基于肺的静态压强—容积曲线估计肺复张特性的研究

Abstract

Mechanical ventilation is an importmant life-sustaining treatment for patients with acute respiratory distress syndrome. Its clinical outcomes depend on patients’ characteristics of lung recruitment. Estimation of lung recruitment characteristics is valuable for the determination of ventilatory maneurvers and ventilator parameters. There is no easily-used, bedside method to assess lung recruitment characteristics. The present paper proposed a method to estimate lung recruitment characteristics from the static pressure-volume curve of lungs. The method was evaluated by comparing with published experimental data. Results of lung recruitment derived from the presented method were in high agreement with the published data, suggesting that the proposed method is capable to estimate lung recruitment characteristics. Since some advanced ventilators are capable to measure the static pressure-volume curve automatedly, the presented method is potential to be used at bedside, and it is helpful for clinicians to individualize ventilatory manuevers and the correpsonding ventilator parameters.

引言

急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一种由肺内外多种原因（如新型冠状病毒肺炎等^[1]）引起的急性、进行性呼吸衰竭，以大量肺泡萎陷引起的肺力学特性改变和顽固性低氧血症为显著特征，发病率达 81 /100 000 人^[2]，死亡率可达 40%^[3]。在 2020 年新型冠状病毒肺炎疫情中，我国武汉市约 31% 新型冠状病毒肺炎患者快速发展为 ARDS^[4]，其中 ARDS 患者的死亡率接近 26%^[5]。

机械通气是 ARDS 患者重要的生命支持技术。如何个性化地选择机械通气策略和呼吸机参数是临床医生一直以来面临的难题^[6]。这是因为萎陷的肺泡可能会在通气压的作用下周期性地开放—闭合^[7]。这种开放—闭合行为会加重肺损伤程度，进而导致患者病情恶化甚至死亡^[8]。因此，许多研究者建议应采用特定的通气策略，从而尽可能有效地打开萎陷的肺泡并维持其开放。然而，通气策略的临床效果与患者的肺复张特性密切相关^[9-10]，包括可复张肺泡的比例、开放压分布以及开放后的扩张过程等。因 ARDS 患者的肺复张特性存在较大个体差异^[11]，若通气策略与其不匹配，将无法有效减少肺泡的开放—闭合现象，也可能会引起肺泡过度膨胀。这种不匹配可能是制约进一步降低 ARDS 死亡率的主要原因^[12-13]。因此，确定患者肺复张特性对选择恰当的机械通气策略和呼吸机参数有重要意义。

当前，评价肺复张特性的方法主要有两类。一类是基于肺部影像，通过对比通气肺区随压强的变化推断可复张肺泡的比例，如采用计算机断层扫描^[11]、超声^[14]、电阻抗^[15]等。这类方法需使用额外设备甚至需将患者移出病房，因而会增加患者的救治难度。此外，可复张肺泡的开放压分布以及开放后的扩张过程，均需基于多次扫描的结果进行推算，进一步限制了该类方法的临床应用。

另一类是基于呼吸监测数据，根据肺对特定通气策略的力学响应估算可复张肺泡的比例，如施加呼气末正压（positive end-expiratory pressure，PEEP）^[16-17]，或者在压强—容积曲线（pressure-volume，P-V）上叠加小幅正弦震荡信号^[18]，并观察 P-V 曲线、呼末肺体积或呼吸系统顺应性的变化。这类方法无法直接获得可复张肺泡的开放压分布，而开放压的分布与呼吸机参数的设置密切相关。针对这一问题，目前仅有部分研究者通过较为复杂的肺通气数学模型，利用特定条件下的 P-V 曲线估算得出了开放压的分布^[19]。

针对如何估计肺复张特性这一问题，本文利用肺的静态 P-V 曲线，提出了一个基于更为简化的肺复张数学模型的方法。该方法能够得到通气过程中出现复张行为的肺泡的比例及其开放压的分布等肺复张数据。考虑到一些先进的呼吸机具备自动测量静态 P-V 曲线的能力，因此，可认为本方法具备床旁应用潜力，有助于医生依据患者肺复张特性选择与之匹配的通气方案，为个性化设置呼吸机参数提供参考。

1. 方法

1.1. 肺复张的数学描述

肺体积的改变主要来自肺泡、肺泡管和呼吸性细支气管等结构的变化。研究中，一般将同一呼吸性细支气管下的肺泡和肺泡管等结构作为一个整体，共同构成一个相对独立的结构功能单位，称之为肺单位。肺单位的复张和膨胀是肺体积增加的主要来源。

对于静态 P-V 曲线所反映的通气过程，特定时刻任意一个肺单位只可能处于开放和闭合两种状态之一。因此，可以假设闭合的肺单位在吸气压达到其开放压之后即会处于完全开放的状态，并在后续的吸气过程中与其他处于开放状态的肺单位一样服从同一扩张规律。

依据肺通气原理，在任意跨肺压（P_tp）下，肺体积（V_L）与肺单位的体积（V_u）、处于开放状态的肺单位的数量（N）三者之间存在如式（1）所示的函数关系：

1

对式（1）求一阶导，得到如式（2）所示：

2

其中， 表示肺的顺应性，也就是肺的 P-V 曲线在 P_tp 时的斜率； 是肺单位的顺应性； 是压强增加 dP_tp 后新复张的肺单位的个数。由式（2）可以看出，P_tp 时肺的顺应性由两部分组成：其一是已处于开放状态的肺单位的顺应性之和，由 表示；其二是压强增加 dP_tp 后，已复张肺单位数量的改变引起的顺应性增量，由 表示。

1.2. 肺复张特性的量化评估

肺的 P-V 曲线如图 1 所示。横轴为跨肺压（P_tp），纵轴为 V_L。如式（2）所示，当没有新的肺单位复张时，肺的顺应性即肺 P-V 曲线的斜率仅反映已处于复张状态肺单位的总体顺应性。已有的研究表明，已复张肺单位的数量在吸气过程的两个阶段几乎保持不变^[20-21]：其一是从余气量开始的吸气初始阶段，对应于 P-V 曲线中压强小于下转折点（P_low）部分，其二是即将达到最大肺容积的吸气终末阶段，对应于 P-V 曲线中压强大于上转折点（P_high）部分。已公开发表的实验数据显示肺泡随压强的升高近似线性扩张^[22-23]，因此，本文假设 V_u 随压强的升高线性增加。不难得出，在上述两个吸气阶段 P-V 曲线近似于线性，分别采用 P-V 曲线的下渐近线（）和上渐进线（）表示，其中 k₁、k₂、b₁ 和 b₂ 是常数。 代表通气前已处于复张状态的肺单位的总体 P-V 曲线，这些肺单位的数量记为 N₁。 代表所有肺单位都开放时肺的理想 P-V 曲线，相应肺单位的数量记为 N₂。

图 1.

The static inflation P-V curve of lungs

肺的静态吸气 P-V 曲线

在如图 1 所示的肺 P-V 曲线中，经任意压强作一条垂直线，由下至上分别与 y₁、肺的 P-V 曲线、y₂ 相交于 V_L1、V_L、V_L2，得到如式（3）～（5）所示：

3

4

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其中，G 是肺的瞬时复张潜力函数，表示特定压强下闭合的肺单位占所有肺单位的数量百分比，反映当前肺的萎陷程度。F 是存在复张行为肺单位的开放压的累积分布函数，PDF 是开放压的概率密度函数，二者均反映闭合肺单位的复张过程。

1.3. 肺复张特性估计方法的验证

本研究采用已发表文献中的动物实验数据对本文提出的肺复张特性估计方法进行验证。数据来源于健康大鼠^[18]和急性肺损伤犬（ARDS 动物模型）^[21]。验证流程如下。首先，使用图形数字化软件 Plot Digitizer（http://plotdigitizer.sourceforge.net，免费软件）提取文献[18]和[21]中 P-V 曲线的数据点，并将相对肺体积转化为绝对肺体积。然后，使用数学软件矩阵实验室 MATLAB 2015（MathWorks Inc, 美国），采用三次样条插值法对提取的离散点进行插值后，采用如图 2 所示方法对 P-V 曲线进行线性拟合，以 R² > 0.99 为判断标准得到 P_low 和 P_high，获得下、上渐近线的 k₁、k₂、b₁ 和 b₂。在如图 2 所示的求解流程中，P_max、P_min 分别是 P-V 曲线的最大压强、最小压强，P_step 是 P-V 曲线的拟合步长，i 为线性拟合次数。随后，应用式（3）～式（5）分别计算 G、F 和 PDF，并采用如式（6）～式（7）所示公式分别拟合 F 和 PDF。其中，式（6）～式（7）分别对应于正态分布函数的累积分布函数、概率密度函数。

图 2.

The solution to get the asymptotes of the P-V curve

P-V 曲线渐近线的求解过程

6

7

其中，a、b、x₀、µ 和 σ 为常数。最后，从文献[18]和[21]分别提取采用不同于本研究提出的方法获得的肺复张数据，将这些数据与应用本文提出方法计算得到的肺复张数据进行比较，用来验证本研究提出的方法。文献[18]给出了健康大鼠已复张肺单位的数量占肺单位总数的百分比，这在本研究中对应于［1-G］。对于急性肺损伤犬，文献[21]采用肺的复张—压强曲线描述每个压强下肺单位的开放百分比，依据 X 射线计算机断层扫描图像分析原理^[24]，其复张—压强曲线在本研究中对应于 F。

1.4. 实验动物数据来源说明

本研究已从文献[18]和[21]所属机构获得使用相关数据的权限。文献[18]的数据来源于体重处于 325～350 g 之间的无特殊病原体健康 SD 大鼠，实验方案通过了 NIOSH 动物管理和使用委员会（NIOSH Animal Care and Use Committee）的审核。文献[21]的数据来源于平均体重为（25.6±1.3）kg 的急性肺损伤混血犬，实验方案通过了作者所在工作单位 Regions 医院的动物管理和使用委员会（Animal Care and Use Committee of Regions Hospital）的审核。

2. 结果

2.1. 健康大鼠肺复张特性的描述与验证

健康大鼠肺的静态吸气 P-V 曲线如图 3 所示，横轴为 P_tp，纵轴为相对于肺总容积的相对肺体积。该曲线的下渐近线、上渐近线分别为：y₁ = 0.011 6 P_tp + 0.144 1（R² > 0.99）和 y₂ = 0.014 0 P_tp + 0.581 8（R² > 0.99）。如图 4 所示，随着吸气压的增加，可复张肺单位逐渐减少。与文献[18]中的数据相比，虽然刚开始吸气时 G 略微偏大，但整体来看，G 与文献[18]数据吻合度较好（y = 0.95x + 0.04，R² > 0.99，P < 0.001）。如图 5 所示，随着压强的增加 F 逐渐升高，表明萎陷的肺单位随着压强的升高陆续复张。但 F 在低压和高压阶段增加缓慢，尤其是在 P_tp 小于 10 cm H₂O 期间接近于 0，说明新复张的肺单位数量很少。这一结果与 PDF 随压强的变化趋势相吻合。此外，F、PDF 的拟合结果表明肺单位的开放压服从正态分布。对 F 而言，拟合结果为：a = 1.03，x₀ = 19.35 cm H₂O，b = 2.43 cm H₂O，R² > 0.99；对 PDF 来讲，拟合结果为：µ = 19.86 cm H₂O，σ = 3.95 cm H₂O，R² > 0.9。

图 3.

The static inflation P-V curve and its asymptotes of rats with normal lungs

健康大鼠肺的静态吸气 P-V 曲线及其渐近线

图 4.

The G and its validation of rats with normal lungs

健康大鼠的 G 及其验证

图 5.

The F and PDF of rats with normal lungs

健康大鼠的 F 和 PDF

2.2. 急性肺损伤犬肺复张特性的描述与验证

急性肺损伤犬呼吸系统的静态吸气 P-V 曲线如图 6 所示，横轴为气道压（P_aw），纵轴为相对于肺总容积的相对肺体积。因 P_aw 与 P_tp 线性相关^[21]，因此本研究采用 P_aw-V 曲线估算肺复张特性。该曲线的下、上渐进线分别为：y₁ = 5.921 7 × 10⁻⁴ P_aw + 0.020 3（R² > 0.99）和 y₂ = 0.003 0 P_aw + 0.830 2（R² > 0.99）。如图 7 所示，随着吸气压的增加，可复张肺单位数量逐渐减少。如图 8 所示，随着压强的升高，F 逐渐增加，提示萎陷肺单位随着压强的升高陆续复张，但 F 在低压和高压阶段增加缓慢，尤其是在气道压小于 10 cm H₂O 和大于 35 cm H₂O 这两个阶段，提示复张的肺单位数量较少。与文献[21]中的数据相比，开始吸气时 F 略微偏小，但总体来看，F 与文献[21]数据吻合度较好（y = 1.02x + 0.01，R² > 0.99，P < 0.001）。采用式（6）分别拟合 F 和文献[21]数据，结果如下：对 F 来讲，a = 1.01，x₀ = 24.65 cm H₂O，b = 5.30 cm H₂O，R² > 0.99；对文献[21]数据来讲，a = 0.99，x₀ = 22.92 cm H₂O，b = 4.11 cm H₂O，R² > 0.99。此外，本文依据 F 与文献[21]数据分别计算有复张行为肺单位的开放压的概率密度，结果显示二者的吻合度较好，如图 9 所示。采用式（7）分别拟合这两个概率密度，结果如下：对前者来讲，µ = 24.66 cm H₂O，σ = 8.56 cm H₂O，R² > 0.99；对后者来讲，µ = 22.92 cm H₂O，σ = 6.73 cm H₂O，R² > 0.99。F 和 PDF 的拟合结果提示肺单位的开放压服从正态分布。

图 6.

The static inflation P-V curve and its asymptotes of dogs with acute lung injury

急性肺损伤犬的静态吸气 P-V 曲线及其渐近线

图 7.

The G of dogs with acute lung injury

急性肺损伤犬的 G

图 8.

The F and its validation of dogs with acute lung injury

急性肺损伤犬的 F 及其验证

图 9.

The PDF of dogs with acute lung injury

急性肺损伤犬的 PDF

3. 讨论

本文提出了一种基于肺的静态吸气 P-V 曲线估计肺复张特性的方法。借助该方法，可以得到特定压强下尚未复张的肺单位占全部肺单位的数量百分比，以及存在复张行为肺单位的开放压的频率分布。本文分别采用健康动物和急性肺损伤动物的 P-V 曲线以及相应的肺复张实验动物数据对该方法进行了初步验证。

本文将特定压强下尚未复张的肺单位占全部肺单位的数量百分比定义为肺的瞬时复张潜力（G）。该定义与已发表研究中的定义有所不同。复张潜力一词最早是由 Gattinoni 等^[24]提出，被定义为整个通气过程中未通气肺区的最大减少量相对于肺整体的百分比。在假设所有已复张肺单位体积相同的前提下，Gattinoni 等^[24]定义的肺复张潜力等同于本文中吸气起始时刻的 G，将其记为 G₀。G₀ 越大，表明整个通气过程中可复张的萎陷肺单位越多，肺的复张能力就越大。在实际应用中，可依据 G₀ 判断肺的复张能力，辅助医护人员制定通气方案、调整呼吸机参数。本文的结果显示，和健康大鼠相比，急性肺损伤犬的 G₀ 偏大，提示急性损伤肺的复张能力大于健康肺。依据 Gattinoni 等^[11]的研究结果，可以推测对急性损伤肺应用高水平 PEEP 的效果可能会优于健康肺。需注意的是，在胸膜腔负压的保护下健康在体肺的肺泡通常处于开放状态，即 G₀ 应接近于 0。而本文中健康大鼠的 G₀ > 70%，提示通气前已存在大量萎陷肺泡。这是因为实验对象是离体肺，通气前大量肺泡已处于萎陷状态。

除了利用 G₀ 评估肺的复张能力外，本研究中得到的 G 还可用于描述萎陷肺泡的复张过程。实际上，F 或 PDF 能够更为直接地反映萎陷肺泡的复张过程。本研究所得结果显示萎陷肺单位的开放压服从正态分布，与已发表研究^[20-21]的结果一致。依据开放压的均值和离散度，医护人员将能够获取某一压强下可复张肺单位占所有有复张行为肺单位的数量百分比，并据此确定如何调整通气参数。通过比较健康大鼠和急性肺损伤犬的 PDF，本研究推测急性损伤肺应用高水平 PEEP 的效果可能会优于健康肺，与依据 G 做出的判断一致。

在应用本方法时，有以下三个注意事项：第一，需在静态或准静态条件下测量肺的 P-V 曲线。这是因为静态或准静态 P-V 曲线排除了呼吸系统粘性阻力和惯性阻力的影响，能够较好地反映肺单位的膨胀和复张过程。当前，临床上已有一些可在患者不脱离呼吸机的情况下测量准静态 P-V 曲线的方法，如恒速小流量通气法和多次气道阻塞法等^[25]。第二，式（3）～式（5）中的肺体积需为绝对肺体积，而不是入肺气体体积。绝对肺体积既可以通过一些先进的呼吸机（如：Carescape R860，GE 医疗，美国）自动测量，也可以采用氦稀释法或氮气洗入/洗出法测量^[26]。第三，在测量 P-V 曲线时，需将肺通气至它的最大容积。此时，可假设所有可复张肺单位均已复张，从而依据本文提出的方法较为准确地估计肺的复张潜力。

4. 总结

机械通气的临床效果与患者肺的复张特性密切相关。因此，确定患者肺的复张特性对选择恰当的机械通气策略并设置相关参数具有重要意义。本文提出了一种基于肺的静态吸气 P-V 曲线估计肺复张特性的方法，该方法能够根据 P-V 曲线斜率的变化，计算得出复张潜力、肺单位开放压分布等复张数据。这些数据有助于医生及时评估患者肺的萎陷程度和复张过程，并据此选择与之匹配的通气方案，为个性化设置机械通气参数提供参考，避免因应用不恰当的通气参数造成肺损伤。考虑到现代呼吸机具备自动测量静态 P-V 曲线的功能，且该方法具备无 X 线辐射、不需转移患者等优势，可认为该方法具备床旁应用潜力。

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

Funding Statement

国家重点研发计划资助项目（2016YFC1304305）；国家自然科学基金资助项目（11827803，11421202）；高等学校学科创新引智计划（B13003）

National Natural Science Foundation of China; Ministry of Science and Technology of the People’s Republic of China; Ministry of Education of the People’s Republic of China, Ministry of Science and Technology of the People’s Republic of China