1 420 mV/mm²。

图 5.

Distribution of electrical parameters on the cross section of spinal cord and white matter fibers caused by SCS

SCS 诱发的脊髓横截面与白质纤维上的电参数分布

2.2. 多房室模型仿真结果

仿真得到的动作电位波形和膜电流波形如图 6 所示。由不同编号郎飞结之间的峰值之差可以计算出不同神经纤维的传导速度。不同直径神经纤维的阈值和传导速度如表 3 所示，神经纤维兴奋阈值小于 1 nA，纤维直径越大阈值越大。直径 11.5 μm 的纤维传导速度最快，速度为 60.9 μm/s；直径 5.7 μm 的纤维传导速度最慢，速度为 23.3 μm/s。

图 6.

Waveforms of action potential and membrane current

神经纤维动作电位和膜电流波形

表 3. Injected currents of nodes of Ranvior and conduction velocity of different fiber diameters.

不同直径纤维的郎飞结注入电流阈值和传导速度

直径/μm	郎飞结注入电流阈值/pA	传导速度/（m·s−1）
11.5	490	60.9
10.0	430	52.9
8.7	370	44.8
5.7	230	23.3

2.3. SFAP 记录

图 7 所示为仿真得到的各种直径神经纤维的 SFAP。两个记录电极相对于参考电极的信号波形相似，幅值有一定差异。不同直径神经纤维产生的差分型 SFAP 具有相似的波形，包括一个较大的负峰和两个较小的正峰，负峰峰值随着纤维直径的增加由 0.28 μV 增加到 0.58 μV。不同直径纤维的传导速度不同，不同直径纤维的 SFAP 潜伏期也不同，大直径纤维具有较快的传导速度和较短的潜伏期。

图 7.

LDC1 region SFAP recorded on electrodes

LDC1 区域单个纤维在记录电极上产生的诱发电位

2.4. ECAP 记录

刚好达到 SCS 阈值时的神经纤维激活情况如图 8 所示，红色表示神经纤维被激活。可见刚好达到 SCS 阈值时，被激活的神经纤维不包含 5.7 μm 直径的纤维；LDC1-LDC7 区域与 RDC1-RDC7 区域内 8.7 μm、10.0 μm 和 11.5 μm 三种较大直径纤维被激活；LDC8-LDC9 和 RDC8-RDC9 四个区域内 10.0 μm 和 11.5 μm 两种大直径纤维被激活；LDC2-LDLC4 和 RDC2-RDLC4 区域内只有 11.5 μm 直径纤维被激活。

图 8.

Distribution of excited fibers when 10% DC fibers are excited

10% DC 纤维被激活时的兴奋纤维分布

图 9 所示为不同 DC 纤维激活程度时记录到的 ECAP。5% DC 纤维被激活（阈下刺激）时刺激电流为 3.0 mA，峰值为 0.28 mV，8.7 μm 直径纤维兴奋区域为 LDC1-LDC3、RDC1-RDC2，10.0 μm 和 11.5 μm 纤维的兴奋区域均为 LDC1-LDC9、RDC1-RDC9。此时的 ECAP 为一个大的负峰，其上叠加了三个小的负峰，分别对应于 8.7 μm、10.0 μm、11.5 μm 纤维的电活动，峰值主要由 10.0 μm 纤维贡献。10% DC 纤维被激活时刺激电流为 3.9 mA，峰值为 0.61 mV，峰值主要由 8.7 μm 纤维贡献。20% 和 40% DC 纤维被激活时的 ECAP 所对应的刺激电流分别为 9.0 mA 和 9.5 mA，波形均为三相波，包含两个负峰，分别对应快速传导的大直径纤维和慢速传导的小直径纤维产生的神经信号，波幅较大的负峰幅值均为 0.87 mV，波幅较小的负峰幅值随 DC 纤维兴奋程度的增加而增加。

图 9.

ECAPs with different quantities of excited DC fibers

不同数量 DC 纤维被激活时的 ECAP

3. 讨论

本文通过耦合 SCS 有限元仿真模型和脊髓感觉纤维的多房室电缆模型计算由 SCS 产生的 ECAP 信号。在有限元仿真模型中，基于患者的磁共振图像建立三维模型，为今后个体化的 SCS 仿真研究提供了参考。磁共振图像中脊髓白质并不是左右对称的，而电极位置是在脊髓中心，造成左侧区域电场强度和电场梯度更大，左侧纤维也就更容易被激活。这种普遍存在的解剖结构差异以及导联和脊髓相对位置差异均会影响 ECAP 波形，造成了较大的个体差异，使得本文仿真结果与其他研究结果可能有所差异。

本文基于经典的神经纤维传导模型^[29]建立了感觉纤维的多房室模型，这些模型已经被证明能够准确模拟单一直径的感觉纤维的电活动^[35-36]。各种直径纤维的神经传导速度保持相对恒定，其中直径大于 7.1 μm 的大直径纤维传导速度在 44.8～60.9 m/s，临床测量得到的 ECAP 传导速度在 49～65 m/s^[5]，二者较为相似。本文的 ECAP 由 SFAP 合成而来，以郎飞结膜电流作为形成 SFAP 的电流源，使用有限元仿真模型并结合互易定理获得电极上的电位，极大地减少了计算量。SFAP 记录采用三电极构型，获得差分信号，更接近实际测量方法。因为使用了四种不同的纤维直径，各直径纤维传导速度不同，获得的 SFAP 的峰值时间也不同。神经纤维直径越大，SFAP 幅值越大，这些结果均与文献报道一致。

根据文献报道 SCS 过程中起主要作用的是脊髓白质浅表 300 μm 区域的纤维^[28]，诸多研究中均将这些浅表纤维平均分布到整个脊髓进行仿真计算^{[27, 31]}，虽然获得的 ECAP 波形和波幅接近临床测量值，但缺少解剖学依据。本文在由 SFAP 合成 ECAP 时，只考虑了脊髓浅表 300 μm 区域，更接近实际解剖结构。

模型中不同刺激强度下的 ECAP 波形不同，这与被激活轴突的直径和数量相关。在 10% DC 纤维被激活时，小直径纤维没有被激活，ECAP 由 8.7、10.0、11.5 μm 三种直径纤维的 SFAP 合成，由于三种直径的纤维传导速度差别不大，此时 ECAP 近似于单相波。而在 20% DC 激活时包括了一部分的小直径纤维，这部分慢传导纤维产生的 SFAP 与快速传导的 SFAP 相比具有一个明显的延时，造成 ECAP 呈三相波，两个波谷分别代表了快速传导和慢速传导。随着刺激强度的加强，40% DC 纤维激活时，慢传导波谷幅值增加而快传导波谷幅值基本不变。因此，慢传导波谷幅值可以作为过度刺激的重要评价指标，如果慢传导波谷幅值超过快传导波谷幅值的 75%，则表明刺激过强，需要降低刺激电流。

SCS 植入后常出现电极位置偏移的情况，会造成电场分布变化和 ECAP 变化。如何根据 ECAP 的变化分析脊髓白质纤维的激活情况，进而调整刺激强度形成闭环系统是今后研究的重要方向。本文建立的 SCS-ECAP 模型为闭环 SCS 提供了参考，如果小于 10% DC 纤维激活，则 8.7 μm 直径轴突的激活程度不够，造成 ECAP 峰值错位，进而提示增加刺激强度；如果刺激过大会引起小直径轴突被激活，出现慢传导波谷，进而提示减小刺激强度。如何将模型扩展到不同导联位置及其对应的 ECAP，并提供闭环策略将是今后的研究重点。

4. 结论

本文建立了 SCS 同步记录 ECAP 的计算机仿真模型，在计算得到脊髓内电位分布和感觉纤维膜电流的基础上获得了不同直径不同区域感觉纤维在电极上产生的 SFAP，由 SFAP 合成了 ECAP 信号。仿真结果表明 SCS 刺激强度越大 ECAP 幅值越高，不同直径感觉纤维的兴奋信号对应了 ECAP 中不同的波谷，由波谷位置和波幅可判断脊髓 DC 纤维兴奋程度。可见，ECAP 信号有潜力作为反馈控制信号来优化 SCS 参数，并构建闭环 SCS 系统。本文研究结果为基于 ECAP 的闭环 SCS 未来的临床应用提供了理论依据。

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

Funding Statement

国家重点研发计划项目（2016YFC0105502）；国家自然科学基金（61671428）

The National Key Research and Development Program of China; The National Natural Science Foundation of China