脑老化中脑年龄预测模型研究综述

Abstract

The human brain deteriorates as we age, and the rate and the trajectories of these changes significantly vary among brain regions and among individuals. Because neuroimaging data are potentially important indicators of individual's brain health, they are commonly used in brain age prediction. In this review, we summarize brain age prediction model from neuroimaging-based studies in the last ten years. The studies are categorized based on their image modalities and feature types. The results indicate that the prediction frameworks based on neuroimaging holds promise toward individualized brain age prediction. Finally, we addressed the challenges in brain age prediction and suggested some future research directions.

引言

人口老龄化是中国在 21 世纪面临的一项重要挑战，对社会各个方面都有着深远的影响^[1]。其中，增龄性脑功能衰退和神经退行性疾病给我们社会带来了日益严重的经济、养老、医护等社会问题。对于研究者们来说，如何预测与评估老年人增龄性神经退行风险，以及哪些治疗方式可能缓解和逆转这种过程都是值得研究的重要课题。虽然大脑老化是一种自然过程，但在这个过程中，大脑体积、皮质厚度和白质微结构等存在的变化有着明显的个体差异^[2-4]。此外，个体脑老化轨迹相对健康大脑老化平均轨迹的偏离程度，可以反映该个体未来患神经退行性疾病的风险。因此，基于神经影像数据中包含的大脑老化特征模式构建模型，检测个体大脑的老化轨迹，可为研究大脑老化的个体差异提供新视角。

大脑年龄预测不仅具有重要的科学意义，而且还具有广泛的临床价值^[5]。英国帝国学院最近的一项研究显示，老人的脑年龄的预测值和生理年龄间的差距越大，则其精神或身体出现问题的风险就越高，也更容易早逝^[6]。大量的研究显示，多种类型的神经系统疾病、代谢性疾病等都与大脑异常老化相关，如表 1 所示。涉及的特征有：灰质密度图（grey matter density map，GMD）、白质密度图（white matter density map，WMD）、白质体积、网络特征参数等。脑年龄预测模型为探索大脑在衰老过程中的变化以及脑部疾病如何影响正常的大脑老化提供了一种新方法。

表 1. The relationship between abnormal brain ageing and disease.

大脑异常老化与疾病间的关系

疾病组	患者数/人	年龄/岁	神经影像特征	预测脑年龄与生理年龄的差异/年
阿尔茨海默病[7]	102	76 ± 8	GMD	10
艾滋病[8]	162	56	GMD、WMD	2.2
边缘性人格障碍[9]	57	26 ± 7	GMD	3.1
癫痫[10]	94/42（难治性的/新诊断的）	32 ± 14/31 ± 11	GMD、WMD	4.5/0.9
Ⅱ型糖尿病[11]	98	65 ± 8	GMD	4.6
肥胖[12]	227	58 ± 17	白质体积	10
高血压[13]	41	60.6 ± 4.7	网络特征参数	4.1
精神病高危群体[9]	89	25 ± 6	GMD	1.7
精神分裂症[9]	141	28 ± 12	GMD	5.5
轻度认知障碍[14]	58/75（早期/晚期）	74 ± 7/75 ± 7	GMD	8.7/5.6
唐氏综合症[15]	46	42 ± 9	GMD、WMD	2.5
外伤性脑损伤[16]	99	38 ± 12	WMD	6.0
重性抑郁症[9]	104	42 ± 8	GMD	4

本文概括了基于神经影像的脑年龄预测模型的一些典型研究，就这些研究的实验对象、特征类型、预测模型算法以及预测的准确率等展开介绍，并进一步讨论了研究中存在的瓶颈和研究结果的泛化性及可重复性等。尽管本文的关注点为大脑老化，但也涉及了部分幼年和青少年大脑年龄预测的模型。因为从理论设计而言，这些模型都可直接推广到更宽泛的年龄段后加以应用。

1. 基于神经影像的脑年龄预测模型研究现状

1.1. 脑年龄预测模型框架

脑年龄预测模型主要由特征提取、特征选择（降维）和预测模型三个部分组成。在特征提取过程中，需要从神经影像，如结构磁共振影像（structural magnetic resonance imaging，sMRI）、弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）或功能磁共振影像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）中提取与脑年龄相关的特征，如 GMD、皮层厚度、脑网络特征等。对应的特征维度可能从数十维（基于脑区的特征）到上百万维（基于体素的特征）。因此，对于高维特征还需要通过特征选择/降维的步骤进行处理。最后，这些特征被送入预测模型进行训练。在整个预测框架中，特征提取和预测模型的方法选择尤为重要，本文将根据影像模态的不同，从模型架构、特征类型、特征维度等多方面对文中涉及方法进行介绍和比较。

1.2. 基于 sMRI 的研究

sMRI 由于可以被用来分析灰质密度、皮层厚度和皮层曲率等结构信息，如表 2 所示，在脑年龄研究中具有不可替代的作用。增龄性脑萎缩会导致脑区结构以及组织中灰质密度的复杂变化，GMD 常被用于脑年龄的预测。在早期研究中，Franke 等^[7]基于 GMD 采用相关向量机获得了预测模型平均绝对误差（mean absolute error，MAE）为 4.98 年的优秀结果。在 GMD 特征基础上，高斯过程回归^[16]、支持向量回归^[17]、尺度子配置等模型均可用于预测脑年龄^[18]。由于基于 GMD 的模型具有特征维度高的缺点，所构建的模型容易过拟合，泛化能力差，因此往往需要进行特征选择/降维处理来避免维度灾难。Su 等^[19]进一步通过特征选择，提取与年龄相关性最强的 GMD 体素来构建模型，以少量数据取得了较优的结果。随着基础计算方法的不断改善，深度学习法为神经影像的预测模型构建提供了一条新途径。基于该项技术的发展，当拥有海量神经影像数据时，已不再需要进行特性提取和选择，深度网络能够自动推断出神经影像数据的紧凑表示，如 Cole 等^[20]略过特征提取这一步骤，直接将 sMRI 数据输入卷积神经网络，在模型性能评价上取得了 MAE 为 4.65 年的可喜成绩。

表 2. The researches of brain age prediction based on sMRI.

基于 sMRI 的脑年龄预测模型研究

相关文献	对象数/人	年龄/岁	特征类别	预测模型	验证方法	预测模型 MAE/年
Franke 等[7]	约 650	19～86	GMD	相关向量机	留出法验证（164 个对象）	4.98
Wang 等[23]	20	50～86	小波参数	隐马尔可夫模型	留一法交叉验证	9.53
Su 等[19]	84	17～79	GMD	相关向量回归	留一法交叉验证	4.67
Wang 等[21]	360	20～82	皮层表面特征（厚度、 曲率和面积等	相关向量机	十折交叉检验	4.6
Cole 等[16]	1 537	18～90	GMD/WMD	高斯过程回归预测	训练集外的 113 个 额外对象	5.8/6.35
Khundrakpam 等[24]	308	12.9 ± 3.8	多尺度的皮层厚度	普通最小二乘法线性 回归模型	十折交叉检验	1.68
Alam[25]	80	60～92	图像标记点距离	主成分分析流形学习法	留出法验证（20 个对象）	2.092
Schnack 等[17]	384	16～67	GMD	支持向量回归	留出法验证（55 个对象）	4.31
Steffener 等[18]	331	19～79	脑区灰质体积	尺度子配置模型	无	模型可解释 64% 的 生理年龄相关差异
Cole 等[20]	2 001	18～90	GMD	卷积神经网络	训练集外的 200 个 额外对象	4.16
Fujimoto 等[26]	1 099	20～80	区域脑灰质、白质、 脑脊液体积	相关向量回归	留出法验证（499 个对象）	3.59
Ball 等[27]	768	3～21	皮层表面上顶点厚度、 面积与体积图	流形学习	十折交叉检验	1.54
Lancaster 等[28]	2 003	16～90	GMD	支持向量回归	十折交叉检验	5.08
Pardoe 等[22]	2 367	6～89	皮层厚度	相关向量机	留出法验证（200 个对象）	7.2

脑老化过程中，认知能力的变化与大脑皮层持续而广泛的变薄过程密切相关。尽管皮层厚度的变化在肉眼上难以分辨，但基于机器学习的模型可以发现这种细微变化。Wang 等^[21]通过从皮层顶点提取厚度、曲率和面积等特征，对全年龄段的个体进行了脑年龄预测。Pardoe 等^[22]在亚马逊网络服务云平台（https://www.cloudneuro.org/）上构建了基于皮层厚度的相关向量机模型，提供了脑年龄预测的云计算服务。学者们还将个体大脑配准到标准图谱，基于图谱实现脑区的划分，最后从各脑区中提取皮层特征来进行脑年龄的预测。Steffener 等^[18]基于脑区的灰质体积，采用尺度子配置模型，对全年龄段的个体进行了年龄预测。

1.3. 基于 DTI 的研究

大脑老化会损害白质纤维束的完整性，DTI 利用水分子在白质纤维中的弥散特性，可以反映髓鞘紧密度和完整性等白质纤维束特性^[29]。基于 DTI 的预测模型如表 3 所示，从特征类别上来说，主要分成两类：① 是基于轴向弥散（axial diffusivity，AD）、各向异性分数（fractional anisotropy，FA）、平均弥散率（mean diffusivity, MD）、径向弥散（radial diffusivivcxty，RD）等 DTI 导出量进行预测，如 Mwangi 等^[30]通过 AD、FA、MD 和 RD 等导出量，基于相关向量回归构建了脑年龄的预测模型；② 是根据脑区间纤维束连接的导出量构建网络连接矩阵，通过图论的方法获取相应的网络特征，最后基于这些网络特征建立模型。Lin 等^[31]基于脑网络的全局和局部特征，采用遗传算法和人工神经网络构建了脑年龄预测模型。

表 3. The researches of brain age prediction based on DTI.

基于 DTI 的脑年龄预测模型研究

研究	对象数/人	年龄/岁	特征类别	预测模型	验证方法	预测模型 MAE/年
Mwangi 等[30]	188	4～85	AD、FA、MD 和 RD	相关向量回归	留一法交叉验证	6.94
Dean 等[32]	198	0.25～4	髓鞘含水率	回归模型	129 个其它对象	0.25
林岚等[33]	72	50～70	白质网络特征	尺度子配置模型	留一法交叉验证	2
Lin 等[31]	112	50～79	白质网络特征	人工神经网络	留一法交叉验证	4.29
Tian 等[34]	111	18～55	AD、FA、MD 和 RD	弹性网络回归	留一法交叉验证	6.66

1.4. 基于 fMRI 的研究

大脑老化会导致脑功能连接的改变，而这些改变一般通过静息态 fMRI 来进行测量。在静息状态下，默认网络中的各区域呈现出协同的规律性振荡。因此，学者们通过量化不同脑区间的功能连接，捕捉老化过程中的连接变化规律，并进一步采用机器学习实现预测，如表 4 所示。Tian 等^[35]基于脑区间的功能连接，采用弹性网络回归实现了脑年龄的预测。

表 4. The researches of brain age prediction based on fMRI.

基于 fMRI 的脑年龄预测模型研究

研究	对象数/人	年龄/岁	特征类别	预测模型	验证方法	预测模型 MAE/年
Dosenbach 等[36]	238	7～30	脑区间时间相关或功能连接	支持向量回归	无	模型可解释 55.7% 的生理年龄相关差异
Tian 等[35]	63	18～45	脑区间功能连接	弹性网络回归	留一法交叉验证	4.81
Li 等[37]	983	8～22	全脑功能连接	卷积神经网络	五折交叉检验	2.15

1.5. 基于多模态图像的研究

由于不同的影像模态是从不同角度获取与大脑老化相关的特征信息的，因此从多模态角度出发构建模型可以根据图像中的互补信息来进行预测。具体多模态模型如表 5 所示，通过多源信息融合，它们可以进一步加深我们对大脑老化的理解。对于来源于不同模态的特征，一种常用的方式是特征叠加。它对不同模态的特征同等对待，但当不同模态特征维度差异较大的时候，维度小的模态对模型贡献就非常有限。另一种方式是特征融合的方式，它分别训练不同的模型，再进行融合。

表 5. The researches of brain age prediction based on multimodal images.

基于多模态图像的脑年龄预测模型研究

研究	对象数/人	年龄/岁	影像模态/特征	预测模型	验证方法	预测模型 MAE/年
Brown 等[38]	885	3～20	sMRI（T1、T2）、DTI/形态学特征、 信号强度、FA 等	交叉检验多变量 拟合模型	留一法交叉验证	约为 1
Erus 等[39]	621	8～22	sMRI、DTI/灰质、白质、脑脊液的 灰质体积图、FA 等	支持向量回归	十折交叉检验	1.22
Cherubini 等[40]	140	20～74	sMRI（T1、T2）、DTI/灰质体积、 FA、MD 等	线性回归模型	留一法交叉验证	相关系数=0.963
Liem 等[41]	2 354	19～82	sMRI、fMRI/皮层特征与功能、 时间连接矩阵	支持向量回归 与随机森林	留出法验证 （475 个对象）	4.29

2. 研究中存在的问题

当前，由于缺乏全面的算法比较，最优脑年龄预测模型还不好确定，它们各自均展现出不同的优缺点。例如，Sabuncu 等^[42]基于 6 个开放数据库的 2 800 例对象所构建的平台为不同算法的比较提供了一个全面的、可重复的比较平台。支持向量回归是比较常用的预测模型构建方法，即使训练样本量小，也可以实现较高精度的预测。但它也存在需要大量的参数调整和优化的缺点。卷积神经网络由于在自然图像分类中的巨大成功以及在脑年龄预测模型中的优异性能^[43]，被认为是一种极具潜力的模型。但与自然图像不同，神经影像是一种三维或四维的图像，而且训练集在数量上比自然图像要少的多。因此，这也对卷积网络的架构设计提出了更高要求。

图像特征的提取受多因素的影响。最广为使用的 GMD 特征在生成过程中就涉及图像平滑、体素大小等选择参数。如果图像平滑核函数的宽度太小，会丢失一些敏感区。反之，如果平滑核过大，则会降低模型的整体敏感性。Lancaster 等^[28]采用贝叶斯算法对体素大小和高斯平滑核函数的宽度的选择进行优化，结果显示参数优化可以降低脑年龄预测模型的 MAE 近 10%。贝叶斯算法所选择的高斯核函数的宽度为 3.68 mm，与通用的 8 mm 的高斯核存在较大差异。所以，我们不仅需要对模型进行最优设计，对于特征提取过程中的参数设置也需要慎重考虑。

模型性能的评价指标一般采用 MAE 来评估，但 MAE 受年龄分布、训练集对象的数目等的影响，不同数据集的 MAE 并不能直接比较。一般对象的生理年龄越低，同年龄个体的脑差异越小，MAE 值也越小。对于青少年，单模态预测模型的评价指标 MAE 值在 1～2 年间，多模态模型为 1 年左右。而对于全年龄段或中老年的个体，预测模型的评价指标 MAE 值一般仅能达到 4～5 年。同时，对象的整体年龄跨度越大，评价指标 MAE 也会越大。因此，模型间的比较应结合各方面因素综合考虑。此外，模型的泛化能力受训练集大小的影响，当训练集中受试者的数量越多，模型泛化能力也就越强。近年来，研究者们在模型训练中越来越多地采用多个开放数据库的集合来提升训练集的大小。相对于自有数据，开放数据库无论在数据量上和算法评估上都具有优势。当然，这也会带来新的问题，例如部分开放数据库在对象选择上可能是针对不同的医学或临床问题而设计的，很多亚健康的个体也可能包含在内，这会给模型性能带来一定偏差，部分抵消大数据的优势。但总体来说，我们认为基于开放数据库的研究带来的益处远远大于它的缺陷。

截至目前的已有研究表明，大脑年龄预测模型对来源不同的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）扫描仪以及不同采集时间上的数据显示了较高的一致性和测试重测信度^[20]。尽管脑年龄预测模型的研究已经取得了可喜的成果，但模型仍然包含一定的预测误差。在人脑的发展过程中，很多因素，如个体的基因差异、个体认知储备水平的差异等都会引发大脑结构和功能的差异^[44-45]，而影像在一定程度上缺乏对潜在的生物和分子机制的解释。开展影像基因组学研究，结合各自优势，可将分子层面的信息融入影像学方法，加强预测模型中出现差异现象的生物学解释。总体而言，随着更大规模的神经影像数据集的采用和更复杂预测模型的设计，预测误差的下限将不断降低。Li 等^[46]最近提出基于对象本身的先验信息，对存在加速脑老化的个体引入脑年龄偏离的设计，专注于减小生理年龄和预测年龄与偏离年龄的差值，并提出了脑病理年龄的概念。这一研究不仅可以减小常规脑年龄预测模型中对象差异带来的偏差，而且可以更好地实现病理对象的分类。

3. 未来发展趋势

脑年龄预测是一个正在迅速发展的新兴研究领域，基于神经影像的脑年龄预测模型及应用在日益增多。越来越多的研究人员正在使用脑年龄分析来探索健康和疾病过程中的脑老化，并发展出许多新的、有潜力的研究方向。从影像模态来看，各种影像模态都有着其优缺点，源于多模态的信息进行融合更可能近一步提升模型的性能。此外，随着卷积神经网络架构的改善和大数据的影像数据集的出现，我们相信未来模型的性能还可能进一步提升。本文预期未来模型发展的关键在于不断提高模型精度的同时，提高模型对于新数据的泛化能力，而该领域发展的终极目标是在基于大型影像集上构建完成大数据量训练的脑年龄模型，并能将该模型应用于实践以提供准确的个性化云诊断服务。

Funding Statement

国家科技支撑计划课题（2015BAI02B03）；北京市自然科学基金-海淀原始创新联合基金（L182010）；北京市教委科技一般项目（KM201810005033）