经颅磁刺激同步干预的头皮脑电信号伪迹离线去除方法综述

Abstract

Transcranial magnetic stimulation (TMS) combined with electroencephalography(EEG) has become an important tool in brain research. However, it is difficult to remove the large artifacts in EEG signals caused by the online TMS intervention. In this paper, we summed up various types of artifacts. After introducing a variety of online methods, the paper emphasized on offline approaches, such as subtraction, principal component analysis and independent component analysis, which can remove or minimize TMS-induced artifacts according to their different characteristics. Although these approaches can deal with most of the artifacts induced by TMS, the removal of large artifacts still needs to be improved. This paper systematically summarizes the effective methods for artifacts removal in TMS-EEG studies. It is a good reference for TMS-EEG researchers while choosing the suitable artifacts removal methods.

引言

经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）同步脑电图（Electroencephalogram，EEG）（TMS-EEG）技术在脑科学研究中占据着独特的地位，目前已经成为研究大脑兴奋性和连通性的有力工具^[1-2]。采用 TMS 技术，人们可以主动干预参与认知活动的脑区，同时通过分析在干预过程中同步记录的 EEG 信号可以研究大脑活动变化，从而了解特定脑区在认知活动中扮演的角色。然而，TMS-EEG 技术的致命弱点是 TMS 干预会引起 EEG 信号上各种伪迹^[3]，例如，TMS 强大的时变磁场在电极中产生了电流信号，即为电磁伪迹（electromagnetic artifacts/ringing artifacts）；人颅侧神经肌肉受激则引发了颅肌伪迹（cranical muscle artifacts）。这些伪迹掩盖了早期神经信号，阻碍了研究者对真正 TMS 诱发的脑部电活动的分析理解，因此如何有效去除伪迹成为应用 TMS-EEG 技术所需要解决的首要问题。

为解决这个问题，人们研究开发了各种方法，例如：通过改造硬件电路来有效规避以及采用信号处理方法进行伪迹去除等。但是迄今为止，除了 Ilmoniemi 等^[3]在 2015 年的综述文章中简要介绍了几种方法，还缺少一篇详细全面的综述介绍应用于 TMS 技术和 EEG 信号同步实验场景下的伪迹去除方法。本文即针对此问题展开分析讨论，通过梳理近十几年来 TMS 同步 EEG 信号研究中的伪迹解决办法，归纳了国内外多种方法的特点和应用场合，并对未来可能的发展趋势提出了建议，以期对于相关研究人员选择伪迹去除的方法给予一定的借鉴和指导。

1. 伪迹分类

除了常见的工频干扰和眼电伪迹外，TMS 还会给同步记录的 EEG 信号带来其他的干扰，按照伪迹出现的时间顺序依次为电磁伪迹、颅肌伪迹、电极极化伪迹（decay artifacts at electrode）、电容充电伪迹（recharge artifacts）等，同时还伴随着电极移动伪迹（electrode movement artifacts）、听觉和体感诱发伪迹（TMS-evoked auditory/sensory artifacts）、滤波伪迹（filtering artifacts）等。其中，最先出现的是“电磁伪迹”，它的产生原因是 TMS 快速变化的磁场透过颅骨，在其下皮质组织中产生小的涡流，此时 EEG 信号将呈现为一个高幅尖峰形的伪迹（> 50 mV），称为“电磁伪迹”^[4]；不仅如此，TMS 也激活了受试者的头皮肌肉，这会造成 EEG 早期信号中的大幅度的颅肌伪迹，这种颅肌伪迹幅度大于 1 mV，是在干预后 4～5 ms 和 7～10 ms 左右出现于受激脑半球同侧电极处的双相峰信号^[5]。此外，EEG 信号中的伪迹还有其他多种来源，例如：电极内、电极与皮肤接触面中都存在涡流，这就造成了剩余伪迹，即电极极化伪迹^[4]；因为外界对电极的物理接触或电磁力等原因使 EEG 信号记录了低频的噪声，即电极移动伪迹^[3]；TMS 脉冲会使已存储所需电荷的线圈电容被再充电，再充电过程意味着将产生一个电压小尖峰，这种伪迹称为电容充电伪迹；TMS 脉冲一般伴随着响亮的“咔嗒”声，这会诱发出听觉诱发电位，即在干预后约 100 ms 和 180 ms 处的两个波峰 N100 和 P180^[6]；TMS 短暂的震动使人产生被敲击的感觉，即会在干预部位对侧诱发体感诱发电位^[7]。除此之外，还有与应用 TMS 技术不直接相关或无关的伪迹，包括工频干扰、眼电伪迹以及颚夹紧、眯眼等面部表情导致的强直肌肉活动伪迹^[8]。不仅如此，在离线分析过程中，滤波处理也可能会对 EEG 数据造成纹波状的滤波伪迹^[9]。

2. 去伪迹方法

去除以上伪迹的方法主要包括“在线去除”和“离线处理”两种形式。前者是指实验时通过使用一些硬件或物理的方法降低或避免伪迹的生成，包括使用直流耦合放大器、将线圈靠近头部矢状中线定位、降低电极与头皮之间的阻抗、使用银—氯化银（Ag-AgCl）电极、将 TMS 的刺激形式设置为双相、采用线圈垫座与电极相隔^[10]、插入耳塞^[11]、输入白噪声^[12]等操作；后者指在数据处理阶段为达到去除伪迹的目的使用一些信号去噪算法，在前述在线处理的基础上对信号伪迹进一步去除。

在线方法能从源头上减弱或消除上述伪迹的产生，能减小记录伪迹的幅度、频率或缩短回归基线的时间，使得人们能够记录更“干净”的信号。但是仍然有一些无法解决的问题，如颅肌伪迹就很难“避免”^[3]，而电磁伪迹在恢复到基线前仍会被记录，所以离线处理的方法是必不可少的。近几年，用不同软件离线处理伪迹的方法得到了快速发展，例如：用于 EEG 信号分析的开源工具箱 FieldTrip（Donders 研究所，荷兰）与用于 TMS-EEG 信号分析的扩展工具箱 TESA（Rogasch N C，澳大利亚）等^[8]。本文将根据方法的不同，分别综述以下一些主要的离线处理方法。

2.1. 传统方法

早期的离线方法，最常使用的是“直接去除”法，即将干预后的可能含有伪迹的时间段都置为 0 或者直接切割掉，这种方法虽然“直接去除”了伪迹部分，但是包含早期反应和其他有意义的反应的信号数据也将被直接去除。但如果是仅需分析晚期（干预点后 > 100 ms）的信号或成分，仍然可以使用直接消除法。此外，本文还不得不提到由于能够去除电磁伪迹与颅肌伪迹而被广泛使用的插值法 ^[13-14]。其中，三次插值能够去除上述具有尖锐边缘的伪迹，而线性插值法则存在无法去除高频边缘的局限^[8]。

近十几年来，一直有研究把“减法”这一简单又重要的算法用到 TMS 伪迹去除的问题上，将其命名为“数据相减法”，其主要原理是：首先建立 TMS 伪迹的时域模板，然后用混有伪迹的脑电信号减去它。建立伪迹模版的方法主要有两种。第一种方法是使用 TMS 干预下的 EEG 信号直接作为“模版”，例如 Thut 等^[15]在研究中，即采用 TMS 干预下的 EEG 信号作为 TMS 伪迹“模版”，然后在 TMS 干预下让受试者完成棋盘格视觉任务得到混有 TMS 伪迹的 EEG 信号，接着将两者数据相减从而得到干净的 EEG 信号。此外，也有研究发现颅肌伪迹的尾部波形的幅度、分布和特征是与自身头皮肌肉活动一致的，所以将这部分数据删除也就消除了伪迹^[12]。

第二种方法是利用数学模型（如线性、指数函数）来拟合伪迹并作为伪迹“模版”，然后从记录的信号中减去所建伪迹模型，以消除伪迹，例如利用指数衰减的函数模型建立伪迹“模版”，去除电荷衰减造成的剩余伪迹^[16]。需要注意的是，这种建模的方法隐含着一个假设，即函数能够很好地描述伪迹，因此该方法仅局限地适用于去除听觉伪迹、剩余伪迹和颅肌伪迹等几种特定伪迹，而对其他特性不明确的伪迹尚无法消除。

除了以上方法，2016 年，Rose 等^[17]在研究中使用中值滤波器用于去除具有小尖峰的充电伪迹，也显示出很好的效果。

2.2. 主成分分析法抑制

主成分分析（principle component analysis，PCA）是一种盲源分离方法，可用于最小化 TMS 诱发的颅肌伪迹，它的基本思路是将原来的相关信号组分解为一组空间上正交且不相关的变量，即“主成分”。将 PCA 方法应用到 TMS-EEG 同步研究的伪迹去除中时，首先利用正交原理从 EEG 导联信号中逐级发现头皮分布具有最大差异的成分，然后根据一些原则选取部分重要成分作为“主成分”以表示神经信号以及不同来源的伪迹，最后去除这些伪迹成分即可，而原则不同会使得结果产生相应的差异。

Ter Braack 等^[18]在研究中选择去除第 1～5 个 PCA“主成分”进行抑制。选择第 1～5 个成分代表伪迹，是因为作者在去除前五个成分之后发现伪迹得到明显抑制。根据信号特性，确定第一伪迹为 TMS 诱发电位（TMS-evoked potentials，TEP）中混入的早期伪迹成分；根据成分的空间分布，第二伪迹确定为是由于颞区肌肉组织的激活而造成的电极移动伪迹。文献[19]中最终以此方法实现了大幅的伪迹抑制，清晰地揭示了早期的 TEP 峰，可见 PCA 分析有利于提取 TEP。 Mutanen 等^[19]将 PCA 分析直接运用到包含颅肌伪迹的 10～40 ms 段（为颅肌伪迹尾部），选择分离第 1～5 个成分有效抑制了颅肌伪迹。但是理论上认为，上述 PCA 方法仅可以确定脑分布差异最大的成分，而忽略了那些非正交（指脑分布相似）、在时间上独立的成分，而独立成分分析（independent component analysis，ICA）法可以有效解决这一问题。

2.3. 独立成分分析法

ICA 法也是一种盲信源分离方法，其思路是将统计学上独立的信源和与之线性混合的信号分离开来。在这里运用 ICA 法，是把带有伪迹的脑电信号分离为干净的脑电信号和伪迹成分，通过删除伪迹成分最终达到消除伪迹的目的。

Rogasch 等^[14]在利用插值法移除大的电磁伪迹（> 50 mV）和早期肌肉活动（–2～15 ms）后，采用快速 ICA 算法继续处理 EEG 信号，最终鉴别并去除了 5 种伪迹：颅肌伪迹、眨眼伪迹、剩余伪迹、听觉诱发电位和电极移动伪迹等。上述 ICA 方法虽然能够去除伪迹，但由于是手动选择，效率会比较低。Korhonen 等^[20]在快速 ICA 算法基础上提出了一种半自动算法，加强缩减算法（enhanced deflation method，EDM）。经证明，EDM 可对 TMS 干预背侧初级运动皮层和布罗卡氏区域时造成的尖锐颅肌伪迹进行去除。2015 年，Chaumon 等^[21]引入了几种自动、半自动的方法，结果显示在提高效率的同时，其伪迹选择的可靠性也均高于手动 ICA 方法。2017 年 Chung 等^[12]依次使用了上述两个研究（文献[14, 20]）的 ICA 伪迹去除方法，成功地获得了 TEP。

除了效率问题，还有因素影响着 ICA 方法分离伪迹的准确性。Winkler 等^[22]在 2015 年发现 ICA 算法存在对低频漂移较敏感的情况，并且发现若在执行 ICA 方法之前滤除这些漂移，结果将得到改进。另有研究显示，试验的次数会极大影响 ICA 方法所得的“主成分”，当试验次数从 25 提升到 100 时，ICA 法分离伪迹的稳定性会提升约一倍；提升数据量可以使所得伪迹成分更加稳定^[23]。

此外，在执行 ICA 法之前增加预处理，例如 PCA 分析^[8]，也能使伪迹去除效果更佳。以上方法基于时域给出了良好的伪迹去除或削弱方案。

2.4. 基于信号空间分布的处理方法

除了上述方法，也有研究者利用伪迹的空间分布特点提出了消除伪迹的新思路。有研究称，当肌肉受激时，头皮各处的肌电活动会产生一种反映信号空间分布的地形图，即由同一种电流源产生，在每个导联电极检测到的时间不变的一组信号相对幅值^[24]。利用这种特性，Maki 等^[25]提出了一种信号空间投影法（signal space projection，SSP），该算法指出，如果某种伪迹信号的地形图已知，则可以利用 SSP 法去除与该地形图向量平行的所有信号分量，即从原信号中移除伪迹。文献[25]中指出 SSP 法能够有效减小电磁伪迹和眨眼伪迹，但是不能完全去除听觉伪迹，仅能减少其中的 N100 成分。Maki 等^[25]在研究中由于 TMS 干预的是布罗卡区域，因而引起了大量的肌肉伪迹，该研究通过使用 SSP 法很好地去除了这个区域附近的肌肉伪迹，但是该方法的缺陷在于受激皮质周围的信号同时也大幅度地衰减了。为了防止这种衰减，Mutanen 等^[19]提出了进一步的分析方法，称为“源告知重建”（source-informed reconstruction），即进行 SSP 法去伪迹后，先用最小范数估计法将数据投影到源空间，再用矩阵估计法将其重新投影到头皮表面。这种方法使得 TMS 干预后 15 ms 内的 TEP 与受激皮质区域的真实活动保持同步，克服了 SSP 法导致的信号衰减问题。

2.5. 与 TMS 干预无关的伪迹

除了上述的主要伪迹外，一些伪迹虽不是与 TMS 干预直接相关，但也对 EEG 信号的质量产生很大的影响，必须有效地遏制。例如：TMS 干预靠近前额的脑区时，会增加眨眼或眼动的频率，有些受试者甚至会产生固定时间间隔的反射眨眼^[26]，由此产生的眼电伪迹利用眼电校正、删除“不好”的数据段或 ICA 法等方法即可去除。不仅如此，有些受试者也会因为 TMS 干预造成面部的强直肌肉活动，这种干扰是难以通过在线方式进行控制的，通常利用 ICA 法去除其造成的伪迹^[21]。

此外，滤波通常是信号离线分析的第一步，但滤波方式不当可能产生新的（如：振铃或纹波）伪迹^[9]。Rogasch 等^[8]在近期研究中指出，因为 TMS 脉冲伪迹具有高幅、高频的性质，滤波后容易造成新的纹波和漂移伪迹，所以提出应先去除电磁伪迹和颅肌伪迹的峰（约–2～10 ms），然后内插丢失的数据、降采样，此时再进行带通滤波（1～100 Hz），即可以有效避免引入新伪迹，因此滤波应该在去除电磁伪迹之后进行，这样可以有效地减少滤波伪迹。

3. 总结和展望

经过几十年的发展，通过改造硬件、控制实验条件，采用多种离线处理算法，研究者们已初步形成了一套比较有效的伪迹去除方法，但要将伪迹和 EEG 信号实现真正地分离仍然很困难。目前在离线算法应用过程中仍存在对脑部电生理活动信息的破坏，这一问题也大大阻碍了对 EEG 早期信号的研究。

本文在梳理了 TMS-EEG 技术相关伪迹种类的基础上，总结了几种伪迹去除的主要方法，说明了这些方法对于不同种类伪迹的作用。其中主流方法是在现有在线方法基础上结合离线插值和 ICA 法去除，这种方法能较好地去除具有最大干扰力度的电磁伪迹与颅肌伪迹。同时，这种方法还经常与 PCA 法结合进行，能够较好地帮助研究者提取 TEP。相减法和 SSP 法则相对独立，较少与其他方法联合使用。

展望未来，今后在深入研究去伪迹算法的基础上，可以通过设计实验，对实际操作中的伪迹参数以及所记录 TMS 脉冲的不稳定性进行研究，从而有针对性地提出去除方案；还可以寻找更有效的离线算法加入到 EEG 数据记录系统中，使得实时去除伪迹、追踪脑电活动成为可能。例如：考虑到 EEG 信号的非线性、非平稳特性，以及 TMS 干预的特征，采用包括非线性动力学在内的现代信号分析方法对 TMS 诱发出的伪迹进行建模以达到去除的目的。总之，进一步探索伪迹去除方法已成为 TMS-EEG 研究取得更加深入成果的必经之路。

Funding Statement

国家自然科学基金（61571283）