基于脑电信号的耳鸣患者静息态频谱图及注意力研究

Abstract

The incidence of tinnitus is very high, which can affect the patient’s attention, emotion and sleep, and even cause serious psychological distress and suicidal tendency. Currently, there is no uniform and objective method for tinnitus detection and therapy, and the mechanism of tinnitus is still unclear. In this study, we first collected the resting state electroencephalogram (EEG) data of tinnitus patients and healthy subjects. Then the power spectrum topology diagrams were compared of in the band of δ (0.5–3 Hz), θ (4–7 Hz), α (8–13 Hz), β (14–30 Hz) and γ (31–50 Hz) to explore the central mechanism of tinnitus. A total of 16 tinnitus patients and 16 healthy subjects were recruited to participate in the experiment. The results of resting state EEG experiments found that the spectrum power value of tinnitus patients was higher than that of healthy subjects in all concerned frequency bands. The t-test results showed that the significant difference areas were mainly concentrated in the right temporal lobe of the θ and α band, and the temporal lobe, parietal lobe and forehead area of the β and γ band. In addition, we designed an attention-related task experiment to further study the relationship between tinnitus and attention. The results showed that the classification accuracy of tinnitus patients was significantly lower than that of healthy subjects, and the highest classification accuracies were 80.21% and 88.75%, respectively. The experimental results indicate that tinnitus may cause the decrease of patients’ attention.

引言

耳鸣是一种听觉幻觉，是指在没有外界声源刺激的情况下，患者自我感觉耳内或颅内有声音^[1]。国外研究表明，有 5%～15% 的人有过耳鸣的经历，1%～3% 的人正常生活被严重影响，需要寻求医生帮助^[2]。国内的研究显示，有 10% 的人经历过耳鸣，耳鸣者中有 5% 人曾经寻求过治疗，并有 0.5% 的患者因严重耳鸣导致残疾^[3]。耳鸣不仅会造成听力损伤，更可能会影响患者情绪、注意力、睡眠等^[4]。耳鸣是一种主观的感觉，因此耳鸣的检测和治疗具有很大的挑战。现阶段还没有客观高效的检查手段，更没有普遍适用的药物和治疗方法。

近年来，研究者们使用脑电图（electroencephalogram，EEG）、脑磁图（magnetoencephalography，MEG）、功能性核磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI）等方法探究耳鸣的产生机制^[5-6]。其中，EEG 方法因为具有使用便捷、成本低、无创伤、较高的时间分辨率等优点，得到较多研究者的青睐。Moazami-Goudarzi 等^[5]研究长期性耳鸣患者和正常人静息态脑电图谱的差异性。他们收集了 8 名耳鸣患者和 15 名健康被试的静息态 EEG 数据，使用频谱分析以及 LORETA 溯源分析。结果表明，耳鸣患者和健康被试静息态 EEG 频谱在 δ、θ 以及 β 频带都有显著差异，溯源分析表明差异性区域主要集中在颞顶叶、扣带状前部以及岛叶后部。蔡跃新等^[7]研究了耳鸣患者的中枢静息态 EEG 信号频谱特征，并结合临床耳鸣响度的检测结果进行相关性分析。实验结果显示，耳鸣患者双侧颞叶以及颞顶联合区的激活程度比正常人更高，并提出 γ 波具有作为耳鸣主观评价的中枢指标的可能性。然而，已有的研究还是存在很多不足，耳鸣的生物标记还没有公认的指标，已有的工作都是基于静息态的研究，对耳鸣患者任务态下的研究相当匮乏。

注意力在我们生活中扮演着重要角色，注意力缺乏会造成许多不良影响。注意力缺陷多动障碍正是由于注意力缺乏而引起的疾病^[8]。学习成绩的好坏、工作效率等也都会受到注意力的影响^[9]。耳鸣和注意力之间有着紧密的关系。Stevens 等^[10]招募了 11 名长期性耳鸣患者以及年龄、智力相匹配的健康对照组，通过斯特鲁普实验发现，耳鸣患者响应时间明显高于对照组，结果表明耳鸣使患者注意力分散。Cuny 等^[11]通过对单侧耳鸣患者左右耳分别播放声音，研究耳鸣患者对声音种类区分的准确性以及声音变化的敏感度。实验结果表明，耳鸣患者在耳鸣侧对声音种类的区分更加准确，但对声音变化的反应更迟钝。结果提示注意力集中在耳鸣侧时，难以发生转移，即耳鸣吸引了患者的注意力。

本研究采集了长期性耳鸣患者的静息态脑电，使用频谱分析方法对比耳鸣患者和健康对照组的频谱图，并通过假设检验找出差异有统计学意义的区域和频带。另外，本研究还设计了注意力脑电实验，对比耳鸣患者和正常人注意力任务分类准确率的差异，分析讨论耳鸣对患者注意力的影响。

1. 材料和方法

1.1. 实验对象

收集 2018 年 5 月至 11 月就诊于中山大学孙逸仙纪念医院耳科门诊，且以耳鸣为第一主诉的患者。入组条件：年龄在 18 到 75 周岁；耳鸣持续时间超过一年；没有精神病史，沟通无障碍；非客观性耳鸣（如血管性疾病和肌肉性疾病引起）。另外招募无耳鸣病史和无听力损伤的健康被试作为对照组。总共招募了长期性耳鸣患者 16 名，年龄为（40.9 ± 10.5）岁；健康被试 16 名，年龄为（25.7 ± 1.6）岁。所有被试检查之前都已签署知情同意书。本实验通过了中山大学孙逸仙纪念医院的医学伦理会审查。

1.2. 实验设备

使用美国 NeuroScan 公司的 Nuamps 脑电放大器，采样率设置为 250 Hz。实验时，使用 32 通道的电极帽（电极排布遵循 10-20 国际标准）采集 EEG 信号，右侧乳突作为参考电极，所有电极阻抗均低于 50 kΩ。

1.3. 实验流程

1.3.1. 静息态实验

实验开始前先给被试交代清楚检查目的以及注意事项。实验在安静的房间内进行，过程中要求受试者保持安静，坐姿端正，双眼睁开目视前方，尽量少眨眼并保持头部不动。使用脑电放大器记录受试者的 5 min 静息态 EEG 数据。

1.3.2. 注意力实验

我们设计了注意力的任务态实验，实验范式如图 1 所示。每次实验开始前会有 5 s 显示提示语，提醒被试该试次要进行的任务种类。之后 60 s 是任务时间，要求被试根据任务要求完成实验。本次任务结束时，屏幕会显示结束。实验总共包含两种任务，分别为要求被试保持安静以及进行算术运算。保持安静的任务和静息态实验的要求相似，要求受试者睁眼静坐，目视前方，减少眨眼和头动。进行算术运算任务时，要求被试根据给出的初始阿拉伯数字，进行减法运算，每次减去 3，一直减下去。当屏幕出现“结束”提示语，系统也会同步播放语音“结束”，表示本试次结束。实验总共包含 30 个试次，其中保持安静和进行算术运算各 15 次，任务以随机顺序出现，每个试次持续 60 s。每个试次结束后有休息调整时间，准备好后实验员开始下一个试次。在实验前先给受试者详细讲解任务要求，并练习几个试次。

图 1.

Experiment protocol

实验范式

1.4. 数据处理

1.4.1. 预处理

静息态和任务态的 EEG 数据预处理方法一致。具体步骤如下：① 使用参考电极标准化技术（reference electrode standardization technique，REST）对 EEG 数据进行重参考^[12]。② 对原始数据进行 50 Hz 的陷波滤波，去除工频干扰。③ 设计 0.1～70 Hz 的最小相位 FIR 带通滤波器，对数据进行带通滤波。④ 使用 EEGLAB 工具箱对数据进行独立成分分析（independent component analysis，ICA），根据分解后的成分波形图以及拓扑图，手动挑选并去除与眼电相关的伪迹成分^[13]。

1.4.2. 特征提取

使用 512 点的短时傅里叶变换（short time Fourier transform，STFT）以及无重叠的 1 s 长度的汉宁窗计算每个通道的功率谱。分别计算每个通道在 δ（0.5～3 Hz）、θ（4～7 Hz）、α（8～13 Hz）、β（14～30 Hz）和 γ（31～50 Hz）频带内的功率值。

1.4.3. 模型训练及分类

该步骤仅针对任务态注意力实验的 EEG 数据，分类也是指区分保持安静以及进行运算这两种不同的任务。将每位受试者进行算术运行的 15 个样本的特征标记为 + 1，保持安静的 15 个样本的特征标记为 − 1，建立模型区分这两类任务。对每一位受试者，将得到的 30 个通道以及 5 个频带的功率谱特征拉长为 150 维的特征向量，并进行归一化处理，利用支持向量机（support vector machine，SVM）做留一交叉验证（leave-one-out cross-validation），最终取均值得到每位受试者的分类准确率。本文 SVM 分类器采用线性核函数。最后分别将耳鸣患者组以及健康被试组内所有被试的结果平均，得到该组的平均准确率。

1.4.4. 统计学方法

对耳鸣患者以及健康被试各个频带的功率谱进行统计分析。使用 t 检验，比较得到不同频带以及不同电极位置的差异值。P ≤ 0.05（FDR 校准）表示两组数据差异有统计学意义。

2. 结果

2.1. 耳鸣患者和健康被试静息态结果比较

首先，如图 2 所示，在所关注的全部频带内，耳鸣患者的平均能量都高于健康被试的平均能量。平均能量分别由两组被试的所有通道、所有被试求平均值得到。图 3 展示了两组被试在五个频带（δ、θ、α、β 以及 γ）的平均功率谱拓扑图。特别的，拓扑图是耳鸣患者组和健康被试组内所有被试在各个频带分别平均得到。结果显示，在 θ 和 α 频带右颞叶，以及 β 和 γ 频带的左右颞叶、前额和顶叶区域，耳鸣患者的功率高于健康被试（P < 0.05）。在其他区域以及频带，耳鸣患者和健康被试之间差异无统计学意义。

图 2.

Comparison of total EEG energy between tinnitus patient group and healthy control group

耳鸣患者组和健康被试组 EEG 总能量对比

图 3.

Topological maps of the average power spectrum in different frequency bands between tinnitus patient group and healthy control group

耳鸣患者组与健康被试组在不同频带平均功率谱拓扑图

2.2. 注意力实验结果

如表 1 所示，列出了健康被试以及耳鸣患者在五个子频带以及全频带的平均分类结果。结果显示，健康被试在所有子频带以及全频带的分类结果均优于耳鸣患者。其中，健康被试的分类结果在 θ 频带（P = 0.001）、α 频带（P = 0.047）、β 频带（P = 0.038）以及全频带（P = 0.036）与耳鸣患者的分类结果差异均有统计学意义，在 δ 以及 γ 频带两组被试分类结果差异则无统计学意义（P = 0.078，P = 0.908）。耳鸣患者和健康被试都在全频带取得了最高的分类准确率，分别为 80.21% 和 88.75%。

表 1. The average classification accuracy (%) of each frequen cy band of the attention experiment.

注意力实验各频带平均分类准确率（%）

频带	耳鸣患者组	健康被试组	P 值
δ	71.96	78.96	0.078
θ	66.88	84.38	0.001
α	70.50	82.92	0.047
β	67.71	78.33	0.038
γ	69.38	68.75	0.908
所有频带	80.21	88.75	0.036

图 4 展示了耳鸣患者和健康被试在进行算术运行以及保持安静状态下，前额区域（FP1、FP2、F3、F4、FZ、F7、F8）θ/β 的平均能量比值。其中，健康对照组在进行算术运算时，前额区域 θ/β 比值低于保持安静状态下的比值（P=0.001），而耳鸣患者组在两种任务下该区域 θ/β 比值差异无统计学意义（P=0.127）。

图 4.

The ratio of θ/β energy in the frontal area of tinnitus patient group and healthy control group while keeping quiet and performing calculations

耳鸣患者组和健康被试组在保持安静和进行计算状态 下前额区域 θ/β 能量比值

3. 讨论

本研究的结果显示，相对于健康被试，耳鸣患者的静息态脑电在所有频带的功率谱能量都有所增高，并且在高频带更加明显。此结果与 Moazami-Goudarzi 等^[5]的研究结果一致，说明耳鸣的产生可能遵循丘脑-皮层节律紊乱模型，即在丘脑到听觉皮层的神经传导过程中，听觉感知信息缺乏，导致脑电的低频振荡与高频的发生耦合，最终这些共振产生了耳鸣，也导致了脑电功率谱能量的上升^[14]。

本研究发现耳鸣患者功率谱能量在 θ 和 α 频带右颞叶，以及 β 和 γ 频带的左右颞叶、前额和顶叶区域高于健康被试组的功率值，且差异有统计学意义。已有研究表明，耳鸣的产生往往与中枢脑区的活动异常相关，而且静息态频谱特征可以作为主观性耳鸣的一种生物指标^{[5, 7, 14-15]}。本研究结果和已有的基于 fMRI 的研究一致，双侧颞叶作为接收和处理听觉信息的高级皮层区，耳鸣患者的频谱功率高于健康被试，表明可能是耳鸣干扰使处理听觉信息的皮层区域过度活跃，最终导致脑电的功率图谱在颞叶区域更高^[16]。β 和 γ 高频带的差异区域集中在颞顶以及前额区域，Houdayer^[17]以及 van der Loo^[18]等的研究也表明了耳鸣患者的高频带频谱能量明显增强。也有学者认为耳鸣的产生和感知是全局网络模式，不仅仅是听觉初级皮层脑区在参与^[19-20]。该观点提出耳鸣产生需要全脑参与，包括了前额以及顶叶等。

本研究还设计了注意力的任务实验，实验结果发现耳鸣患者区分计算和安静状态的准确率低于健康被试，最高分类准确率分别是 80.21% 和 88.75%（P < 0.05）。Rossiter 等^[9]研究了耳鸣和注意力以及工作记忆的关系，实验结果表明耳鸣患者集中注意力的能力明显低于健康对照组，并且耳鸣会影响患者的部分认知能力。此结果提示可能是耳鸣使患者的注意力和工作记忆能力下降，最终导致了实验准确率显著低于健康被试。单频带的分类结果显示，健康被试在 θ 以及 α 频带都取得了较高的分类准确率，但耳鸣患者在 δ 频带的分类效果最好。已有研究表明，α 频带频谱特征可以作为反映注意力的指标，β 频带则与情感以及认知相关^[21-22]。本实验结果中，健康被试在 α 频带取得的高分类准确率也验证了该频带在注意力方面的重要作用。耳鸣患者组在 θ 以及 α 频带的准确率都低于 δ 频带，表明耳鸣可能导致了患者的注意力衰弱。

已有研究表明，θ/β 比值可以作为注意力程度以及判断注意力缺失症治疗效果的生物指标^[22-24]。专注程度高时，θ/β 比值应该下降，与本文中健康对照组的结果一致^[23]。耳鸣患者组在两种任务态下 θ/β 的比值未见明显差异，进一步表明耳鸣干扰了注意力的集中。

4. 结论

本研究发现耳鸣患者静息态频谱能量在所关注的全部频带上都高于健康被试，差异有统计学意义的区域主要集中在 θ 和 α 频带右颞叶，以及 β 和 γ 频带的左右颞叶、前额和顶叶区域。提示耳鸣的产生可能遵循丘脑-皮层节律紊乱模型。耳鸣患者注意力任务中区分计算和安静状态的分类准确率低于健康被试，两组最高值分别为 80.21% 和 88.75%，提示耳鸣可能导致了患者的注意力衰弱。

本研究还存在一些不足之处。首先，被试数量还不够多。下一步研究中应增加更多的被试数量，让实验结果更加可靠。其次，本研究耳鸣患者组和健康被试组的年龄没有严格匹配，并且对耳鸣患者实验前的药物服用情况也没有详细地询问和控制，今后的研究应该对被试的挑选更加严格和规范。

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

Funding Statement

广东省重点研发计划（2018B030339001）；国家自然科学基金（61633010）；国家重点研发计划（2017YFB1002505）

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