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Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi = Journal of Biomedical Engineering logoLink to Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi = Journal of Biomedical Engineering
. 2019 Apr;36(2):267–273. [Article in Chinese] doi: 10.7507/1001-5515.201801057

肾透明细胞癌中 lncRNA 和 miRNA 差异表达及相关 ceRNA 调控网络的分析研究

Comprehensive analysis of the aberrantly expressed profiles of lncRNAs, miRNAs and the regulation network of the associated ceRNAs in clear cell renal cell carcinoma

Wanting HOU 1,2, Qiulin TANG 2, Feng BI 1,2,*
PMCID: PMC9929909  PMID: 31016944

Abstract

本文旨在通过大样本基因组学分析技术，评估 lncRNA、miRNA、mRNA 及 ceRNA 在肾透明细胞癌中的差异表达情况及其预后价值。利用 R 软件对 TCGA 数据库中肾透明细胞癌 RNA 和 miRNA 数据进行基因差异表达分析和生存分析，并通过 cytoscape 软件得到差异表达的 lncRNA-miRNA-mRNA 之间的 ceRNA 调控关系网。结果发现共有 1 570 个 lncRNA、54 个 miRNA 和 17 个 mRNA 在肾透明细胞癌组织中存在异常表达，且其表达水平以上调为主（错误发现率 < 0.01；对数差异表达倍数变化绝对值 > 2）。ceRNA 调控网显示共 89 个差异表达的 lncRNA 和 9 个差异表达的 miRNA 之间存在相互作用关系,生存分析共鉴定出 COL18A1-AS1、TCL6、LINC00475、UCA1、WT1-AS、HOTTIP、PVT1 等 38 个有预后价值的 lncRNA 和 2 个有预后价值的 miRNA（miR-21 和 miR-155）（ P < 0.05）。本研究将为肾透明细胞癌靶向治疗与预后评估提供新的理论依据。

Keywords: 肾透明细胞癌, 肿瘤基因组图谱计划, 长链非编码 RNA, 竞争性内源性 RNA, 微小 RNA

引言

肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，CCRCC）是肾细胞癌最常见的病理类型，约占肾细胞癌的 70%[1]。目前，外科手术仍是早期和局部进展期肾癌首选的治疗方式，但术后易复发，并约有 30% 的患者会发生转移[2]。晚期肾癌的一线治疗目前仍以抗血管生成的靶向治疗为主，近年来，免疫治疗和各靶向药物的突破也为晚期肾癌患者带来了新的希望，但由于药物疗效的局限性，并且缺乏适用于靶向治疗和免疫治疗的预测指标，肾癌患者的总体生存率仍很低[3-4]。因此，筛选肾透明细胞癌的相关差异表达基因对于阐明肾癌的的分子分型及治疗靶点意义重大，有助于为肾癌的精准治疗提供理论依据。

微小 RNA（microRNA，miRNA）是一类广泛存在于真核生物中通过与 mRNA 结合进而调节相关基因表达的内源性小分子 RNA[5]，长链非编码 RNA（long noncoding RNA，lncRNA）则是一类长度大于 200 bp、不参与编码蛋白质的 RNA[6]，近年来已有研究表明，lncRNA 与 miRNA 之间的相互调控在肿瘤的发生发展中具有重要的作用。2011 年首次被提出的 ceRNA 假说认为，lncRNA 可以作为竞争性内源性 RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）与 miRNA 结合，影响 miRNA 对目标 mRNA 的调控，进而调节相关靶基因的表达[7]。研究人员已在在肝癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、肾乳头状细胞癌等肿瘤中逐步完善相关 lncRNA-miRNA-mRNA ceRNA 调控关系网[8-12]，但在肾透明细胞癌中，类似研究仍存在空白。肿瘤基因组图谱计划（The Cancer Genome Atlas，TCGA）是由美国开展的一项大规模肿瘤基因组学研究计划，目前已收集了 30 余种肿瘤的多种组学信息，其研究样本量已超过一万例，而且还在不断更新收录中，因此，TCGA 数据库为肿瘤大样本研究提供了重要资源。本研究利用 TCGA 数据库中 RNA 和 miRNA 的数据，提取出 lncRNA，并分析 lncRNA、miRNA、mRNA 及 ceRNA 在肾透明细胞癌中的差异表达情况及其预后价值，为肾透明细胞癌的分子分型和靶向治疗提供新的依据。

1. 资料和方法

1.1. 研究对象

通过 TCGA 官方平台（ https://gdc.nci.nih.gov/）检索，获取并筛选出肾透明细胞癌中包含完整临床信息的 72 个正常样本和 539 个肿瘤样本的 RNA 和 miRNA 测序数据。所有数据均更新至 2018 年 1 月 10 日，数据类型均为三级，本研究符合 TCGA 提供的出版指南（ http://cancergenome.nih.gov/publications/publicationguidelines）。

1.2. 资料提取与分析

数据提取采用 perl 语言，数据分析、火山图及生存曲线均基于 R 语言相应软件包运行获得。差异表达基因的筛选标准为：错误发现率（false discovery rate，FDR）小于 0.01，对数差异表达倍数变化绝对值（log2|fold change|，log2|FC|）大于 2。lncRNA 和 miRNA 的相互作用基于 miRcode（ http://www.mircode.org/mircode）和 starBase（ http://www.lncrnablog.com/starbase-v2-0-for-decoding-rna-interaction-networks/）两个数据库平台获得，miRNA 和 mRNA 的相互作用基于 miRDB（ http://www.mirdb.org/）、miRTarBase（ http://mirtarbase.mbc.nctu.edu.tw/php/index.php）和 TargetScan（ http://www.targetscan.org/vert_71/）三个数据库所得数据取交集获得，ceRNA 网络利用 Cytoscape 3.6.0 软件构建。

1.3. 统计学处理

差异表达基因的筛选标准均为：FDR < 0.01，|log 2FC| > 2。生存分析采用 R 软件的 survival 软件包应用 Kaplan-Meier 法，生存率比较采用 log-rank 检验法， P < 0.05 表示差异具有统计学意义。

2. 结果

2.1. TCGA 肾透明细胞癌中差异表达的 mRNA、miRNA 和 lncRNA

通过 TCGA 平台筛选得到包含完整临床信息的肾透明细胞癌 3 级 RNA 和 miRNA 测序数据样本共计 611 个，其中包括 72 个正常样本和 539 个肿瘤样本。首先滤除所有不含有 RNA 和 miRNA 的数据，应用 perl 语言对数据进行提取并通过 ensemble（ http://asia.ensembl.org/index.html）提供的 ID 进行转化后得到 14 435 个 lncRNA 和 2 327 个 mRNA。使用 R 语言的 edgeR 软件包，根据 FDR < 0.01 和|log 2FC| > 2 这一判定标准，筛选得到 1 570 个 lncRNA 在肿瘤组织中存在差异表达，其中包含 1 146 个表达上调的 lncRNA 和 424 个表达下调的 lncRNA，通过 R 语言绘制得到火山图（见 图 1）。应用同样的方法和判定标准得到 54 个 miRNA 存在差异表达，其中在肿瘤组织中表达上调的 miRNA 33 个，表达下调的 miRNA 21 个（见图 1）。

图 1.

Volcano plots of differently expressed lncRNAs and miRNAs in CCRCC

肾透明细胞癌患者差异表达的 lncRNA 和 miRNA 火山图

the red plots represent the upregulation, and the green plots represent the downregulation, the black plots represent no significant difference. FC: fold change; FDR: fasle discovery rate

红点：表达上调；绿点：表达下调；黑点：无显著差异。FC：差异倍数变化；FDR：错误发现率

图 1

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2.2. ceRNA 网络的构建

应用 starBase 和 miRcode 两个数据平台对上述 lncRNA 和 miRNA 进行比对，筛选出 89 个差异表达的 lncRNA 和 9 个差异表达的 miRNA 间存在相互作用。进一步对 miRNA 和 mRNA 进行比对，应用 miRDB、miRTarBase 和 TargetScan 三个数据平台同时筛选取交集，得到差异表达的 mRNA 17 个（见表 1），运用 cytoscape 软件构建出网络图（见图 2）。因 17 个差异表达的 mRNA 均未与差异表达的 lncRNA 和 miRNA 显示出关联，故图 2 仅展示出 89 个差异表达的 lncRNA 和 9 个差异表达的 miRNA 之间的关系。

表 1. Differentially expressed mRNA in CCRCC.

肾透明细胞癌组织中差异表达的 mRNA

mRNA log2FC FDR 差异表达情况
TGFB1 2.850 035 2.33E-18 上调
FASLG 3.519 990 1.44E-51 上调
CCL20 2.618 566 2.83E-15 上调
PRELID2 2.101 495 5.16E-66 上调
CD36 2.212 874 6.92E-31 上调
SPI1 2.391 873 3.03E-63 上调
ITK 2.134 026 7.02E-34 上调
SLC16A1 2.058 301 3.08E-61 上调
VIM 2.601 651 2.72E-106 上调
GALNT3 –2.533 940 1.12E-71 下调
COL4A4 –2.105 770 5.73E-79 下调
ZIC3 –2.063 980 1.43E-13 下调
TYRP1 –5.241 560 5.04E-89 下调
PCDH9 –3.245 560 6.55E-106 下调
GPM6B –2.073 870 5.95E-60 下调
ZNF98 –2.128 990 1.53E-25 下调
ERMP1 –2.437 140 2.73E-186 下调
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图 2.

The ceRNA network between differently expressed lncRNA and miRNA in CCRCC

肾透明细胞癌中差异表达的 lncRNA 和 miRNA 构建的 ceRNA 网络

the red represents the upregulation, and the blue represents the downregulation; rectangles represent miRNAs and rhombuses represent lncRNAs

红色代表上调，蓝色代表下调；长方形代表 miRNA，菱形代表 lncRNA

图 2

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2.3. 筛选与患者总体生存率相关的 lncRNA 和 miRNA

利用 R 软件 survival 软件包对之前得到的 89 个差异表达的 lncRNA 和 9 个 miRNA 进行生存分析并采用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，生存率比较采用 log-rank 检验法。最终得到 38 个与肾透明细胞癌患者生存相关的 lncRNA（P < 0.05），其中高表达者患者总体生存率高的 lncRNA 包括 COL18A1-AS1、FGF12-AS2、LINC00443、LINC00472、LINC00507、SLC25A5-AS1 和 TCL6，高表达者患者总体生存率低的 lncRNA 包括 AC004832.1、AC009093.1、AC016773.1、AC020907.1、AC105020.1、AC105206.1、AL356356.1、AOAH-IT1、BPESC1、C12orf77、C20orf203、FAM13A-AS1、LINC00461、LINC00475、MIAT、LINC00342、LINC00313、LINC00299、LATS2-AS1、LINC00173、GLS3-AS1、HOTTIP、HULC、MIR155HG、VCAN-AS1、NALCN-AS1、SNHG12、PVT1、WT1-AS、TRIM36-IT1 和 UCA1。与患者生存相关的 miRNA 有两个，分别是 miR-21 和 miR-155，miR-21 和 miR-155 高表达患者总体生存率均低于其低表达者。在此，对其中 10 个 lncRNA 和两个 miRNA 相关的生存曲线进行展示（见 图 3）。

图 3.

图 3

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Survival curves for differently expressed lncRNAs and miRNAs in CCRCC patients （P < 0.05）

肾透明细胞癌患者差异表达的 lncRNA 及差异表达的 miRNA 生存曲线分析（P < 0.05）

3. 讨论

有关 lncRNA 作为 ceRNA 的研究假说自 2011 年首次报道以来，已成为肿瘤研究领域的热点，有多项研究表明 lncRNA-miRNA-mRNA ceRNA 关系网在多种肿瘤的发生发展中具有重要的作用[8-12]。2017 年发表在《Science》子刊上的一篇文章证实了 lncRNA H19 在乳腺癌细胞转移的两个不同阶段（MET 阶段和 EMT 阶段），可以通过吸附不同的 miRNA 发挥作用[13]。在肾癌 lncRNA 的研究领域，2015 年发表在《Cancer Research》的一篇文章报道了 lncRNA MALAT1 可以通过与 Ezh2 及 miR-205 相互作用从而调控肾癌细胞的侵袭性[14]。但在肾透明细胞癌领域关于 ceRNA 关系网的研究仍存在很多空白。明确肾透明细胞癌中差异表达的 lncRNA、miRNA 和 mRNA 及其相互调控关系，对于了解肾透明细胞癌的发生发展机制及寻找新的分子标志物和药物治疗靶点具有重要意义。

本研究首次通过 TCGA 这一大样本肿瘤基因组研究平台提取肾透明细胞癌基因组数据和临床数据，利用生物信息学相关技术软件分析，同时借助多个数据平台，初步构建出肾透明细胞癌的 ceRNA 调控网，并筛选出与患者总体生存率相关的 38 个 lncRNA 和 2 个 miRNA。总体来看，肾透明细胞癌样本中差异表达的 lncRNA 和 miRNA 表达水平多以上调为主，差异表达的 17 个 mRNA 中有 9 个 mRNA 表达水平上调，8 个 mRNA 表达水平下调，ceRNA 关系网中主要是差异表达的 lncRNA 与差异表达的 miRNA 之间的关系，这与既往其他肿瘤中关于 lncRNA-miRNA-mRNA ceRNA 的研究结果有所不同，其原因可能在于本研究所选取的筛选标准更为严格，本研究选取的标准为 FDR < 0.01 而大多数研究的标准为 FDR < 0.05。本研究的结果也表明在肾透明细胞癌中选取差异表达的 lncRNA 和 miRNA 作为预后判断标志物的价值可能更大。生存分析方面，本研究发现与患者总体生存率相关的大多数 lncRNA 高表达者总体生存率较其低表达者低。既往研究显示，肾乳头状细胞癌中 lncRNA TCL6、lncRNA WT1-AS 以及 miRNA 216b 在肿瘤组织中表达下调，而 lncRNA HOTTIP、lncRNA PVT1 和 miRNA 122 则在肿瘤组织中表达上调 [12]，肾嫌色细胞癌中 lncRNA COL18A1-AS1、LINC00473、UCA1、WT1-AS 在肿瘤组织中表达下调[15]。本研究也发现以上 lncRNA 和 miRNA 在肾透明细胞癌的肿瘤组织中具有同样的差异表达，尤其是 lncRNA WT1-AS 在三种不同类型的肾细胞癌的肿瘤组织中均呈现出表达下调。本研究首次发现此 lncRNA 高表达与肾透明细胞癌患者总体生存率低相关，之前有研究也发现在结直肠癌患者中此 lncRNA 高表达与较低的患者总体生存率相关[16]，在肝癌的基础研究中已有实验证实 lncRNA WT1-AS 可通过下调 WT1 蛋白表达促进肝癌细胞凋亡[17]。以上结果均提示此 lncRNA 可能在肾细胞癌甚至多种肿瘤中发挥重要作用，且目前此 lncRNA 在肾癌方面尚无相关基础研究数据，值得进一步深入研究。其他与患者预后相关的 lncRNA 和 miRNA 中，lncRNA PVT1 高表达和 lncRNA TCL6 低表达与肾癌患者较低的总体生存率之间的关系已有研究报道[18-20]，LINC00461、SNHG12、MIAT 和 LINC00342 等 lncRNA 在其他肿瘤中已有广泛研究，但其在肾癌方面尚无相关研究报道[10, 21-26]。在差异表达的 miRNA 方面，本研究共筛选出两个与患者总体生存率相关的 miRNA（miR-21 和 miR-155），生存曲线表明 miR-21 和 miR-155 高表达者总体生存率均低于低表达者（P < 0.05）。miR-21 在肾癌领域已被广泛研究 [27-29]，多篇报道已证实 miR-21 高表达与肾透明细胞癌患者预后不良相关[28-29]；miR-155 的作用虽在肾癌中尚未被证实，但其在其他多种肿瘤中已有广泛研究[30-31]。

本研究还发现了一些尚未在肾透明细胞癌中被报道的差异表达的 lncRNA，如 AC016773.1、LINC00461、LINC00342 以及 MIAT 等，它们在肾透明细胞癌中的作用有待进一步的实验研究论证。此外，一些已被报道在肾透明细胞癌中存在差异表达的 lncRNA 并未在本研究中被筛选出来[32-35]，如 NR024418、AC069513.4、CTC-205M6.2、SNHG14、HOTAIR 等，引起这一差异的原因可能在于研究平台的不同、差异评估的标准不同，以及样本数量不同等。表 2 对本研究筛选出的与患者总体生存率相关的 38 个 lncRNA 和两个 miRNA 的既往研究情况进行了总结和比较。

表 2. The comparison of the overall survival-associated 38 lncRNAs and 2 miRNAs obtained from our research with previous reports.

与患者总体生存率相关的 38 个 lncRNA 和 2 个 miRNA 的既往研究情况

lncRNA
（38 个） 		miRNA
（2 个）
本研究首次发现 AC004832.1、AC016773.1、
AC020907.1、AC105020.1、
AC105206.1、AL356356.1、
AOAH-IT1、C20orf203、
FAM13A-AS1、LINC00299、
LINC00475、LINC00507、
NALCN-AS1、VCAN-AS1
在肾癌中已报道 COL18A1-AS1、LINC00475、
MIR155HG、PVT1、
TCL6、WT1-AS1 		miR-21
在其他肿瘤中已报道 AC009093.1、BPESC1、
C12orf77、COL18A1-AS1、
FGF12-AS2、GLIS3-AS1、
HOTTIP、HULC、
LATS2-AS1、LINC00173、
LINC00313、LINC00342、
LINC00443、LINC00461、
LINC00472、 MIAT、
MIR155HG、SLC25A5-AS1、
SNHG12、TCL6、TRIM36-IT1、
UCA1、WT1-AS 		miR-155
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综上所述，本研究通过筛选分析 TCGA 数据库中 611 个（包含 72 个正常样本和 539 个肿瘤样本）肾透明细胞癌相关基因组学数据，以|log2 FC| > 2、FDR < 0.01 作为差异基因的筛选标准，得到了一系列在肾透明细胞癌中存在差异表达并具有潜在研究价值的 lncRNA 和 miRNA。在靶基因预测方面，本研究选取了多个数据库共同筛选取交集，增加了结果的准确性。研究筛选得到的与患者总体生存率相关的 lnRNA 和 miRNA 中，lncRNA PVT1、lncRNA TCL6、lncRNA MIR155HG 和 miR-21 在肾透明细胞癌领域已有相关研究报道 [15, 18-19, 27-29, 36]，但更多的差异表达的 lncRNA 和 miRNA 在肾透明细胞癌中的价值还有待进一步基础实验和临床研究的证实。本研究结果将为进一步阐明肾透明细胞癌的发病机制及分子分型，并筛选潜在的治疗靶点提供新的理论依据。

Funding Statement

国家自然科学基金面上项目（81572731）；国家自然科学基金创新研究群体项目（81621003）；国家重点研发计划重点专项项目（2016YFC1303200/2016YFC1303203）

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Articles from Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi = Journal of Biomedical Engineering are provided here courtesy of West China Hospital of Sichuan University

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