Abstract
对于糖尿病患者而言，日常运动是改善其血糖水平的重要途径，但是运动模式（包括运动类型、运动强度、运动时机等）与血糖水平间的定量关系尚不清楚。为了深入研究不同强度下有氧运动与血糖变化间的定量关系，本文利用微分方程方法建立了有氧运动下糖尿病患者血糖代谢数学模型，结合数值仿真方法模拟研究了不同强度（低、中、高）的有氧运动对Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病（T1DM，T2DM）患者血糖变化的影响以及胰岛素输注策略的优化，并在此基础上验证了本文所建立模型的普适性。研究结果表明：（1）高强度的有氧运动会导致低血糖事件（< 3.89 mmol/L）发生，因此应尽量避免；与中等强度相比，尽管低强度的有氧运动对血糖降低速率较慢，停留在高血糖（> 6.11 mmol/L）的时间相对较长，但是整体的血糖风险指标（BGRI）更低；（2）在中等强度有氧运动下，T1DM 和 T2DM 患者优化后的胰岛素输注策略与之前的方案相比分别减少了 50% 和 84% 的胰岛素用量；在低强度有氧运动下，尽管优化后的胰岛素输注策略在用量上与之前的方案基本持平，但是 BGRI 得到了降低；（3）模拟产生的 1 000 名糖尿病患者结果显示，本文所建立的模型及给出的胰岛素输注策略均具有较好的普适性。本文的研究结果有助于定量评估有氧运动对糖尿病患者血糖的影响，从而便于调节和管理运动模式下的血糖。
Keywords: 糖尿病, 有氧运动, 血糖-胰岛素代谢模型
Abstract
Exercise is vital for diabetics to improve their blood glucose level. However, the quantitative relationship between exercise modes (including types, intensity, time, etc.) and the blood glucose is still not clear. In order to answer these questions, this paper established a blood glucose metabolic model based on ordinary differential equation method. Furthermore, a silico method was adopted to study the effects of different aerobic exercise intensities (light, moderate and vigorous) on blood glucose and optimal strategies of insulin infusion for type 1 diabetes mellitus (T1DM) and type 2 diabetes mellitus (T2DM). Additionally, the universality of proposed model and insulin infusion strategies was verified based on 1 000 virtual diabetes patients’ simulation. The experimental results showed that: (1) Vigorous-intensity aerobic exercise may result in hypoglycemia (< 3.89 mmol/L), which was so harmful to health that diabetics should avoid. Compared with moderate-intensity exercise, the light-intensity aerobic exercise intuitively lowered blood glucose slowly and caused a relative long high-blood-glucose (> 6.11 mmol/L) period, however, its overall blood glucose risk index (BGRI) was lower. (2) Insulin dosage of the optimized strategies decreased by 50% and 84% for T1DM and T2DM when they did moderate intensity exercise. As for light intensity exercise, the dosage of insulin was almost the same as they didn’t do exercise, but BGRI decreased significantly. (3) The simulations of 1 000 virtual diabetic patients manifested that the proposed model and the insulin infusion strategies had good universality. The results of this study can not only help to improve the quantitative understanding about the effects of aerobic exercise on blood glucose of diabetic patients, but also contribute to the regulation and management of blood glucose in exercise mode.
Keywords: diabetes mellitus, aerobic exercise, glucose-insulin metabolic model
引言
糖尿病作为一种慢性疾病越来越受到世界各地的广泛关注，治疗糖尿病及其引发的并发症仍是 21 世纪面临的重大挑战之一[1]。据国际糖尿病联盟数据显示，2017 年全球范围内成年糖尿病患病人数已达 4.25 亿，其中我国糖尿病患者数量约占全球糖尿病患者总人数的四分之一[2]，由此带来了高昂的经济负担和社会负担。
目前医学领域并没有根治糖尿病的手段[3]，现在临床常用的治疗方法是使用“人工胰脏”来辅助治疗。人工胰脏通过胰岛素泵、动态血糖仪和控制算法形成一个闭环系统来控制血糖水平[4]。在人工胰脏控制系统中，基于生理过程而建立的动态血糖-胰岛素模型不仅能够预测血糖的变化而且有助于设计控制算法，从而决定注射胰岛素的策略。为了建立一个真实可靠的模型，自 1961 年以来许多学者做了大量的努力，先后基于生理过程建立了能够描述血糖变化趋势的血糖-胰岛素代谢模型[5-7]。然而遗憾的是，上述模型并没有考虑运动对血糖波动的影响。
运动是生活中最常见的一种行为方式。大量的前期研究表明，运动在糖尿病的防治中具有重要地位，合理的有氧运动可以提升胰岛素敏感性、改善骨骼肌的功能以及增强脂肪和蛋白质的代谢能力，从而有效降低糖尿病患者的血糖水平[8-9]。然而由于受运动的影响，上述的模型在应用过程中难以避免低血糖和高血糖事件的发生，因此许多学者分别基于模型驱动和数据驱动的方法研究了运动模式下血糖-胰岛素代谢规律。在模型驱动方面，Derouich 等[10]基于生理过程通过数学模型的参数引入了有氧运动对不同人群血糖的影响，并且对Ⅰ型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）、Ⅱ型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者和正常人是否进行有氧运动的血糖做了对比，证实了有氧运动能够有效预防糖尿病的发生，却没有探究不同的糖尿病患者个体各自需要的有氧运动强度以及胰岛素的注射策略。在数据驱动方面[11-16]，Breton 等[12]第一次用心率代替能量消耗作为血糖动态模型的输入，量化了有氧运动对 T1DM 个体的影响。其在进行临床试验的过程中，当心率超过了正常心率的 125% 即被认为发生了有氧运动，需要手动关闭胰岛素泵的输入以等待心率恢复到正常水平。但糖尿病患者通常伴有心血管并发症，会影响心率，并且心率的变化与有氧运动的发生之间存在时滞。针对上述不足，Zecchin 等[13]提出用加速度计取代心率作为模型的输入能够准确地判断有氧运动发生的时刻，但是描述有氧运动的强度需要进一步融合其他类型的传感器并提取到合适的特征。
尽管上述模型已经取得了一些成果，但大多停留在有氧运动对血糖影响的定性分析方面，关于不同强度有氧运动下糖尿病患者血糖变化的定量分析模型还很少。在已有研究的基础上[7, 10]，本文利用微分方程的方法建立了不同强度有氧运动下糖尿病患者的血糖代谢模型，并通过数值仿真模拟研究了不同强度的有氧运动对 T1DM 和 T2DM 患者血糖的影响并且给出了相应强度有氧运动下的注射策略，进一步验证了模型及所给的胰岛素注射策略对不同人群的普适性。
1. 研究方法
1.1. 不同强度有氧运动下糖尿病患者血糖代谢模型的建立
在前文提到的文献中，多数学者都是通过数值仿真验证其模型符合实际情况，很少有学者从理论上给出结果。Huang 等[7]基于生理过程考虑了一个带有周期脉冲注射胰岛素的糖尿病治疗模型，通过严格的数学证明在理论上得出：对于 T1DM 患者，系统存在唯一的全局渐近稳定的周期解，即胰岛素注射剂量的微小变化不会影响血糖浓度的稳定性；对于 T2DM 患者，系统具有持久性，即可以通过控制胰岛素注射的周期和剂量将血糖的浓度调整到理想范围内。该模型具有很好的鲁棒性，在预测血糖和改进控制算法方面做了一定的贡献，但是其并没有考虑有氧运动对血糖变化的影响。因此，本文在 Huang 等[7]的基础上结合了有氧运动的因素，建立了一个包含不同强度有氧运动对血糖和胰岛素影响的模型。模型建立如下：
 |
1 |
其中 σ 是每个注射周期 τ 内胰岛素的注射剂量；胰岛素在 t = kτ（k ∈ Z+）时刻注射，第 k 次注射完胰岛素的时刻表示为t = kτ+；G（t）、I（t）分别表示血液中葡萄糖和胰岛素的浓度，G（0）、I（0）是其初值；q1 表示有氧运动加快肝脏和肌肉对血糖利用的影响，q2 表示有氧运动增加肝脏和肌肉对胰岛素敏感性的影响，q3 表示有氧运动加速细胞对胰岛素利用的影响[10]。参数q1、q2、q3 在一定范围内随着肌肉有氧运动强度的增加而增加。模型中每一项的具体含义请参阅文献[7]，其他的参数值如表 1 所列。
表 1. Approximated model parameters of blood glucose metabo lism for diabetics under aerobic exercise.
有氧运动下糖尿病患者血糖代谢模型参数
| 参数 | 取值 | 单位 | 参数 | 取值 | 单位 | |
| Gin | 216 | mg/min | σ1 | 6.27 | mU/min | |
| σ2 | 5 × 10–6 | min–1 | di | 0.08 | min–1 | |
| c | 40 | mg/min | Rg | 180 | mg/min | |
| n | 80 | mg | α2 | 0.29 | L/mU | |
| α1 | 105 | mg | VP | 3 | L | |
| a | 3 × 10–5 | mg–1 | C5 | 26 | mU/L | |
| m | 900 | mg/min |
值得一提的是，本文基于文献[10]中给出的一组标准参数（q1 = 0.002 8、q2 = 0.75、q3 = 0.000 05）对各参数值进行 ± 20% 的变化，分析各个参数的敏感性。结果显示：相比 q2 而言，q1、q3 的数量级仅为千分之一和十万分之一；更重要的是 q2 的改变对血糖变化有很大的影响，而 q1、q3 的改变对血糖变化影响很小或者几乎没有影响。因此简单起见，本文令 q1 = 0、q3 = 0，只考虑参数 q2 对血糖变化的影响，即有氧运动增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性。
1.2. 仿真条件
2008 年美国食品药品监督管理局批准帕多瓦模型（Padova model），能够通过模拟仿真来替代动物实验研究，进一步肯定了模拟仿真在医学领域中的作用。为了避免在临床试验中一些不可控的事件对患者造成不可挽回的伤害，因此本文也从数值仿真的角度出发，探索上述建立的有氧运动下的血糖-胰岛素动力学模型在以下几个条件下的血糖变化情况，并且给出了血糖风险评价指标（blood glucose risk index，BGRI）。
（1）不同强度的有氧运动对 T1DM 和 T2DM 患者血糖的影响。研究不同强度有氧运动是否能减少患者发生高血糖和低血糖的危害，为了后续模拟中讨论方便，分别用 q2 = 0.1、0.4、0.7 来反映低、中、高三种强度的有氧运动下，肝脏和肌肉对胰岛素敏感性增加的影响。在本文中为了便于分析比较，血糖初值统一设为 8.33 mmol/L。
（2）不同强度有氧运动下胰岛素注射策略的优化。为了减少糖尿病患者受到的伤害，探究 T1DM 和 T2DM 患者在不同强度有氧运动下的最优胰岛素注射策略。
（3）在不同人群中验证由（2）得出的注射策略是否具有普适性。检验上述得到的胰岛素注射策略能否满足不同患者之间的个性化差异，以适用于大部分人群。
1.3. 血糖风险评价
为了对本文建立的模型以及给出的胰岛素输注优化策略进行准确、客观的评价，需要使用定量指标对不同强度有氧运动下糖尿病患者的血糖水平进行分析。常用的评价指标包括：平均血糖浓度、血糖浓度在正常范围内的时间或所占的时间百分比等。但是，仅依靠上述绝对或相对误差评价指标无法反映真实的情况。这是因为与高血糖相比，低血糖对人体的危害更加严重。因此，本文在 Kovatchev 等[17]的基础上，定义如式（2）所示的指标 BGRI。
 |
2 |
根据上述定义，人体所受血糖波动的危害随着 BGRI 值的增加而增大，其中血糖浓度与 BGRI 间的关系如图 1 所示。从中可以看出，当血糖浓度在正常范围（3.89～6.11 mmol/L）时，风险函数 r 的值接近于零；当血糖浓度低于 2.78 mmol/L（严重低血糖）时，风险函数 r 急剧增加；当血糖浓度高于 6.11 mmol/L（高血糖）时，风险函数 r 缓慢增加。
图 1.
The relationship between blood glucose concentration and BGRI
血糖浓度与 BGRI 的关系
2. 结果与讨论
2.1. 仿真结果
2.1.1. 不同强度有氧运动对糖尿病患者血糖的影响
本文首先考虑不同强度的有氧运动对血糖变化产生的影响。Huang 等[7]给出了在不考虑有氧运动的情况下 T2DM 患者最优胰岛素注射策略为 σ = 62.5 mU，τ = 3 min，为了方便比较我们对 T1DM 和 T2DM 患者以同样的方式注射胰岛素。如图 2 所示，下图表示胰岛素注射策略为 σ = 62.5 mU，τ = 3 min 时胰岛素浓度的变化，上图表示在上述注射策略下进行不同强度有氧运动血糖的变化曲线。通过计算相应的 BGRI 值得出：当不考虑有氧运动的影响时，T1DM 患者血糖在经历约 75 min 高血糖后落入正常血糖区间内且 BGRI 的值为 0.916 9，T2DM 患者经历约 60 min 高血糖后落入正常血糖区间内且 BGRI 为 0.653 8。如果 T1DM 和 T2DM 患者进行不同强度有氧运动后仍以上述方式注射胰岛素，血糖会发生显著变化。表 2 列出了不同强度有氧运动下血糖的具体变化。
图 2.
The effects of different intensity of aerobic exercise on glucose for T1DM and T2DM
不同强度的有氧运动对 T1DM 和 T2DM 患者血糖的影响
表 2. Comparison of glucose risk with different aerobic exer cise intensity.
不同强度有氧运动下的血糖风险比较
| 有氧运动
强度 |
糖尿病患
者类型 |
高血糖停留
时间/min |
BGRI | 是否发生
低血糖 |
| 低强度 | T1DM | 50 | 0.492 5 | 否 |
| T2DM | 45 | 0.415 8 | 否 | |
| 中等强度 | T1DM | 25 | 0.967 2 | 否 |
| T2DM | 25 | 1.388 9 | 是 | |
| 高强度 | T1DM | 15 | 3.045 7 | 是 |
| T2DM | 15 | 3.877 0 | 是 |
表 2 显示，在 Huang 等[7]给出最优胰岛素注射策略下，如果 T1DM 和 T2DM 患者进行高强度的有氧运动均会发生低血糖的情况，因为低血糖对人体的危害很大，故不建议糖尿病患者进行高强度有氧运动。与低强度有氧运动相比，进行中等强度有氧运动尽管可以在较短的时间使患者血糖落入正常血糖区间内，但由于有氧运动强度偏大使得血糖稳定在低血糖分界线附近且 BGRI 远远高于低强度有氧运动。而如果患者进行低强度有氧运动，虽然在高血糖区间停留的时间相对较长，但是面临的血糖风险较低。综上分析可得：① 不论是 T1DM 还是 T2DM 患者，随着有氧运动强度的增加，其血糖水平整体均呈下降趋势。② T1DM 和 T2DM 患者在注射策略 σ = 62.5 mU，τ = 3 min 下，结合低强度的有氧运动能降低危害，更有利于自身健康。
2.1.2. 不同强度有氧运动下胰岛素注射策略的优化
由 2.1.1 讨论知，在有氧运动之后，如果仍采用不考虑有氧运动时得到的最佳胰岛素注射策略，可能会使得 BGRI 骤升，从而面临低血糖的风险。因此，本文需要结合有氧运动的强度重新给出有效的胰岛素注射策略。由于高强度的运动对糖尿病患者身体有害且大部分患者不能完成，本文仅以低强度、中等强度的有氧运动为例，分别给出 T1DM 和 T2DM 患者的最优注射策略。
图 3 中在中等强度的有氧运动下，对于 TIDM 患者，本文首先固定胰岛素的注射周期 τ = 3 min 不变，然后依次将胰岛素的注射剂量减少为 50、40、30、25、20 mU。BGRI 指标呈先下降后上升的趋势且在注射策略为 σ = 30 mU，τ = 3 min 处达到局部最低值 Rmin = 0.339 7。在这种情况下，保持总的注射胰岛素的量不变，改变胰岛素的注射周期分别为 6、12、24 min，得到 BGRI 又呈上升趋势且大于 Rmin。因此，T1DM 患者在进行中等强度的有氧运动后，胰岛素注射策略 σ = 30 mU，τ = 3 min 为最优选择。对于 T2DM 患者，固定胰岛素的注射周期 τ = 3 min 不变，然后依次将胰岛素的注射剂量减少为 40、30、20、10、5、0 mU。BGRI 指标呈先下降后上升的趋势且在注射策略为 σ = 10 mU，τ = 3 min 处达到局部最小值 0.355 9。在这种情况下，保持总的注射胰岛素的量不变，改变胰岛素的注射周期分别为 6、12、24、48 min，得到血糖风险指标又呈上升趋势。因此 T2DM 患者在进行中等强度的有氧运动后，最优的注射策略为 σ = 10 mU，τ = 3 min。与 Huang 等[7]的胰岛素用量相比，对于 T1DM 和 T2DM 患者本文所得到的新的注射策略分别减少了约 50% 和 84% 的胰岛素用量；且在新的胰岛素注射策略下，T1DM 和 T2DM 患者在中等强度运动下面临的 BGRI 指标分别由原来的 0.967 2 和 1.388 9 下降为 0.339 7 和 0.355 9。这不仅极大地减轻了患者的经济负担，还降低了药物带来的负面影响，使患者的血糖风险降低。
图 3.
Comparison of BGRI for T1DM and T2DM with different types of injection under moderate aerobic exercise
中等强度有氧运动时 T1DM 和 T2DM 患者在不同胰岛素注射策略下血糖风险指标对比
由于糖尿病患者有显著的个体差异，一些大龄患者可能无法进行中等强度的有氧运动，下面给出低强度有氧运动时的胰岛素注射策略。如图 4 所示，T1DM 患者在进行低强度的有氧运动后，最优的注射策略为 σ = 80 mU，τ = 3 min，尽管该胰岛素用量略高于文献[7]的最优注射策略，但是 BGRI 指标由 0.492 5 降到了 0.421 0。T2DM 患者在进行低强度的有氧运动后，最优的注射策略为 σ = 62.5 mU，τ = 3 min，这与 Huang 等[7]得到的结果一致。
图 4.
Comparison of BGRI for T1DM and T2DM with different types of injection under light aerobic exercise
低强度有氧运动时 T1DM 和 T2DM 患者在不同胰岛素注射策略下血糖风险指标对比
2.1.3. 有氧运动下血糖-胰岛素模型的普适性分析
由于糖尿病患者有显著的个体化差异，因此本文关心上述得到的最优注射方式是否对不同糖尿病患者普遍适用。为了解决这个问题，等价地考虑同一个患者在不同强度的有氧运动下（以中等强度有氧运动为例，取 q2 = 0.4 为均值、0.2 为方差产生 1 000 个正态随机数来代替不同的强度），用 2.1.2 中得到的最优注射方式 σ = 30 mU、τ = 3 min 和 σ = 10 mU、τ = 3 min 分别给 T1DM 和 T2DM 患者注射胰岛素，观察其血糖在稳定后落入正常血糖区间内的概率。
由图 5 可见，不论 T1DM 还是 T2DM 患者在不同强度的有氧运动下以最优的注射方式注射胰岛素，其第一、第三四分位数都落入了正常血糖区间内且异常值不足 3%，下边缘大于严重低血糖的阈值，从而避免了严重低血糖带来的危害。这说明本文给出的最优胰岛素注射策略对不同的糖尿病患者是普遍适用的。
图 5.
The applicability of the optimal strategies
最优注射策略的普适性
通过上述的讨论可以得出：不论 T1DM 还是 T2DM 患者，通过适当的有氧运动结合胰岛素注射都能很好地使血糖维持在正常范围内。
2.2. 讨论
以上所有仿真中有关有氧运动的因素本文统一用 q2 的大小来表示，在低、中、高三种强度有氧运动下，肝脏和肌肉对胰岛素敏感性增加的影响分别用 q2 = 0.1、0.4、0.7 来表示。本文下一步的工作要通过一些实验建立 q2 与有关有氧运动的一些具体指标如最大心率、Borg 自感劳累分级、代谢当量等之间的关系[18]，从而更好地定量指导患者进行有氧运动。本研究发现，有氧运动情况下，随着运动强度的增加，患者血糖会逐渐降低。然而有研究显示[19]：当无氧运动的强度超过一定的界限（一般为最大心率的 80%～90%）时，血糖非但不会下降，反而会上升。究其原因可能为人体复杂的生理反应和代谢过程所致，要解释这一现象我们还需进一步的研究。模型中来自外部的葡萄糖输入为了简化用平均常数数率来代替，然而在日常生活中它不可能是一个常数，而会受到进食等因素的影响，我们会进一步考虑血糖受一日三餐的影响，得出一个更容易理解并且可靠的模型。事实上，上述模型并没有做到真正意义下的闭环控制，我们今后会考虑用血糖检测仪获得的数据去预测未来的血糖变化来实现闭环控制。
3. 结论
本文围绕日常运动对糖尿病患者血糖变化影响的问题展开研究，建立了有氧运动下糖尿病患者血糖代谢微分方程数学模型，通过数值仿真，模拟研究了不同强度（低、中、高）有氧运动下 T1DM 和 T2DM 患者血糖变化规律及相应的胰岛素输注策略优化方案，并在此基础上对所建立模型的普适性进行了验证。研究结果表明：（1）与中、高强度有氧运动相比，低强度有氧运动的 BGRI 最低，即可以更好地将血糖控制在正常范围内（3.89～6.11 mmol/L）；（2）使用优化后的胰岛素输注策略可以显著减少 T1DM 和 T2DM 患者的胰岛素用量；（3）本文所建立的模型及给出的胰岛素输注策略均具有较好的普适性。本文的研究结果有助于定量评估有氧运动对糖尿病患者血糖的影响，便于有氧运动模式下的血糖调节及管理。
Funding Statement
国家自然科学基金（61873154，61803242）；山西省重点研发计划-国际科技合作（201703D421012）
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