医学影像技术在慢性肾脏病早期肾功能评估中的研究与应用进展

Abstract

Chronic kidney disease (CKD) is now recognized as a worldwide public health challenge, and the incidence rate and hospitalization rate have significantly increased in recent years. Without prompt diagnoses and effective treatment in the early renal function damage of CKD, the symptoms will continue to worsen and eventually develop into end-stage renal disease. Functional imaging techniques such as single photon emission computed tomography (SPECT), contrast-enhanced ultrasound (CEUS), computerized tomography perfusion (CTP), and magnetic resonance perfusion weighted imaging (MR-PWI) could be used to quantitatively analyze renal perfusion and renal filtration function. Their diagnostic values are increasingly evident and have become the research hotspot in evaluating renal function. The aim of this review is to briefly evaluate the research and application advances in the early renal function damage assessment of CKD, so as to raise the efficiency of clinical applications.

引言

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）是由多种原因造成的慢性进展性肾脏结构和功能障碍，其发病率、住院率均有明显上升，已经成为全球性的公共卫生健康问题^[1-2]。多项研究表明，高血压、高尿酸、糖尿病、肥胖、胰岛素抵抗、饮食风险因素和代谢综合征等与 CKD 发病率密切相关^[3-4]。CKD 是一种慢性进展性疾病，若未及时有效诊治，病情最终将发展成为终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD），严重威胁着患者的生活质量，而早发现、早干预可显著延缓 CKD 的进展，甚至避免 ESRD 的发生。CKD 的发生、发展与肾脏血流灌注量减低密切相关，肾小管周围毛细血管稀疏（renal capillary rarefaction，RCR）是导致 CKD 血流灌注减低的中心机制^[5]。其基本病理特征主要包括肾小球硬化、肾间质纤维化和血管硬化。此外，肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）的激活也促进了 CKD 的发生、发展。临床上常用的血生化指标在病变早期常无明显变化，且受多种因素的影响，不利于用来评估肾脏早期病变^[6]。目前，医学影像技术定量评估 CKD 早期肾功能损伤的研究与应用日益增多，但其临床应用效益却有待提高。

1. 单光子发射计算机断层肾动态显像与 CKD 早期肾功能评估

单光子发射计算机断层（single photon emission computed tomography，SPECT）肾动态显像，即核素肾动态显像（radionuclide renal dynamic imaging），是经静脉注射放射性药物后，在体外用 SPECT 连续记录双肾的时间-放射性活度曲线，即肾图。根据肾图曲线，可以获得肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）、肾血浆流量（renal plasma flow，RPF）、峰值时间（time to peak，TTP）、半排时间（C_1/2）等参数。锝-二乙三胺五乙酸（diethylenetriamine pentaacetic acid，^99mTc-DTPA）肾动态显像不仅可以相对直观地观察双肾形态、大小、位置，也可实时、动态地评估双肾血流灌注量，测得的 GFR 值能直接反映总肾和分肾的肾小球滤过功能，与标准的双血浆法测得的 GFR 值具有良好的相关性。目前 ^99mTc-DTPA 肾动态显像测定的 GFR 值用来评估 GFR 已得到广泛的临床应用^[7]。李繁等^[8]对 70 例痛风患者行 SPECT 肾动态显像，结果显示早期肾损伤组血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（serum creatinine，SCr）尚未发生明显改变时，^99mTc-DTPA 肾动态显像测得的 GFR 水平已明显低于正常组（P < 0.05），且 GFR 水平与尿酸（uric acid，SUA）、BUN、SCr 呈负相关。UA、BUN、SCr 不能真正反映早期肾功能损伤，尤其是分肾功能，而肾动态显像则在早期评估总肾及分肾功能方面具有独特优势。Miftari 等 ^[9]研究发现，BUN 和 SCr 诊断慢性肾衰竭的灵敏度、特异度和准确度分别为 83.33%、63%、69%，^99mTc-DTPA 核素肾动态显像分别为 100%、47.5%、61.8%，提示核素肾动态显像与生化指标结合是慢性肾功能衰竭早期诊断的敏感方法。

SPECT 肾动态显像操作方便，安全无害，能准确、动态地评估双肾的血流动力学变化及早期损伤程度，较血生化指标更为灵敏，有利于肾脏病变的及时诊治。然而 SPECT 肾动态显像也存在缺陷^[10]，如：运动伪影可影响肾图的准确性；检查结果可受有效血容量、饮水量、本底感兴趣区（region of interest，ROI）勾画、肾脏深度及计算程序的误差影响；图像分辨率较低，肾脏皮髓质解剖细节分辨较差等。

2. 超声造影与 CKD 早期肾功能评估

超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）是一种能定量评价组织灌注与微循环的功能成像技术，当一定剂量的微泡对比剂注入体内后，可实时观察到肾脏叶间动脉、弓状动脉、肾皮质、肾髓质依次明显强化，绘制时间-强度曲线（time-intensity curve，TIC），得到 TTP、灌注峰值强度（peak intensity，PI）、曲线下面积（area under curve，AUC）、平均通过时间（mean transit time，MTT）等参数，从而定量反映肾脏的血流灌注情况^[11]。微泡对比剂经静脉注射后仅局限于血池^[12]，经肺而不是肾脏排泄，且不受肾小球过滤作用和管状运输的影响^[11]。CEUS 可以实时、动态、准确地评估肾脏微血管的灌注情况。目前，CEUS 主要用于 CKD，特别是糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）、急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）、肾脏移植以及各种缺血性疾病等情况的肾脏循环灌注评估^[11，13-14]。Wang 等^[15]用 CEUS 定量评估 DKD 血流灌注情况，发现早期 DKD 组较正常对照组上升段 AUC 降低（P < 0.05），BUN、SUA、SCr 则处于正常范围；结果还发现肾脏微血管过度灌注可能导致蛋白尿增加，下降段 AUC 可能是 DKD 肾损伤和肾微血管高灌注的早期评估指标。此外，Wang 等 ^[16]研究还发现，DKD 患者的高尿酸血症与肾微血管高灌注显著相关，上升段 AUC 有望作为肾微血管高灌注的评估指标，而下降段 AUC 可能是尿酸排泄减少的 DKD 患者 GFR 下降的有用评估指标。Cao 等^[17]研究发现 CEUS 测量的皮质灌注降低的严重程度可以预测 AKI-CKD 的进展情况，且肾脏灌注异常与肾小管间质损伤的严重程度和肾脏恢复功能的可能性显著相关。

CEUS 能精确、敏感、微创、直观地监测左、右肾微循环灌注情况，具有可重复性强、对比剂无肾毒性等优势^[11，18]。其局限性主要在于评估肾脏微血管灌注没有国际标准，需要效能良好的临床试验来确定临床评估的最佳参数和不同亚组的正常范围^[19]；对比剂不会排入集合系统，集合系统显像较差^[19]；严重心肺疾病患者不能接受 CEUS 且药物成本较高^[11]；另外，CEUS 选取的是肾脏的一个切面，不能全面反映肾脏的血流灌注情况，且切面的选择易受到呼吸运动的影响等。

3. 计算机断层灌注成像与 CKD 早期肾功能评估

计算机断层灌注成像（computerized tomography perfusion，CTP）是一种可定量评估肾脏微循环灌注情况的功能成像技术，在经静脉团注对比剂的同时，对选定层面进行动态连续扫描，获取该层面每一像素的 CT 值随时间变化的时间-密度曲线（time density curve，TDC），得到对比剂在肾脏中的浓度变化，从而间接反映肾脏的血流灌注量^[20]，可用于早期评价肾脏血流动力学状态及其功能情况。利用不同的数学模型可以得到多种灌注参数，如血流量（blood flow，BF）、血容量（blood volume，BV）、TTP、MTT、峰值强度（peak intensity，PI）等，进行图像重建和伪彩处理后可以得到 BF、BV、TTP、MTT 等伪彩图像，从而更加全面地评价肾脏血流动力学状态及其功能情况。Jia 等^[21]用 CTP 评估原发性高血压肾病肾皮质灌注情况，靶器官损害组 BF 值低于正常对照组与非靶器官损害组（P < 0.01），而 SCr、UA 差异无统计学意义；高血压病程、eGFR 和体质指数（body mass index，BMI）是 BF 降低的独立相关因素。Yuan 等 ^[6]研究发现，以双血浆法 ^99mTc-DTPA 血浆清除率为标准，CTP 测得的 GFR 值比 ^99mTc-DTPA 肾动态显像 Gates 法测得的 GFR 值更为准确，尽管有轻微的系统性高估。另有研究发现^[22]，CTP 联合 CT 血管造影不仅可用于缺血性肾病的早期诊断，还可对病灶的良恶性做出鉴别诊断。

CTP 操作简单，空间分辨力高，可重复性较好，数据采集时间较短，可定量分析肾脏微循环血流灌注情况。其局限性主要在于只能扫描探查肾脏的某一层面而不能进行全肾扫描，肾脏局部功能受损容易漏诊；碘化对比剂可导致对比剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）^[23]；需要连续对所选层面进行不同时相扫描，辐射剂量较大；扫描较慢，呼吸运动可能影响扫描层面错位，导致测量误差等。最近一项研究发现，双相 CTP 可以使辐射剂量减少 75%，不需要长时间闭气，还能减少运动伪影^[24]。

4. 磁共振灌注成像与 CKD 早期肾功能评估

磁共振灌注成像（magnetic resonance perfusion weighted imaging，MR-PWI）是一种能反映肾脏微血管分布和血流灌注情况的功能成像技术，经静脉团注顺磁性对比剂后，通过设定组织器官的 ROI 来获得信号强度-时间曲线，经过 PWI 后处理技术调整分析得到定量或半定量数据，如 BF、BV、TTP、MTT 等，反映肾脏生理或病理状态下的血流动力学变化，获得肾脏微循环灌注信息^[25-26]，可用于肾脏血流动力学状态及其功能情况的早期评价。基于外源性顺磁性对比剂的灌注成像被称之为对比剂动态増强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI），能够评估对比剂在肾皮质、肾髓质和集合系统中的排泄过程以及信号动态变化情况。临床上最常用的低分子量钆对比剂（Gd-DTPA）是血管外和细胞外示踪剂，约 98%被肾小球滤过消除，不被肾小管分泌和重吸收，因此可以经过后处理计算 GFR 值^[27]。Jiang 等^[26]在单侧肾动脉狭窄小鼠模型中研究发现，MR-GFR 与异硫氰酸荧光素-菊粉清除率相当，并能定性和定量分析总肾及分肾血流灌注信息。Eikefjord 等^[28]研究发现，MR-GFR 与碘海醇-GFR 之间具有良好的一致性以及单侧肾功能测量的可重复性，提示 DCE-MRI 在早期肾功能评估中具有高度的临床应用潜力。但也有研究报道，肾脏 MR-PWI 与核医学显像相比其结果没有很好的一致性，尚存有争议^[29]。

MR-PWI 具有软组织分辨率高、多层面成像及无辐射、无射线损伤等优点，特别是随着超快速成像序列、多通道线圈、高性能梯度磁场^[30]的发展，MR-PWI 评估肾功能具有广阔的应用前景。然而在临床应用中仍有一些挑战，如：Gd-DTPA 可导致肾功能损伤；图像后处理问题如动态数据空间定位、组织分割，以及对图像的分析方法缺乏共识^[31]；呼吸运动伪影没有消除，成像数据将受到伪影和操作者的影响等。

5. 小结与展望

综上所述，医学影像功能成像技术可以定量分析 CKD 早期肾实质损伤及其微循环灌注情况，反映总肾及分肾的肾小球滤过功能障碍及肾实质功能损害程度，较血生化指标更为敏感，便于 CKD 的早期诊治，进而改善预后。各种功能成像技术在早期评估肾脏功能方面各有优势，相互弥补，已经从传统的解剖形态学诊断逐渐转变为集形态、功能与代谢为一体的综合性诊断。SPECT 肾动态显像已成为临床上广泛运用的早期定量评估肾小球滤过功能的检查技术，CEUS、CTP 与 MR-PWI 用来定量评估肾脏血流灌注和肾小球滤过功能的研究则刚刚起步，且大多为基础实验，需要更多大样本量的临床研究来加以证实。尽管目前临床上还未建议将这些功能成像技术作为肾功能早期损伤的初级常规检查，但在评估 CKD 早期肾功能损伤方面的诊断价值已日益彰显。相信随着现代影像设备与技术的更新与发展，功能成像技术将在 CKD 肾功能早期诊断、损伤程度分级以及随访等方面有着更广泛的应用前景，对提升医疗质量、改善患者生存质量有着重要的临床价值。

Funding Statement

国家重点研发计划（2016YFC0903503）