支架降解与血管重建耦合作用的生物力学建模分析研究综述

Abstract

The dynamic coupling of stent degradation and vessel remodeling can influence not only the structural morphology and material property of stent and vessel, but also the development of in-stent restenosis. The research achievements of biomechanical modelling and analysis of stent degradation and vessel remodeling were reviewed; several noteworthy research perspectives were addressed, a stent-vessel coupling model was developed based on stent damage function and vessel growth function, and then concepts of matching ratio and risk factor were established so as to evaluate the treatment effect of stent intervention, which may lay the scientific foundation for the structure design, mechanical analysis and clinical application of biodegradable stent.

引言

支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）是制约支架植入术临床治疗效果的主要问题。ISR 主要与炎症反应、内膜增生、细胞外基质合成及血管重建等因素有关^[1]。采用支架对狭窄血管进行扩张，会引起血管壁内皮的损伤，而血管壁对损伤的愈合效应导致血管平滑肌细胞向损伤处迁移增殖，从而引发 ISR^[2]。可降解支架具有可降解性及良好的生物相容性，可有效地促进血管重建并恢复其弹性和舒缩功能^[3]，在避免 ISR 方面比永久性支架具有更大的潜力。

可降解支架在服役过程中，血管重建和支架降解是一个动态耦合的过程，如图 1 所示。力的传递在此过程中发挥了重要的作用。若支架降解速率过快，则血管重建不足，不能单独承载载荷，将最终导致血管的再塌陷；反之，若支架降解速率过慢，则无法为新生内膜生长腾出空间，造成新陈代谢障碍等问题，也不利于血管重建；这些均有可能导致 ISR 的发生。

图 1.

Schematic diagram of the temporal change of mechanical performance of stent and vessel.

支架与血管力学性能随时间变化示意图

本文对支架降解、血管重建以及二者动态耦合的生物力学建模分析进行了综述，并提出了耦合匹配度和 ISR 风险系数的概念，以期对可降解支架的生物力学研究和临床应用有所启发。

1. 国内外研究现状

1.1. 支架降解过程的建模分析

不同材质的支架植入血液环境中均会发生不同程度的腐蚀，导致材料产生机械损伤，降低材料强度。该腐蚀过程涉及到电化学、金属物理学、热动力学、材料学和力学等多学科交叉的问题^[4]。支架材料的腐蚀机制一般包括但不局限于微电流腐蚀、点蚀、应力腐蚀和疲劳腐蚀^[1]。据此建立的均匀腐蚀模型一般用于描述化学反应或电化学反应引起的腐蚀，即暴露在腐蚀性环境中材料的自由表面受腐蚀的情况；而连续损伤力学（continuous damage mechanics，CDM）法常用于模拟在腐蚀环境中应力/应变作用下材料受侵蚀的情况。下文逐一分类详述：

（1）均匀腐蚀是支架降解最简单和理想的状态。较早的研究中，模拟支架降解较多地采用均匀腐蚀模型。Deshpande^[5]采用多物理场方法，开发了两相金属镁合金中微观电化学活性的数值模型。Grogan 等^[6]采用有限元法（finite element method，FEM）在可降解支架外表面通过均匀删除单元来模拟均匀腐蚀过程，进而利用任意拉格朗日-欧拉（arbitrary Lagrangian-Eulerian，ALE）自适应网格技术，改进了均匀腐蚀模型。

（2）应力/应变腐蚀反映了支架植入血管后在力学作用下的降解行为。聚合物可降解支架在压握和释放过程中的应力和应变会对支架内部微结构完整性造成破坏，从而导致不均匀降解和早期崩塌等恶性事件发生^[7]，这表明设计支架时应考虑力学因素对支架扩张造成的材料微观损伤以及支架服役降解的影响。支架扩张结束后产生的残余应力是支架降解和血管重建的诱导应力^[8]。CDM 法从连续介质力学的角度分析支架材料的应力、应变及其诱导的支架材料损伤过程，基于实验的唯象学结果对模型的参数进行标定，在 FEM 框架中易于实现数值模拟。CDM 法适合于针对可降解支架复杂的三维几何形状和加载条件的建模^[4]。

举例来说，Costa-Mattos 等^[9]采用 CDM 法建立应力腐蚀模型，将应力腐蚀与均匀腐蚀共同作用到可降解金属支架上，并通过实验对该模型进行了验证。Gastaldi 等^[10]的应力腐蚀模型为： σ = ，其中 σ 为有效应力张量， 为未损伤应力张量，D 为损伤因子；D = D_U + D_SC，其中 D_U 表示均匀腐蚀损伤因子，D_SC 表示应力腐蚀损伤因子。D = 0 表示材料无损伤；D = 1 表示材料完全损伤。该模型直观明了，容易在 FEM 数值模拟中实现，至今仍广泛用于血管支架的腐蚀降解模拟中。Wu 等^[11-12]采用均匀的微电流腐蚀与应力腐蚀共同作用的 FEM 模型，研究两种可降解金属支架在应力腐蚀和均匀腐蚀的共同作用下的降解行为，并进行体外腐蚀实验分析验证了 FEM 模型在支架设计和性能评估方面的实用性和有效性。

（3）点蚀可能受到支架在制造过程中表面缺陷的位置、在血管成形术中的表面缺陷或应力集中区域的影响^[1]，进而影响支架服役过程中的腐蚀降解。Grogan 等^[6,13]在均匀腐蚀模型中加入了点蚀模型，研究了一种基于物理学的均匀腐蚀模型，考虑了包括镁离子运输的镁支架降解的多物理过程。Shen 等^[4]建立了一种 CDM 模型并采用 FEM 数值模拟镁合金冠脉支架的疲劳腐蚀，结果表明该模型可以预测降解速率以及损伤诱导的径向刚度减小等。许多基于 CDM 方法的研究致力于均匀腐蚀、点蚀、应力腐蚀、应变腐蚀，但较少考虑腐蚀和疲劳的协同作用（这会增加问题的复杂性）^[14-15]。

由于血液循环引起的传质和流动剪切应力加速了整体腐蚀（包括局部、均匀、点蚀等）。流动剪切应力提高了平均均匀腐蚀速率、局部腐蚀覆盖率和深度以及腐蚀坑内腐蚀产物的去除率^[16]。对于覆膜支架而言，支架在植入初期的几个月内，可以不考虑血流冲刷对支架降解的影响；待血管新生内膜覆盖支架杆之后，血流对支架降解的影响也比较小，当然这是比较理想的状态。

关于支架降解模型求解方法的问题，应用较为广泛的还是 FEM。Grogan 等^[17]建立了一个可吸收金属支架的物理降解模型，并利用显式 FEM 和自适应网格技术，模拟展示了可吸收金属支架结构在扩散控制腐蚀情况下的变化表面和力学表现。进一步地，Grogan 等^[13]基于隐式 FEM 和自适应网格，模拟了扩散控制腐蚀情况下三维可降解镁支架结构的变化表面。为了扩大基于 FEM 模拟支架降解的方案通用性并缩短计算时间，学者提出了一种隐式的 FEM^[18]。该方法被用于预测实验观察到的塑性应变介导的质量损失剖面^[19]，但局限性是既没有考虑腐蚀层的形成及其厚度随时间的变化，也没有考虑支架压握、扩张回弹压力以及动态疲劳载荷作用的影响，而且所计算的应变也是单轴的，而支架在狭窄血管中的应变应该是多轴而复杂的^[19]。

综合来看，上述关于支架降解的生物力学建模分析的研究，可以归纳为如图 2 所示的技术路线图。动脉的个性化几何形状、狭窄斑块的材料属性、载荷及边界条件等都是影响支架降解的复杂生物力学环境因素^[20]。支架降解动力学建模方面至少存在三个方面的挑战：一是基于唯象学的经验数据模型还需要更本质的理论模型支持；二是基于动物实验的模型不一定符合人体血管和血流的实际；三是如何对离体/在体模型和静态模型进行合理修正，以便模拟在体、动态的降解过程。

图 2.

Schematic diagram of the biomechanical modeling and analysis of stent degradation

支架降解生物力学建模分析的技术路线图

1.2. 血管重建的建模分析

血管壁包括内膜、中膜和外膜这三层结构。内皮细胞（endothelial cell，EC）呈单层状排布于血管内膜表面并对血流剪切应力的变化敏感。血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）位于血管中膜，VSMC 过度增殖是诱发动脉粥样硬化以及介入治疗后 ISR 的主要病理过程^[21-22]。弹性纤维和胶原纤维是外膜的主要成分，血管外膜成纤维细胞在血管损伤后新生内膜的增生中起重要作用。细胞外基质（extracellular matrix，ECM）对细胞起到复杂网络支持物的作用，并作为一个关键的生物化学和生物力学信号的来源，积极参与控制细胞的生长、极性、形状、迁移、稳定和代谢活动^[23]。“生物力学之父”冯元桢先生提出了“应力-生长法则（stress-growth law）” ^[24]，即包括细胞和 ECM 的生长和吸收在内的血管重建是与血管中的应力/应变相关的，即生长取决于应力和应变。

血管重建是细胞增殖、死亡、迁移以及 ECM 合成和降解所致的血管壁结构动态变化的过程。有人将血管生长和血管重建区分开：血管生长，指的是血管质量的改变；而血管重建，指的是血管结构的改变^[25-26]。在这里，将二者统一为血管重建。

从宏观尺度来看，支架植入后对血管壁的作用力以及管腔内血流对血管壁的切应力驱动了血管重建^[27]，一般采用 CDM 法来模拟并利用 FEM 来求解支架扩张后的血管壁应力水平。从微观尺度来看，ECM 与血管壁各层细胞之间的力学-化学-生物学效应驱动了血管重建，一般采用元胞自动机（cellular automata，CA）或基于代理模型（agent-based model，ABM）来模拟。将宏观和微观模型相结合，就组成了血管重建的多尺度模型。下文逐一分类详述：

（1）宏观尺度模拟

在血管重建的宏观尺度模拟方法中有两种主要的 CDM 方法，即：① 运动学生长模型（kinematic growth model，KGM）：将无载荷体的局部变形分为非弹性和弹性两部分运动学增长过程^[28]；② 约束混合模型（constrained mixture model，CMM）：在附带预应力的受力物体中加入新生质量，这种预应力与特异性组分的自然几何结构状态有关^[29]。这两种方法本质上可以理解为计算应变能和质量密度。KGM 法假设的总变形梯度可以分解成一个弹性部分（确保变形中的力学平衡和几何相容性）和一个非弹性部分（描述增长）。CMM 法将物体定义为由n个组分组成，每个组分由众多质量增量组成；在每个体积单元中，不同时间沉积的不同组分的质量增量形成了一个受约束的混合物，也就是说它们呈现同样的、随着时间变化的弹性变形^[30]。

KGM 法用于模拟整个组织的初始无应力体的生长，即无应力体的大小和形状的变化可以通过两个变形来描述：非弹性“生长”变形（梯度）F_g以及随后的弹性“组装”变形（梯度）F_a。F_g通过无穷小的体积单元中质量的添加或移除来描绘无应力体的变化；F_a通过将生长的体积元素装配到无应力的连续体上来确保几何兼容性。由于其模型简单而且计算成本低，KGM 法一直被广泛研究^[31-32]。Zahedmanesh 等^[33] 据此模拟了血管中层 VSMC 增殖和迁移而导致的 ISR，利用有限元分析软件 ABAQUS/explicit（Dassault Systemes，法国）求解器与其 VUMAT 子程序进行数值模拟，结果表明支架扩张血管到最大直径时造成血管损伤的程度对 ISR 发生率起到重要作用。针对力学因素调节胶原纤维的定向生长问题^[34-35]、应力-生长动力学关系的异质性和生长稳定性问题^[36]、血管成分的各向异性材料属性引起的趋向性重建问题^[37]，均可以通过 KGM 法来模拟。Escuer 等^[38]基于重要组分的密度/浓度，如生长因子（growth factor，GF）、基质金属蛋白酶（matrix metalloprotein，MMP）、ECM 以及 VSMC 等，用耦合扩散-反应偏微分方程组构建了与血管损伤相关的体积增长模型，并利用 FEM 模拟 ISR。KGM 法的一个主要挑战是确定非弹性“生长”变形（梯度）的本构关系F_g，通常F_g的确定方法是典型的试探性猜测。在自然应力状态下具有不同的预应力的不同类型组分，其在体的生长和重建往往以不同的速率而产生、去除或重建，然而这些过程没有在 KGM 法中考虑^[30]。

CMM 法因为可以模拟同时存在的多种组分的影响而越来越受到关注，这些组分通常以不同的速率不断沉积和降解，这对于理解活的软组织的基本特征很重要，而这些特征是不能被简单的 KGM 法来描绘的^[30]。具有代表性的工作是 Humphrey 等^[29]所做的研究，他们建立了一种 CMM 法来解释组成动脉的不同重要组分的力学性能、自然（无应力）几何结构以及转化率和范围，并将该模型应用于一个不断发展过程中的颅内梭形动脉瘤的非线性有限元分析（finite element analysis，FEA）。Rivas-Marchena 等^[39]构建了一个基于电生物阻抗的数学模型，可以解析地描绘支架植入后的新生内膜的实时组织成分变化。He 等^[40-42]采用医学影像构建了各向异性的血管和狭窄斑块的几何模型，用能量损耗密度来评价组织损伤程度。这些工作尽管对模拟血管生长做出了贡献，但无论从材料属性、几何结构，还是从血管组成成分的生长等方面仍然具有局限性。

除了支架作用于血管的应力之外，血流作用于血管的壁面切应力（wall shear stress，WSS）在血管重建中也发挥了重要作用。支架贴壁不良导致支架局部产生主流方向和二次流方向的微观回流^[43]，对 WSS 和血液黏度产生了显著影响，这与 ISR 密切相关。Ng 等^[44]系统分析了流动切变率和 WSS 对血栓和新生内膜等的影响，特别是讨论了支架结构以及支架扩张和贴壁情况对局部血流动力学和 ISR 的影响。最近的文献报道，Boland 等^[45]同时考虑了支架扩张对血管壁的应力损伤和血流 WSS 对血管重建的刺激作用，利用 FEM 数值模拟镁支架支撑三层各向异性结构的动脉，将“虚拟网格”（ghost mesh）置于动脉腔内支架周围（新生内膜在此发生）；根据 FEA 得到的血管壁应力和 WSS 数值，计算两者对血管壁的损伤，再将这些变量作为刺激驱动力输入到血管重建模型中作为细胞负荷，从而诱导动脉中的细胞从动脉扩散到虚拟网格中实现增殖。

CDM 法可用于模拟从细胞到组织的所有水平的生物系统的响应。可以在空间和时间上使用偏微分方程（partial differential equation，PDE）对关键的细胞反应（例如细胞密度进化）进行建模，但该方法的一个重要限制是 PDE 可能无法捕获由单个细胞组成的多细胞生物系统的离散性质，并且在解决复杂问题时涉及多个变量使得计算变得笨重^[46]。

（2）微观尺度模拟

生物系统的整体行为是由细胞水平上发生的离散现象导致的，如细胞迁移、增殖和凋亡等^[47]。因此，使用离散方法可以更好地对生物系统进行建模。CA 和 ABM 是用于多细胞生物系统建模的两种主要离散方法，它们模拟单个细胞的行为和细胞之间的相互作用，从而能够观察到生物系统的行为。采用自下而上的方法，每个单独的细胞都根据为其定义的行为规则而显式地建模；基于在细胞级别定义的行为规则，系统行为通过细胞之间的局部耦合作用而呈现出来^[46]。这两个系统都是基于规则的，需要定义每个代理或单元的数学关系，以及指定初始和边界条件^[48]。CA 法由具有预定义尺寸的规则单元网格组成，细胞只能通过某些预先定义的网格点移动。相反，ABM 法通常是无网格模型，这意味着单元网格可以位于计算域中的任何位置，这个位置通常是通过求解单个细胞的运动方程来确定的。ABM 法可以在随机位置初始化代理，也可以在模拟期间创建新的代理。因此，与 CA 法相比，ABM 法可以产生更真实的结果^{[46, 49]}。

ABM 法研究离散的细胞级别的行为和不同分子的生成，模拟血管对生长因子、蛋白酶和其他信号分子水平增减的反应，以及细胞表面黏附分子的强度等^[50]，从而揭示单个细胞相互作用的结果是如何综合形成组织动力学的^[51]，而这些是不能依据上述 CDM 法来实现的^[52]。

ABM 法将单个细胞用由一组规则控制的格子来表示，细胞和诸如生长因子等其他物种种群的进化通过 PDE 来描述^[38]。ABM 法通过求解 PDE 可以整合众多代理的个体行为和个体之间的相互作用，来预测模型系统（如组织或器官）中代理的复杂集体行为^[53]。比如，Boyle 等^[54]在格子中模拟 VSMC 的迁移、增殖和分化等活性，在简化的加载情况下检验炎症方程，论证了基于格子的建模方法具有模拟动脉组织的力学生物学反应的潜力。针对冠状动脉移植管搭桥术后常发生静脉移植管动脉化的现象，Garbey 等^[55-56]利用 ABM 法等计算模型展示了细胞/组织层次上相互作用的反馈回路和力学环境条件，并以兔子实验结果中的组织学数据作为参考，在二维计算模型上验证了所构建模型和方法的可行性。ABM 法相关的研究很多，大家可以参考文献[51-52]进行延伸阅读。

针对 ABM 法的模拟仿真已开发了多种软件，如商业数学软件 Matlab R2015b（The MathWorks，Inc.，美国）可以模拟动脉壁细胞对机械损伤的集体反应^[47]。有些专门基于细胞模型的软件，可与动脉和支架的有限元模型相结合，预测动脉对支架植入的反应^[48]。对于代理数量较大的 ABM 算例，在求解 PDE 时耗时很大。折中的办法是：限制模拟中细胞的数量，考虑复杂的交互，或者采用更大的细胞集合，简化交互规则^[52]。

虽然 ABM 法可以提供关于生物系统中演化行为的深刻信息，然而 ABM 法要么忽视了力学刺激在调节体内平衡中的作用，要么对应力和应变的计算采用了过于简单的方法^[57]。这与 ABM 法存在的固有缺陷有关，即无法方便地计算出动脉在时变、非均质和复杂几何结构下的应力和应变。为了解决这个问题，建议将 ABM 法与 CDM 法耦合^{[53, 58]}，这样就形成了目前更为常见的 ABM-FEM 耦合多尺度模型。

（3）多尺度模拟

FEM-ABM 多尺度模型在血管重建方面的应用越来越盛行^{[53, 59-60]}。其求解思路是：首先采用 FEM 求解 CDM 模型，确定在设定载荷下（或者支架植入后诱导的）血管壁的变形和应力，用于量化计算细胞损伤值，并传输到 ABM 模块；然后采用 ABM 法，模拟血管壁中 VSMC 和 EC 的表型变化、迁移和增殖等行为^[61]。

近年来，FEM-ABM 多尺度模型方面的研究成果不少。Boyle 等^[62]以 VSMC 为离散代理，通过损伤和炎症的组合作用来模拟 ISR，其中 CDM 法将支架扩张的 FEA 结果与损伤累积相耦合，用来计算动脉损伤；炎症模型用常微分方程来建模，描绘因损伤而引起的组织降解、生长因子的生成以及损伤的消除；一个基于格子的 ABM 法用来模拟 VSMC 的表型、增殖、迁移和组织生成。针对支架引起的动脉损伤以及在 ISR 的发展过程中胶原基质重建的研究表明^[59]，高应力引起的血管壁损坏上调了 VSMC 细胞的 MMP，从而导致 ECM 降解。Marino 等^[63]提出了一个关于动脉生理病理的力学-化学-生物学的框架，解释组织成分在多尺度层次结构中的精细重构和细胞-细胞信号通路中涉及的分子物种的扩散，重点研究组织结构行为的改变以及扩散性/渗透性对病变情况下非功能性宏观力学响应的关键作用。文献[64]建立了 ISR 新生内膜质量增长的演化方程，其中考虑了支架诱导损伤对 VSMC 的激活以及激活细胞的增殖速率；利用两个向量来表征胶原纤维束的方向，通过在质量平衡方程中引入质量演化，得到了生长张量随时间的演化。通过将包括支架释放、血流和支架血管组织生长的 FEM 模型与包括描绘 VSMC 增殖和 ECM 产生的 ABM 模型进行耦合，模拟新生内膜的发展^[65-67]，并比较模拟结果与猪体内实验的组织切片数据，这为离体 ISR 模型提供了验证方法。Cerrolaza 等^[49]模拟支架植入后动脉壁的 ISR，其中 ABM 包含两种相互依赖的 EC 和 VSMC，而它们的行为主要受力学环境的控制。进一步地，Nolan 等^[47]探讨瞬时加载和循环加载两种驱动力方式下的损伤诱导细胞增殖的机制，结果表明循环加载损伤模型预示着非生理性、过度增殖性响应，而瞬时加载模型则提示再内皮化可以调节管腔损失。最近，Cheng 等^[68]建立了一个将残余应力与生长模型耦合的数值方法，并研究了残余应力对冠脉血管组织重建的影响；通过编写 ABAQUS 子程序来给有限元网格施加残余应力，利用 UMAT 子例程来指定具有超弹性生长模型的应力和弹性张量；研究结果表明，与无残余应力的情况相反，残余应力使血管外壁产生更大的应力和生长因子。

多尺度模型的主要问题是，调试耦合匹配参数的过程复杂，计算工作量大。半侵入式不确定性量化（uncertainty quantification，UQ）方法是一种计算成本更低的方法^[69-70]，用于研究多尺度心血管模型的二维 ISR 问题，其计算结果与黑箱拟蒙特卡罗方法的计算结果吻合较好，表明该方法是可靠和有效的。

最近的研究更多地集中在血管重建过程的生长稳定性上（即力学生物学稳定性）。力学生物学稳定性即指在“应力-生长法则”驱动下，血管受到力学刺激而生长所达到的稳定状态。Erlich 等^[36]研究了非均质材料的分层管状结构生长稳定性问题，结果表明生长稳定性主要取决于生长响应的各向异性。不同学者采用不同的 CMM 法研究动脉血管重建的稳定性，得出一致的结论：在恒定压力下增大的组织刚度和更高的组织生产率倾向于使血管重建过程保持稳定，而增大的降解速率则会使血管重建不稳定^[71-73]。Li 等^[74]构建了一种完全双向耦合的 ABM-FEM 框架，研究血管的力学-化学-生物学因子的相互作用及其在维持体内平衡生长稳定性中的作用；结果表明，将血管曲率和 ECM 的产生包含在模型中对于取得与实验数据良好的一致性结果至关重要。一种新的基于变化率的三维 CMM 法，适用于研究软组织在材料组成或施加载荷的瞬时/持续变化下的力学生物学平衡和稳定性^[75]。这种基于速率的 CMM 法等价于基于积分的模型，能够区分可能导致稳定和不稳定的力学生物学响应。

综合来看，上述关于支架植入后血管重建的生物力学建模分析的研究，可以归纳为如图 3 所示的技术路线图。

图 3.

Schematic diagram of the biomechanical modeling and analysis of blood vessel remodeling after stent intervention.

支架植入后血管重建的生物力学建模分析的技术路线图

基于理想化的二维模型来建立支架植入后血管重建的生物力学模型，已经取得了较好的进展。然而，基于三维模型、特别是三维个性化模型来建立支架植入后血管重建的生物力学模型，仍然难度很大。动脉受到力学损伤后，血小板、白细胞、VSMC 等释放多种类型的 GF：血小板源性 GF、表皮 GF、胰岛素样 GF、转化 GF、成纤维 GF^[76-77]。这些 GF 的力学-化学-生物学协同作用，导致精确构建血管重建的生物力学模型面临巨大的挑战。

1.3. 支架降解和血管重建的耦合建模分析

支架在服役过程中需要承受血管壁力学-化学-生物学环境的作用以及血流腐蚀作用，支架结构和材料属性发生腐蚀退化，力学性能变弱，结构发生损伤，血管发生收缩，导致支架与血管之间的相互作用发生动态变化，进一步影响到支架降解和血管重建的耦合过程^[78-80]。支架降解和血管重建是既独立又相互关联的两个过程^[81]，即形成了一个具有反馈调节机制的闭环系统。

在可降解支架服役过程中，支架降解使材料属性衰退，而血管新生细胞生长也会对材料属性造成影响，两者动态组合出不同性能的新材料。研究表明，干细胞动员、归巢、分化、增殖是血管内支架植入后血管内皮修复的主要机制，多种血管内因子、力学微环境变化等均参与此过程，进而影响植入部位的再内皮化^[82-83]。针对不同内皮覆盖率和高危因素（包括较厚的支架杆、支架贴壁不良和重叠）对动脉一氧化氮（NO）分布影响的研究发现，内皮覆盖少、支架杆较厚和支架释放不当均可能降低 NO 浓度，并导致支架杆附近的 NO 浓度相对较低，进而促进内膜增生^[84]。关于锌材料支架的降解研究发现，支架释放的锌离子浓度的高低对 EC 的黏附、聚集和迁移等具有截然相反的作用^[85]，可降解锌表面的氧化物薄膜对可降解锌材料的早期内膜增生有严重影响^[86]。Holzapfel 等^[87]的实验研究以及 Boland 等^[48]的计算研究发现，被激活的新生内膜的杨氏模量对血管重建后支架的腐蚀及其支撑性能有很大影响，从而也是影响冠状动脉整体塌陷或回弹的一个重要参数。因此，支架降解和血管重建是相生相长、相互影响的。

关于支架降解和血管重建的耦合建模分析，采用最多的方法是 CDM-ABM 耦合方法。该方法的理想状态是将“支架降解-血管重建”组合形成一个带有反馈调节机制的闭环系统模型。这有别于上一节中的 FEM-ABM 多尺度模型，那里仅仅是把 FEM 所得支架对血管壁的作用力传递给 ABM 进行血管重建，而没有考虑支架降解的问题。

由于支架降解和血管重建的耦合建模算法非常复杂，所以目前的相关研究报道还不多。具有代表性的、较为前沿的工作是 Boland 等^{[45, 48]}的研究。他们建立了一个镁支架植入血管的计算模型框架，其中考虑了导致新生内膜重建的两种主要生理刺激，即支架作用力和血流 WSS，并与能够模拟真实情况下支架局部腐蚀的点蚀模型相结合。支架点蚀模型为： ，其中 为腐蚀速率，损伤因子 D 与 成正比；随着 D 增加，腐蚀表面单元弹性和塑性会线性下降； 为点蚀系数， 越大表示支架更易受点蚀影响；D ≈ 1 时，单元完全损坏，并更新相邻单元的点蚀系数 。新生内膜重建模型为： ，其中 n 为细胞浓度，如果单元中的n超过预定义的阈值，则该单元将被激活而转化为新生内膜的新材料。公式右边第一部分就是菲克（Fick）扩散定律，它可以通过热模拟法与傅里叶（Fourier）热传导定律相关联，并可以在 ABAQUS 中通过耦合热-位移模拟过程来实现。 和 分别对应于支架作用力和血流 WSS 诱导的血管壁损伤因子，而 和 分别是它们对应的常数。通过反复修改扩散特性，使得大部分新生内膜在 28 d 内形成，这样就与动物实验中的结果相匹配。在该模型中，支架降解和血管重建是独立的，即把支架的腐蚀速率设为一个常数，未讨论支架降解与血管重建过程中力的相互作用与匹配度问题；并且纯镁试样的体外腐蚀实验表明，覆膜试样的降解速率比未覆膜试样慢^[88]，所以有必要区别考虑支架降解与血管重建之间的耦合作用。

在动脉的生物力学模型中有两种非常不同的时间尺度：一种是由心脏周期引起的脉动运动的短期时间尺度——“加载时间尺度”，以秒为单位；另一种是血管重建的长期时间尺度——“生长时间尺度”，以天、周或月为单位。Holzapfel 等^[89]在骨骼力学中定义了这两个“时间”。通过合理假设，可以在血管重建模型中将上面两种尺度的“时间”联系起来^{[26, 45]}。准确模拟支架降解和血管重建的关系，探索动态耦合作用下在每个时刻二者的几何形态和材料匹配度，并在设计可降解支架时保证与组织再生和生物降解性相匹配的降解率^[90]，这将是下一步研究的重点。

综合来看，上述关于支架降解和血管重建的动态耦合作用的研究，可以归纳为如图 4 所示的技术路线图。在第 I 阶段，血管模型需要考虑血管壁的残余应力，而支架模型需要考虑初始结构尺寸等结构设计因素以保证支架的支撑力及其对血管壁的损伤大小在合理范围内。在第 II 阶段，完成支架在狭窄血管内的释放，支架和血管的本构关系决定了各自的受力和变形，由此获得支架与血管壁/斑块之间的相互作用力以及血流对血管/支架的流动切应力，这些应力将作为输入驱动条件分别传递给支架降解模型和血管重建模型。在第 III 阶段，分别模拟支架降解和血管重建过程，此时支架降解模型和血管的“应力-生长法则”发挥作用，由此获得支架和血管的几何结构、材料属性与本构关系的改变结果，这些结果将作为输入驱动条件传递给更新后的支架-血管耦合模型。在 II'阶段，支架与血管之间交换几何、材料和力学等信息，完成更新后的支架-血管耦合模型又回归到第 II 阶段进行新一轮循环的耦合分析。当支架完全降解、达到稳定平衡状态之后，就进入第 IV 阶段，循环才算结束。这样，如图 4 所示的过程也就与如图 1 所示的过程相吻合了。

图 4.

Schematic diagram of the biomechanical modeling and analysis of the dynamic coupling between stent degradation and blood vessel remodeling

支架降解与血管重建动态耦合生物力学建模分析的技术路线图

2. 研究展望

如前所述，支架降解和血管重建之间形成一个复杂的耦合系统，其中涉及到很多时间和空间的跨尺度问题。对一个复杂的系统进行建模和分析，需要由简单到复杂、“由底层向顶层”和“由顶层向底层”循序渐进的不懈探索。关于这一耦合过程的生物力学建模分析，进一步的深入研究包括但不限于如下几个需要关注的方面。

（1）耦合过程中的多相材料、多场耦合行为是目前比较新的研究课题。这个耦合系统中涉及到力学（固体力学、流体力学、热力学）-化学-生物学的综合相互作用。无论是支架降解还是血管重建，如何分配诸多影响因素之间的贡献权重，这是必须要考虑的一个问题。要系统地了解支架与血管之间的相互作用，包括腐蚀类型、腐蚀速率、腐蚀产物、氢的演化和局部 pH 值的变化等方面的信息很少，其中关键的一步是识别和测试在复杂生物系统中显著影响支架降解和血管重建行为的相关局部环境参数^[16]。针对影响细胞介导血管重建的力学-化学-生物学状态变量的研究，如不同结构上的重要成分以不同的速率和程度产生和去除，仍然是一个活跃的研究领域^[26]。确定适合质量生成和去除的生物力学模型是最重要的开放性问题之一^[91]。

（2）将目前描绘动态耦合的开环系统升级为闭环系统，并探讨其力学生物学稳定性。血管的力学生物学稳定态（包括不同的组分材料特性、转化率和几何结构等）是一个能动的过程：正常的血管组织能适应力学生物学变化、通过反馈调节机制而恢复和维持血管的几何与材料属性的稳定平衡状态；而病变的血管组织则会破坏这种稳定平衡状态、导致血管重建的恶性循环变化^{[72, 75, 92-93]}。目前的研究基本上还是将耦合系统简化为一个开环耦合系统，不考虑物质输运（如新陈代谢、药物缓释、组分材料改变等）的力反馈作用，对耦合模型也缺乏严格的热力学平衡约束^{[63, 94]}，没有实时更新支架-血管之间的几何、材料和力学交互作用――亦即没有很好地模拟如图 4 所示第 II'阶段发生的事情。因此，构建具有自适应调节功能的闭环耦合模型是一个系统性的问题。

（3）耦合模型的时间尺度和空间尺度的标定和验证问题。受应力-生长关系影响的血管重建过程存在滞后效应，力学刺激是个瞬时的过程（以秒计），但生长是个缓慢的过程（以天、月计）；另外，动脉结构和病变（包括创伤和退行性病变等）可能因人而异，以及在细胞生长过程中的遗传变异，使得不同患者的血管对同一刺激也可能有不同的反应^[54]，反过来血管重建对支架受力和降解也有不同的影响。如何在时间尺度和空间尺度上协调统一地标定支架降解与血管重建过程，这是一个挑战性问题。目前基本上采用抓住主要矛盾、突出主要因素、通过实验进行唯象学的归纳方法来寻找规则^{[1, 38, 53]}。通过实验来定量测量影响耦合作用的微观组分、细胞密度、ECM 和 GF 的浓度是非常困难的。目前文献中还没有直接将支架植入引起的应力/应变水平与动脉壁损伤以及 GF 和 MMP 的产生与合成、VSMC 增殖数量等联系起来的实验数据^[38]。迫切需要更多的力学生物学数据以及材料降解和力学性能的实验数据，以便建立合适的本构关系来描绘应力诱导的动脉壁不同类型细胞组分的生成和去除^[26]。尽管动物的在体实验研究和器官培养研究可以为损伤性狭窄的定量研究提供更好的帮助，但将其应用于获取人类数据仍然是一项艰巨的挑战^[59]。

（4）构建接近真实的几何、材料与力学模型。由于动脉之间存在重要的结构和功能差异，其生物学参数可能因动脉与动脉、物种与物种、患者与患者、甚至同一患者的不同病变而不同^[61]。针对支架介入治疗动脉狭窄的生物力学模型，应该包含更真实的特征，如患者个性化的三维几何模型和材料属性^[87]，在本构关系中引入粘弹性，以及动脉粥样硬化斑块对血管壁生物力学响应的影响等^[64]。这样便于对模拟结果和实验数据进行更深层次的模型验证^[93]，也便于充分测试不同的支架设计在预防 ISR 方面的疗效^[61]。但模型复杂化以后，带来的弊端是急剧增大计算模拟工作量^[59]。另外，动脉在人体内会受到组织的约束，如何确定数值模拟过程中在动脉上施加的约束，也是一个值得研究的力学建模问题。人体内的生理状态不是一成不变的，如血压的波动等，这对流固耦合模拟过程中边界条件的施加会有一定的影响；支架植入后患者会有一定的运动，而身体的运动可能导致动脉的几何形态或是受力状态发生变化，如动脉的弯曲、扭转等，这会导致支架和动脉内应力分布和血液流动状态发生改变，从而对支架降解速率产生影响，因此对于易发生变形的动脉需要考虑变形对于模拟结果的影响。求解支架降解和血管重建的耦合模型涉及到动边界、几何改变、材料属性改变、动网格、时空迭代算法、求解器的方便应用等问题^[93]。对于这样复杂的动态耦合模型，采用人工智能（artificial intelligence，AI）技术可能是具有吸引力的解决方案。

（5）支架扩张以加大狭窄血管的管腔直径与血管扩张损伤诱导 ISR 的发生是一对矛盾，如何利用生物力学模型进行优化设计以达到最佳的支架支撑、降解和血管重建能力的匹配，进而获得最佳治疗效果，这是一个面向工程技术和临床应用的问题，对支架结构设计和支架释放手术方案具有直接的指导意义。另外，从术后护理与康复建议的角度来看，对易变形动脉患者的合理运动和康复研究存在极大的临床意义，如身体的运动幅度的限制等。

（6）建立新的无量纲指标——匹配度和风险系数。支架降解丧失支撑力而发生突然崩塌前，血管是否完成重建是支架治疗成功与否的关键。本文尝试将这两个过程用一个初步的数学模型来概括，以更加直观地反应二者的耦合关系。

假设支架降解过程用一个质量损失函数D（t，σ）来描绘，而血管重建过程用一个质量生长函数G（t，σ）来描绘，D和G至少是时间t和应力σ（或者应变ε）的函数。那么支架治疗效果最佳的理想状态是：在发生崩塌失效时D = G，即在支架突然失效之前血管已经完成重建。当D ≠ G时，支架降解和血管重建的耦合匹配失衡，血管就有发生 ISR 或晚期血栓的风险。为了表示支架降解和血管重建的耦合匹配程度，本文提出一个新的无量纲指标——匹配度M，如式（1）所示。

1

其中，分子表示D和G的较小者，分母表示D和G的较大者。M值近似为 1，表明耦合匹配程度较好；M值远小于 1，表示耦合匹配度较差。通过对D和G函数进行归一化处理，可得到匹配度M的具体数值。

进一步地，本文提出一个新的无量纲指标——风险系数R，来具体表示 ISR 发生的风险大小，如式（2）所示。R越大表示发生 ISR 的风险越大。

2

尽管上述模型和指标很难全面揭示支架降解和血管重建的动态耦合匹配程度，但至少明确了其中最根本的生物力学核心问题并提出了可能的解决方案。在以后研究中，需要利用生物力学建模、数值分析、离体模型实验、在体动物实验等手段，观测可降解支架动态降解过程中支撑性能变化和血管重建的耦合情况，包括在空间尺度如何考虑局部的损伤和生长对整体性能的影响，从而进一步地优化和修正模型，以揭示支架降解与血管重建之间的力学作用及匹配度变化，这些都将为支架的结构优化与促进血管重建提供科学依据。

3. 总结

生物可降解支架相对于现有的永久性支架而言，可降低 ISR 形成的风险，并且适用于儿童患者快速生长的血管，以及促进血管弹性力学性能的恢复，因此成为新一代支架的研究热点。基于本构关系以及应力-生长关系如何构建支架降解和血管重建的动态耦合模型，并定量评价动态耦合的匹配度和发生 ISR 的风险大小，是其中的核心科学问题。总而言之，利用建模仿真和实验验证的方法，研究支架材料损伤退化与生物组织生长重建之间相互作用的动态过程，揭示可降解支架在服役过程中的生物力学影响因素及其作用规律，评测支架服役的动态支撑性能和治疗效果，为可降解支架的结构设计、力学分析和临床应用打下科学基础并提供重要的生物力学研究技术手段。

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

Funding Statement

国家自然科学基金资助项目（11772015）；北京市教委-市自然科学基金联合资助项目（KZ202110005004）