基于近端梯度网络的脑组织微结构参数估计方法

Abstract

Diffusion tensor imaging technology can provide information on the white matter of the brain, which can be used to explore changes in brain tissue structure, but it lacks the specific description of the microstructure information of brain tissue. The neurite orientation dispersion and density imaging make up for its shortcomings. But in order to accurately estimate the brain microstructure, a large number of diffusion gradients are needed, and the calculation is complex and time-consuming through maximum likelihood fitting. Therefore, this paper proposes a kind of microstructure parameters estimation method based on the proximal gradient network, which further avoids the classic fitting paradigm. The method can accurately estimate the parameters while reducing the number of diffusion gradients, and achieve the purpose of imaging quality better than the neurite orientation dispersion and density imaging model and accelerated microstructure imaging via convex optimization model.

引言

在过去的 20 年中，扩散磁共振成像（diffusion magnetic resonance imaging，dMRI）已经成为研究组织微结构最有前景的方法之一，特别是在脑白质研究中^[1]。扩散加权磁共振信号作为微结构的探针，通过捕获神经组织中水分子位移的各向异性模式，以非侵入的方式揭示细胞层面的组织信息。微结构成像是目前非常活跃的研究领域，对了解脑发育及老化、脑疾病的病理变化及神经损伤的研究具有重要价值^[2-5]。

扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是 dMRI 技术应用最广泛的模型之一，对水分子扩散的各向异性建模，从中推断大脑内白质纤维的方向^[6]。但 DTI 缺乏对组织的特异性描述，也无法描述多个纤维交叉、弯曲等复杂结构特征。由于 DTI 过于简单，目前已经提出了许多微结构成像技术，将组织结构与扩散信号相联系建立生物物理模型，从中推断微观结构信息，例如：受阻与受限制复合扩散模型（composite hindered and restricted model of diffusion，CHARMED）^[7]、神经突方向分散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI）^[8]等多隔室模型。微结构成像技术将体素中的信号视为多个隔室的共同作用的结果，每个隔室针对不同细胞成分的水分子扩散建模，经数值拟合得到轴突密度、轴突直径和方向分布等微观特征。Zhang 等^[8]提出 NODDI 模型对细胞内、细胞外和脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）三种组织环境建模，评估神经突微结构的复杂性以反映神经纤维的形态学信息，但模型采用非线性拟合导致计算复杂度高、计算时间过长而难以应用于临床。随后，Daducci 等^[9]提出凸优化加速微观结构成像（accelerated microstructure imaging via convex optimization，AMICO）框架，利用凸优化的通用性将 NODDI 模型重新描述为等价但简单的线性系统，将拟合速度提高一个数量级。

近年来，深度学习算法已成功应用于计算机视觉领域并显现出特有优势^[10]，且在医学图像处理和图像分析领域快速发展^[11-12]。目前已有研究将深度学习算法应用于脑组织微结构成像同时取得较好结果：Golkov 等^[13]应用多层感知机在减少扩散梯度数量的情况下估计 NODDI 模型参数，相较于传统方法在扫描时间与图像质量之间进行平衡。Gibbons 等^[14]开发一种多维深度学习方法，从高度欠采样的 q 空间数据中同时生成 NODDI 指标和广义各向异性分数图像。除此之外，还有一类网络基于优化学习的策略在解决逆问题方面具有一定的优势。例如，在解决正则化最小二乘问题时，可根据展开与截断常规迭代优化过程构建网络，通过网络学习权重无需预设权重。在速度和准确性方面，这些方法已被证明可以与传统的优化方法进行比较。已有研究人员应用优化算法来计算组织微结构。Ye^[15-16]展开迭代硬阈值过程来计算具有学习权重的稀疏表示；之后 Ye 等^[17]又将改进的长短时记忆单元用于网络设计，在迭代优化过程中自适应纳入历史信息以降低稀疏重建的误差。

目前微结构成像技术正在实现从技术研究到临床应用研究的转变，面临着拟合时间较长、减少扩散梯度估计质量变差、参数较多导致调整困难等挑战。本文针对上述问题，提出扩散梯度数量减少时实现快速而稳定的微结构参数估计算法。算法受磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）快速重建方法^[18]启发，基于优化学习的策略^[19]设计深度网络，采用数据驱动的方法来学习最佳正则化参数，应用近端梯度算法^[20]展开估计稀疏向量迭代过程，并与其他组件连接起来以计算组织的微结构。进一步，利用已开发的多种优化算法^[21-24]来解决正则化最小二乘问题，将近端梯度算法重写为深度网络进行迭代更新^[18]，更为简单直接地隐式学习正则化函数，实现 NODDI 模型的微观结构快速估计。然后，在公开数据集上与 NODDI 模型传统拟合方法、AMICO 框架对比。最终，期望本文实验结果能够实现设计的拟合方法速度明显优于传统拟合方法，达到提高拟合精度的目的。

1. 数据与方法

1.1. 数据

本实验使用的 MRI 数据来自华盛顿大学、明尼苏达大学和牛津大学联合构建的人类连接组项目（human connectome project，HCP）（网址为：https://www.humanconnectome.org/study/hcp-young-adult）的开源数据集^[25]。该数据集在 3T MRI 扫描仪上获取 1 200 名健康成年受试者的 dMRI 成像，数据分辨率为各向同性 1.25 mm，包括 270 个扩散梯度方向，b 值分别为 1 000、2 000、3 000 s/mm² 的扩散加权图像及 18 个 b 值为 0 s/mm² 的非扩散加权图像组成，此数据集已经过包括针对运动和平面回波成像（echo planar imaging，EPI）失真的预处理。目前已发表的论文多采用 HCP 数据库来验证提出方法的性能。

1.2. NODDI 模型

NODDI 建立的组织模型可区分三种微结构环境下的水扩散：细胞内、细胞外和 CSF 隔室。细胞内和细胞外环境分别代表神经突内部和外部的组织成分，CSF 隔室指 CSF 所占据的空间。不同环境导致水分子不同的扩散模式，并产生各自的归一化 MRI 信号。完整的标准化信号A可表示为如式（1）所示：

1

其中，A_ic、A_ec 和 A_iso 分别表示细胞内、细胞外和 CSF 隔室的标准化信号，各隔室体积分数包括：细胞内体积分数（volume fraction of the intra-cellular compartment，Vic）（以符号 v_ic 表示）、脑脊液体积分数（volume fraction of the CSF compartment，Viso）（以符号 v_iso 表示）。

（1）细胞内隔室指神经突膜环绕的空间，当水分子的扩散垂直于神经突方向时受限制，沿神经突方向则不受阻碍。NODDI 模型用一组呈沃森（Watson）分布的零半径圆柱体将细胞内信号归一化为如式（2）所示：

2

其中，q 和 b 分别表示与扩散梯度相关的梯度方向和 b 值， 表示单位球面， 表示沿方向 n 发现圆柱体的概率，方向分布函数 符合 Watson 分布，方向分布函数 计算如式（3）所示：

3

其中，M 是合流超几何函数，μ 表示神经突的方向，κ 表示方向分散程度参数。

（2）细胞外隔室指神经突周围空间，水分子的扩散虽不受限制但受到阻碍，因此可以建模简单的各向异性扩散，细胞外信号模型表示为如式（4）所示：

4

其中，D（n）表示主要扩散方向为 n 的圆柱对称张量，d_‖ 和 d_⊥ 分别为与 n 垂直和平行的扩散系数，平行扩散系数 d_‖ 与细胞内隔室内部扩散系数相同，垂直扩散系数 d_⊥ 可由简单曲折度模型计算 。

（3）在 CSF 隔室中，水分子自由扩散，因此可以建模扩散系数 d_iso 为各向同性高斯分布，标准化信号 v_iso 表示为如式（5）所示：

5

模型将 d_‖ 和 d_iso 固定为先验值，将观测的扩散信号应用最大似然法估计模型中未知参数 μ、v_ic、v_iso 和 κ。方向分散度（orientation dispersion，OD）（以符号 OD 表示）可由 κ 计算如式（6）所示：

6

NODDI 模型中参数 v_ic、v_iso 和 OD 共同描述了脑组织的微观结构特征，为大脑的发育及老化和神经系统疾病的研究提供微观结构指标，其中 v_ic 可以反映神经密度，OD 量化轴突的弯曲和分叉度。

1.3. 近端梯度网络

受 AMICO 框架的启发，将原有字典学习方法扩展为数据驱动学习方法。本文使用基于优化的学习策略设计深度神经网络，无需再人为设计字典，具体通过设计和展开估计稀疏向量的迭代过程来构建网络，再将其他模块连接到网络中来计算组织微观结构。近端梯度网络包括两个级联阶段，第一部分计算扩散信号的空间角度稀疏表示，第二部分将稀疏表示映射到组织微结构，两阶段功能不同，两个阶段中的参数是共同学习的。

假设每个体素中的 dMRI 信号具有稀疏表示，对于扩散信号 存在字典 Φ 和字典系数 f 表示如式（7）所示：

7

角域稀疏编码问题可以表示为如式（8）所示：

8

其中，β 是调整字典系数 f 稀疏度的可调参数。已有算法可以解决式（8）的凸优化问题^[26-27]，本文应用近端梯度法迭代求解，对于第 k 次迭代，执行梯度更新 f 如式（9）所示：

9

表示字典的转置，t 是设置梯度步长大小，字典原子的系数 f 预测为 f^（k+）。之后解决正则化函数近端问题，如式（10）所示：

10

u 是作为辅助变量将正则化转换为容易解决的凸优化问题。在第 k 次迭代结束，字典系数 f^（k） 通过式（9）计算得到 f^（k+1）。对于特定的正则化步骤如 ，近端问题可看作一个简单的软阈值步骤。针对 dMRI 图像中不同的 b 值与梯度方向，本文采用数据驱动的方式来学习最优正则化函数和正则化参数替代传统方法。

尽管可以直接学习正则化函数，但是学习式（10）的近端步骤可以更为简单直接地隐式学习正则化函数。将近端步骤替换为要学习的深度神经网络，式（10）重写为如式（6）所示：

11

其中， 中 θ_k 是学习的参数，式（9）和式（11）的步骤通过固定迭代次数展开，信号稀疏表示的字典 Φ_N 和扩散信号矢量 y 作为模型 的输入，由字典 Φ_Ni 和第 次迭代得到的字典系数计算扩散信号 、字典系数 ，如式（12）所示：

12

使用 f_i 进一步计算所求微结构参数，近端梯度模块结构如图 1 所示。

图 1.

Proximal gradient block

近端梯度模块

第二阶段确定从字典系数f到组织微结构参数的映射。由于未在第一阶段中明确设计字典，因此映射的形式未知，第二阶段的全连接层将提取的特征映射到最终预测，使用三个全连接层估计微观结构，每层由 300 个隐藏节点组成，再经过线性激活函数（rectified linear unit，ReLU）。如图 2 所示为设计的基于深度学习的近端梯度网络模型的结构。

图 2.

Overall Structure of proximal gradient

近端梯度网络总体结构

近端梯度网络共分为两个阶段，网络中使用残差块提高了网络模型的泛化能力，使模型能够很好地应对梯度弥散的状况，y_i 代表数据信号，Φ_i 代表第 i 次迭代的字典，Φ_i^T 代表 Φ_i 的转置， 代表梯度步长，k 表示近端梯度模块执行迭代的次数。

随后，对近端梯度网络的训练阶段进行研究，如图 3 所示显示了使用不同迭代次数并在每个周期之后绘制相应的训练集和验证集损失值，损失值指的是微观结构参数预测的均方误差。可以看出在 10 个周期后训练集损失值和验证集损失值都变得稳定。当近端梯度模块迭代次数k增加时存在较小的训练损失，验证损失减少。出于训练时间和训练数据拟合质量的考虑，最终将迭代次数设置为 5。

图 3.

The training and validation loss after each epoch in the training phase in proximal gradient network

近端梯度网络每个周期的训练集和验证集损失值

从 Nath 等^[28]设计的网络中得到启发，网络第一阶段近端模块中残差块神经元选为 300、200、300。近端梯度网络通过最小化微结构参数v_ic、v_iso、OD的均方误差之和共同学习所有网络权重，选择 Adam 算法作为优化器，学习率为 0.000 1，批量大小为 128，迭代周期为 10 次。网络模型中将 10% 的训练样本作为验证集，避免训练阶段出现过拟合现象^[13]。

1.4. 实验软硬件环境

本文实验运行于微软操作系统 Windows 10（Microsoft Inc.，美国）和操作系统 Ubuntu 16.04（Canonical Inc.，美国）下，中央处理器为 AMD（Ryzen 5-2600，AMD Inc.，美国），内存大小为 24 GB，图形处理器为 GTX1650（NVIDIA Inc.，美国）。在 Windows 10 系统上使用 NODDI Matlab 工具箱（http://mig.cs.ucl.ac.uk/index.php?n=Tutorial.NODDImatlab）实现传统拟合方法；并在此系统上利用开源人工神经网络库 Keras（Google Inc.，美国）和深度学习框架 Theano（蒙特利尔大学，加拿大）作为后端搭建近端梯度网络。此外，在 Ubuntu 16.04 系统上搭建 AMICO 算法框架作为对比算法拟合数据。

1.5. 评价指标

本文采用均方根误差（root mean square error，RMSE）（以符号RMSE表示）、峰值信噪比（peak signal to noise ratio，PSNR）（以符号PSNR表示）、结构相似性（structural similarity index，SSIM）（以符号SSIM表示）作为图像质量的评价指标。RMSE 用于表征两图之间的偏差，数值越小表示预测图像越好；PSNR 其值越大则表示预测图像失真越少；SSIM 由亮度、对比度、结构相似性三个因素组成，是衡量图片相似度的指标，数值越大代表两幅图越相似，三个指标的计算公式分别如式（13）～（15）所示：

13

式中，表示拟合结果，表示金标准，指全部体素的数量。

14

表示图像像素值值域的最大值，而 MSE 是原图像与处理图像之间均方误差，其中 PSNR 的单位为 dB。

15

其中， 是图像 的均值， 是图像 的均值； 为 的方差， 为 的方差； 是 和 的方差，、 均为常数来避免分母为零， 和 分别默认为 0.01、0.03，L 指像素范围。

2. 结果

针对原数据过大且对硬件内存要求较高，本实验把原数据格式 145 × 174 × 145 × 288 下采样为 145 × 174 × 43 × 288 格式，然后以全梯度下 NODDI 方法拟合结果作为标准，以 10 个数据作为训练集训练网络，并在不同下采样梯度下与 NODDI、AMICO 方法进行比较，金标准图如图 4 所示，三种方法生成的 v_ic、v_iso、OD 参数图分别如图 5、图 6、图 7 所示，图 5、图 6、图 7 从上到下第一行方法为 NODDI，第二行方法为 AMICO，第三行方法为本文方法（在下文中用 ProNet 表示）；每一行从左到右梯度分别为 12、24、64、128。NODDI、AMICO 和 ProNet 方法在 RMSE、PSNR 和 SSIM 评价指标下的平均值如表 1 所示。

图 4.

The gold standard of figure v_ic、figure v_iso and figure OD

金标准v_ic、v_iso、OD图

图 5.

Three methods of v_ic imaging with different gradients

三种方法不同梯度下v_ic成像

图 6.

Three methods of v_iso imaging with different gradients

三种方法不同梯度下v_iso成像

图 7.

Three methods of OD imaging with different gradients

三种方法不同梯度下OD成像

表 1. Comparison of the average value of the three methods under the evaluation index.

三种方法在评价指标下的平均值对比

梯度	方法	RMSE				PSNR				SSIM
				OD				OD				OD
g12	NODDI	0.081 44	0.062 66	0.122 63		21.806 4	24.088 4	18.262 8		0.865 31	0.857 21	0.773 94
	AMICO	0.176 49	0.079 41	0.146 26		15.129 2	21.993 7	16.721 7		0.730 47	0.845 39	0.749 15
	ProNet	0.049 88	0.043 65	0.064 62		26.094 6	27.268 6	23.837 9		0.923 61	0.899 89	0.873 97
g24	NODDI	0.062 54	0.052 82	0.090 12		24.112 7	25.581 6	20.934 6		0.901 73	0.884 61	0.854 22
	AMICO	0.146 73	0.058 72	0.108 76		16.766 4	24.648 2	19.291 6		0.803 54	0.869 18	0.842 67
	ProNet	0.043 82	0.039 89	0.055 69		27.227 9	28.057 4	25.129 5		0.938 93	0.916 03	0.909 38
g64	NODDI	0.039 80	0.032 44	0.056 48		28.060 2	29.851	24.988 1		0.952 25	0.945 24	0.936 26
	AMICO	0.108 34	0.044 66	0.070 42		19.481 6	27.057 7	23.071 9		0.889 98	0.901 85	0.917 53
	ProNet	0.033 46	0.028 78	0.042 13		29.564 7	30.902 9	27.545		0.964 35	0.943 84	0.951 55
g128	NODDI	0.030 25	0.024 29	0.039 10		30.447 5	32.388 9	28.183		0.973 63	0.968 28	0.969 23
	AMICO	0.075 79	0.041 36	0.054 99		22.580 3	27.750 3	25.218 1		0.934 77	0.910 53	0.942 77
	ProNet	0.027 53	0.022 97	0.033 82		31.274	32.840 2	29.445 9		0.976 76	0.963 83	0.970 92

如图 5、图 7 所示，可以看出 NODDI 和 AMICO 方法成像受梯度影响较大，ProNet 方法随梯度变化较小，在扩散梯度为 12 时，v_ic 和 OD 参数图的成像对比，可见 AMICO 方法受梯度影响最大。

在评价指标 RMSE、PSNR 和 SSIM 下三种拟合方法对比如表 1 所示，表 1 中用 g 代表梯度，g12、g24、g64 和 g128 分别表示扩散梯度方向的数量为 12、24、64 和 128。从表 1 中数值可以看出三种方法的 RMSE 值随着梯度的增加均降低，PSNR 值和 SSIM 值随着梯度的增加均增加。NODDI 方法始终优于 AMICO 方法，ProNet 方法在梯度为 64、128 时评价指标 SSIM 低于 NODDI 方法，其余情况下 ProNet 方法在 RMSE、PSNR 和 SSIM 均优于 NODDI 和 AMICO 方法。特别在扩散梯度为 64 时，ProNet 方法的 RMSE 值低于梯度为 128 时 AMICO 方法，对应的 PSNR 和 SSIM 指标高于 AMICO 方法，说明基于深度神经网络的 ProNet 方法在扩散梯度减少时仍能提供准确稳定的脑组织微结构参数估计。改进方法 AMICO 虽然拟合结果略差于传统方法 NODDI 和基于深度学习的 ProNet 方法，但拟合速度明显优于传统 NODDI 方法，以梯度为 12 为例三种拟合方法所用时间对比如下：NODDI 方法用时 35 460 s；AMICO 方法用时 1 491 s；本文提出的 ProNet 方法训练用时 4 260 s，拟合测试数据用时 169 s。实验显示 NODDI 方法运行时间过长，测试数据在 ProNet 方法上拟合速度最快。

3. 讨论与分析

基于深度神经网络的 ProNet 方法与原有 NODDI 模型拟合方法、AMICO 框架方法相比大大缩短拟合时间。在大量扩散梯度时，ProNet 方法拟合参数结果略差于 NODDI 方法，是因为在加速成像过程中去除传统方法的蒙特卡洛下采样所导致；ProNet 方法在扩散梯度为 64、128 时，SSIM 指标数值低于 NODDI 方法，考虑可能由于网络黑匣子的特性导致存在一定的不确定性。ProNet 方法在较少扩散梯度情况下，仍能维持稳定的微结构参数估计，并且在拟合速度上相对于传统方法 NODDI 和改进方法 AMICO 显现出突出优势。但基于深度神经网络的 ProNet 对数据有依赖性，若没有足够训练集将难以达到理想效果，这将是实际应用中需要解决的难题。

本文通过残差网络学习近端梯度算法更新参数来解决凸优化问题，设计了一种近端梯度神经网络，相对于 NODDI 和 AMICO 模型拟合方法，ProNet 方法能够更好地挖掘到 dMRI 数据中脑组织微结构的信息，同时打破了传统方法受扩散梯度的限制，并且拟合速度较快，对于数据的采集和后期数据的处理都有重大意义。基于深度学习的微结构参数估计方法为微结构成像技术的临床应用开创了新的前景，一方面深度学习算法与模型拟合方法相比，能够从有限的扩散加权成像数据挖掘到更多信息；另一方面使用扩散加权图像的数量可以自由选择，比传统方法更加灵活地权衡了扫描时间与图像质量。

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

Funding Statement

国家自然科学基金资助项目（60873121）