纳米载药系统在骨科假体感染防治中的应用

Abstract

尽管围手术期抗生素的使用和无菌技术在不断改进，但骨科手术中假体感染仍不可避免，给手术带来巨大挑战。骨科假体表面的粗糙或多孔结构，为细菌黏附、增殖和生物膜形成提供了优良的场所，是导致感染的主要原因。传统的抗生素治疗和清创手术无法完全阻止感染复发。近年来，纳米技术在生物材料、药物输送等方面展现出明显的优势，纳米药物载体能够局部缓释药物或在特定刺激下智能控释药物，可有效实现局部抗菌治疗、预防手术感染，且降低了药物的毒副作用，其独特优势可为感染防治提供新的思路和选择。目前纳米载药系统在防治骨科手术假体感染中的应用主要为骨科假体材料中添加纳米载药材料、假体表面构建载药纳米涂层、可灌注型纳米抗菌药物载体以及刺激响应型药物控释系统。本文综述了目前骨科手术假体感染防治的方法，尤其是纳米载药系统在假体周围感染防治中的研究现状。

引言

据统计，骨科手术初次感染率为 0.7%～2.4%^[1]，感染一旦发生，即使彻底清创、二次返修，也易复发，复发率高达 4.2%^[2]。感染已经成为最可怕的骨科手术后并发症，不但增加了患者身体和心理痛苦，也增加了患者负担^[3]。髋关节、膝关节置换术、长骨开放性骨折内固定术等常见的骨科手术都需要假体辅助，假体所携带细菌或体内细菌血源性传播都会引发手术部位感染^[4]；且假体表面粗糙或多孔的结构，为细菌的黏附、增殖和生物膜形成提供了优良的场所。假体表面的生物膜是感染难以处理的主要原因，生物膜内细菌种类多^[5]、活性低、增殖缓慢，难以通过血液或滑膜液提取，因此，感染细菌的种属鉴定困难，无法对症下药。同时，生物膜能够阻隔抗生素渗透^[6]，导致生物膜中的细菌对抗生素的敏感性降低，有研究证明抗生素可有效杀灭浮游菌，但生物膜内的细菌对抗生素的耐受力是浮游菌的 10～1 000 倍^[7]。另外，一些细菌还会分泌抗生素水解酶（如 β-内酰胺酶、AmpC 酶）到生物膜的细胞外基质中，削弱了抗生素的杀菌能力^[8]，甚至部分细菌会侵入感染部位的细胞，通过降低感染细胞 α 毒素的表达水平来阻止细胞裂解、抵御宿主防御机制和抗生素攻击，导致抗生素治疗几乎无效，这也是感染复发及难以根治的主要原因。因此，防止假体周围感染和生物膜形成是保证手术长期效果的最重要手段，即在手术后初期，通过抑制细菌在假体表面的黏附或者通过清除假体周围的细菌来阻止生物膜形成。

1. 传统防治感染的方案及其缺点

传统的预防和治疗骨科感染的方法包括抗生素治疗和外科干预^[9]。患者手术后需口服或静脉注射抗生素控制感染，但大部分药物无法抵达手术部位，且感染一旦发生，患者需长期、大剂量的抗生素治疗，这会使细菌产生耐药性并对患者造成全身毒性。另外，由于抗生素效用和生物膜的影响，几乎 30% 的患者手术部位的组织液或体液样本中难以分离出细菌，停药后感染快速复发，不易控制^[10]。当感染比较严重时需要手术清创，但由于医生无法确定感染灶是否完全切除，导致疗效的不确定性较高。

综上所述，如何在假体周围实现长效并精准地释放抗菌药物，是预防假体术后感染亟待解决的问题。

2. 纳米生物材料在骨科手术抗感染中的应用

纳米技术涉及纳米范围内的科学和工程应用，提供具有潜力的新型纳米尺度的材料，已用于药物传递系统^[11]。纳米材料具有尺寸小、比表面积大、表面能高、药物装载量高、装载药物释放易控等特性，使其在抗菌领域有巨大的应用潜力。

为了预防假体术后感染，直接修饰假体材料是最有效的方法，主要包括：① 装载抗菌药物的纳米材料混合到假体材料中缓释药物；② 假体表面构建载药纳米涂层缓释药物。假体植入手术术后常规大剂量使用抗生素易导致耐药菌产生并对机体有严重的毒副作用，而以纳米材料作为载体，在体内不但可以隐藏和保护药物分子防止其被降解，而且可以精准运输药物到特定部位并释放，在保证疗效的同时降低了全身毒性（如将装载抗菌药物的纳米材料灌注到手术部位并缓释药物）（见图 1）。另外，基于对手术感染部位的 pH 值、温度、酶和抗原等的认知，研究者设计出纳米智能给药系统，通过因感染所致局部 pH 值、温度、抗原、酶等的变化来触发系统以释放药物，可以降低药物的无效释放，提高药物的利用效率，降低药物对机体的毒副作用。

图 1.

Various nanotechnology based strategies for prevention and treatment of orthopaedic implant related infection

骨科假体周围感染防治中常用的纳米药物运输系统及使用方式

2.1. 假体中添加纳米载药材料

大量研究报道了抗菌药物（万古霉素^[12]、头孢唑啉^[13]、庆大霉素^[14]等）与假体材料直接混合所制备的载药假体，这种方式虽赋予了假体抗菌能力，但存在以下问题：① 添加过程中抗生素易聚集导致应力集中，且释放后所留孔隙可能破坏材料结构的完整性；② 抗生素的释放不可控，假体表面的抗生素快速释放，使药物峰值浓度过高，而内部的抗生素释放困难，使峰值浓度维持时间短，总体抗菌效果差，这种不可控的释放不但无法有效控制感染，还会导致耐药菌的产生^[15]。聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate，PMMA）骨水泥是骨科假体手术中常用的材料，研究者在制备过程中直接添加庆大霉素后发现：当庆大霉素含量超过 6%，将对骨水泥的压缩和弹性模量造成不同程度的影响，且药物释放只能维持 72 h^[16]。为了解决上述问题，研究者制备了载抗菌药物的纳米粒子，再将其添入假体材料，实现了药物与假体材料的均匀混合，改善了抗生素的不可控释放，并减少了添加物对假体机械强度和/或疲劳特性的影响。

脂质体是具有疏水核心和亲水外表面的双层球形囊泡结构，可用于水性悬浮液中亲水或疏水药物的装载。研究者将其包裹庆大霉素制成纳米尺度的脂质体，并与 PMMA 骨水泥混合，结果显示：相比于直接添加庆大霉素，脂质体的使用将庆大霉素在 PMMA 中的装载量由 9% 提高到 22%，且庆大霉素在 30 天内几乎呈现线性释放；在机械性能方面，除压缩强度略有降低外，韧性、弯曲强度和硬度均得到加强^[17]。以脂质体为基础的稳定、持久、有效的药物运输系统正在进一步研究中。

二氧化硅纳米粒子因具有亲水性表面、稳定性好、易于官能化等特点，已经成为优良的纳米载体。介孔二氧化硅纳米粒子（mesoporous silica nanoparticles，MSN）因其具有更大的表面积用于载药而得到研究者关注。在一项研究中，MSN 被用来改善庆大霉素在 PMMA 骨水泥中的释放动力学，研究者将装载庆大霉素的 MSN 混入 PMMA 中（添加量为 10%），发现药物可持续释放 80 天以上且释放量约为 60%；另外，虽然制得材料的弯曲模量下降了 10%，但其抗压强度几乎与市售骨水泥相同。此外，在安全性方面含 10% MSN 的骨水泥与小鼠成纤维细胞具有良好的相容性，细胞存活率为 96%^[18]。有研究显示，二氧化硅纳米粒子和氨基糖苷类抗生素（庆大霉素、卡那霉素）结合后，能显著改善此类抗生素的毒性^[19]。另有学者将二氧化硅-庆大霉素纳米复合物暴露于斑马鱼胚胎中，结果显示胚胎死亡率并没有明显变化^[20]。

纳米羟基磷灰石（nano-hydroxyapatiten，nHAP）在化学组成和结构上接近天然骨矿物质，具有良好的生物降解性、骨传导性和生物活性，广泛用于骨替代材料。研究者制备了装载万古霉素的 nHAP/胶原/聚（乳酸）骨移植替代物用于修复大尺寸骨损伤，具有典型多孔结构，孔隙率约 80%，抗压强度为 1.52 MPa；体外研究结果显示其在 4 周内释放了约 98% 的药物，抑菌率超过了 99%，还表现出了良好的体内和体外生物相容性^[21]。

纳米金属及氧化物（如银、铜、锌）具有良好的广谱抗菌效果，且不诱发耐药菌，有望成为抗生素替代型抗菌物质。有研究者在 PMMA 中分别添加纳米银和庆大霉素，抗菌结果显示只有载纳米银的 PMMA 具有良好的广谱抗菌性能^[22]。另一研究显示在波特兰水泥中添加纳米银后，表现出了优异的抗菌效果，且假体的机械性能无明显降低，也无细胞毒性^[23]。甲基丙烯酸衍生物所合成的水凝胶具有良好的流变特性，是可用于骨修复的新型多功能生物材料，其装载纳米银后，成骨细胞相容性和流变特性无明显变化，但抗菌效果得到显著提升^[24]。

假体材料中添加纳米载药材料相较于传统方法，不仅在抗菌药物释放和抗菌性能方面均展现出了明显优势，同时还保留了其应用所需的其他特性。在未来的研究中，纳米材料及其降解产物对假体周围组织的影响、药物稳定释放的持久性、感染控制后药物释放特性及对机体的影响等方面还需深入研究，尤其是相关动物实验和临床研究需要加强，以期制备出在机械性能、抗菌性能和生物相容性等方面均能更好地满足临床要求的优异的骨科假体材料。

2.2. 假体表面构建载药纳米涂层

鉴于假体制备过程中添加载药纳米材料可能导致假体自身机械性能下降、内部药物释放缓慢等问题，不少研究者倾向于在假体表面构建载药涂层，更好地调控药物释放速度。但是研究显示将抗生素直接涂敷在假体表面，可能存在药物快速释放或因表面吸附血浆蛋白而阻碍药物释放等问题，使其难以长期保持良好的抗菌性能。最近研究者采用载药涂层缓释药物，以实现对细菌黏附、增殖和生物膜形成的抑制。有研究显示涂层厚度对植入材料体内表现的影响较大，相比微米级、毫米级厚度的涂层，纳米尺度的涂层可以显著降低异物反应的风险^[25]，所以纳米尺度的功能涂层更多被用于改善假体表面性能。

壳聚糖（chitosan，CS）因具有良好的生物相容性、生物降解性和低免疫原性等特性受到了广大研究者关注。研究者通过多步电泳沉积技术在钛箔表面上制备 CS/生物活性玻璃/万古霉素纳米复合涂层，其可持续释放万古霉素长达 6 周，且药物释放与时间呈线性关系，抗菌结果显示该涂层能够显著降低细菌感染的风险^[26]。

银纳米粒子具有良好的抗菌能力，已经被用于假体表面涂层修饰，能够降低植入手术失败的风险^[27]。钛纳米管具有排列整齐的三维孔洞结构、较高的机械强度和良好的生物相容性，广泛用于药物载体。研究者在人工关节上制备了载纳米银的钛纳米管抗菌涂层，将对照组（未修饰）人工关节和实验组（载银钛纳米管涂层）人工关节植入 80 只新西兰兔体内，15 天后在植入部位注射金黄色葡萄球菌上清液构建感染模型，结果显示实验组动物在不同时间点的体温、血清 C 反应蛋白浓度、红细胞沉降率、降钙素原和假体感染率方面均显著低于对照组，证明抗菌涂层显著抑制了感染的发生^[28]。另一研究利用鼠感染模型评价了载银钛纳米管涂层的生物安全性，结果显示该涂层不仅可以稳定可控地释放银离子，在体外和体内均表现出良好的抗菌性能，而且无细胞毒性或成骨分化的障碍^[29]。

nHAP 在纳米涂层中也有广泛应用，有研究者在钛膝关节假体表面涂覆 nHAP/银纳米涂层，将修饰的关节和未修饰的关节植入兔子体内，然后注射金黄色葡萄球菌液。放射影像、微生物和组织学评估结果均显示 nHAP/银修饰关节的细菌定植率显著低于未修饰组，且无炎症或其他异物反应，证明了其体内安全性^[30]。另一研究在种植体表面制备了 nHAP/银纳米涂层，动物实验显示，该涂层具有良好的抗菌效果，且肝脏、心脏、脾脏、肾脏和中枢神经组织样本中均未检测到银的累积，种植体周围也没有炎症反应和骨组织损伤^[31]。

巨噬细胞在机体自身抗感染中起着重要作用，感染部位的巨噬细胞激活有利于防止感染发生；但当细胞介导的免疫反应不足（炎症因子表达量低）时可能导致感染发生，因此，通过材料表面释放炎症因子可以降低体内感染发生率。研究者利用静电层层自组装技术，在假体表面制备了装载炎症因子（MCP-1 和 IL-12 p70）的纳米涂层，体内结果显示该涂层可以招募更多的巨噬细胞到达感染部位以达到防止感染的目的，该方法有效激活了机体免疫系统，避免了药物毒副作用，是解决细菌耐药性的有效手段^[32]。

载药脂质体以涂层形式附着于假体表面，可以实现药物的长期释放。研究者利用多巴胺将装载地塞米松和米诺环素的脂质体固定在聚苯乙烯表面，结果显示该表面抑制了促炎症因子的表达，也阻止了细菌的黏附和增殖^[33]。

通过在假体表面构建载药纳米涂层，可以使假体具有抗菌性能和生物相容性，并保持假体良好的理化、机械性能，但在临床应用前仍有一些问题需要考虑：如何保证涂层长期释放药物并维持药物浓度高于有效抑菌浓度；如何使抗菌药物的释放适时终止，以避免产生机体毒性和耐药菌；另外，涂层与假体结合界面的稳定度、制备工艺的复杂度、大规模工业化生产的可实现性等问题也亟待解决。虽然目前在假体表面构建纳米载药涂层的研究取得了一定进展，但相关体内结果和临床试验的报道仍相对较少。

2.3. 可灌注型纳米抗菌药物载体

抗菌药物具有优异的抗菌效果，但手术部位药物的低富集量限制了药物效用，其他器官组织的药物累积又容易导致局部损伤，还可能增加耐药性菌株感染的风险^[34]，而且大剂量抗生素的长期施用也会对机体产生严重的毒副作用。实现抗菌药物在手术部位的定点释放，仍然是亟待解决的难题。纳米抗菌药物载体可以在人体内运输药物，且具有靶向运输、药物可控释放等优势，能够降低药物使用剂量、延长体内半衰期、提高患者依从性以及降低药物对机体的毒副作用，为假体术后感染的治疗带来新的契机。

CS 的良好生物相容性、生物降解性和低免疫原性，使其也适用于药物载体。盐酸小檗碱（berberine，BBR）具有良好的抗菌功效，但由于水溶性差导致其生物利用度低以及体内半衰期短等缺点，限制了它的应用。研究者利用离子交联技术合成了装载 BBR 的 CS 球状纳米粒子，体外结果显示其具有良好的 BBR 释放能力，将其注射到大鼠关节感染部位，与使用自由形式的 BBR 溶液相比，大鼠血浆中 BBR 水平明显降低，滑液中 BBR 含量更高且保留时间增加，半衰期更长，表现出了良好的感染治疗能力^[35]。

修饰的脂质体具有将药物输送到特定靶位点的能力，且装载在脂质体中的药物比自由形式的药物更有效^[36]。研究者通过脱水-再水合法制备了载万古霉素的脂质体，体外结果显示其具有优异的杀灭耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus aureus，MRSA）的能力。动物感染模型研究结果显示，载万古霉素脂质体在体内清除 MRSA 的能力比游离万古霉素更高^[37]。另一体内结果显示脂质体包封的万古霉素在肾脏的累积量少，有效降低了万古霉素所致的肾毒性^[38]。除了包封万古霉素之外，还有大量关于脂质体包封其他抗菌药物的研究，如氯霉素^[39]、阿奇霉素^[40]、肉桂油^[41]等，结果显示，这些脂质体纳米复合物均表现出良好的抗菌能力，有效抑制了骨科手术相关的感染。

除了 CS 和脂类等的天然衍生聚合物之外，多种人工合成的高分子被用于纳米颗粒的制备，目前最常用的是聚乳酸-羟基乙酸共聚物［poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA］。研究者通过双重乳化法制备了包封庆大霉素硫酸盐（gentamycin sulfate，GS）的 PLGA 纳米颗粒，体外结果显示经历初期突释后，随后的 35 天 GS 稳定释放，抗菌评价证明了其对骨髓炎的致病菌（金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌）有高效的杀灭能力^[42]。

纳米载体赋予了抗菌药物更好的抗菌活性、安全性和药物缓释等特性，但仍存在体内靶向性不足的问题。以二磷酸盐为代表的含多磷酸酯基团的化合物对羟基磷灰石（hydroxylapatite，HA）具有强亲和力，被称为骨矿物质靶向分子（bone mineral seekers，BMS）。纳米载体通过与 BMS 结合，可以提升其骨靶向运输能力，实现骨科假体感染的定向防治。有研究者在装载头孢唑肟的脂质体表面连接阿仑膦酸盐，并通过静脉注射将其注入到动物体内，8 h 后检测发现骨感染区域的药物摄取量是非靶向区的 3 倍；另外，通过放射性标记头孢唑肟来评价药物分布，体内结果显示具有骨靶向的载药脂质体已成功将药物富集至骨髓炎部位^[43]。研究者用阿仑膦酸盐-三（乙二醇）-胆固醇复合物包封苯唑西林，制备出了新型生物矿物骨靶向载药结合脂质体（biomineral-binding liposomes，BBL），检测结果显示 BBL 与普通脂质体的理化性能相似，但稳定性更好，能靶向结合到骨组织的 HA，并显著抑制金黄色葡萄球菌在其结合的骨组织表面的定植^[44]。另一研究采用聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇-阿仑膦酸共聚物装载万古霉素，以用于骨靶向位点的药物运输，体外结果表明其对骨质有高亲和力，能有效抑制金黄色葡萄球菌在骨组织上的黏附和增殖，同时对大鼠骨髓基质细胞无毒性^[45]。

纳米药物载体的研究使抗生素治疗感染更加高效，但假体表面生物膜对抗生素的抗性和细菌的耐药性仍是抗生素治疗感染中亟需解决的问题^[46]。金属纳米粒子不但可以产生活性氧，且能够溶解出金属离子与细菌体内活性蛋白结合，从而杀死细菌，为感染治疗提供了新的方向。研究者制备了纳米氧化锌，抗菌结果显示其可以有效抑制铜绿假单胞菌、大肠杆菌等生物膜的形成^[47]。硒纳米粒子的抗菌能力也被研究，结果显示其对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和奇异变形杆菌的生物膜形成抑制率分别达到了 42%、34.3%和 53.4%^[48]。

磁性纳米颗粒（magnetic nanoparticles，MNP）也已经被用于抗感染药物传递系统，当外部磁场直接施加于假体感染部位，磁场可以控制 MNP 到达该部位释放药物，提高药物输送效率，另外，可以通过控制颗粒尺寸，实现磁性粒子穿透生物膜作用于细菌并拥有足够长的体内半衰期。研究者体外评估了 MNP、环丙沙星和磁场共同作用下对铜绿假单胞菌生物膜的影响，结果显示在 MNP 和磁场的作用下环丙沙星对生物膜中细菌的杀灭能力显著增强，抗菌效果更加明显^[49]。磁性纳米粒子复合 TiO₂、ZnO^[50]、铜^[51]、银^[52]等，为细菌感染提供了另一种治疗策略^[53]。研究者制备了 Ag/Fe₃O₄ 纳米复合材料，与单纯银纳米粒子相比，该材料释放的 Ag⁺较少，但是却表现出更好的抗菌功效。此外，可以通过施加磁场来增强其对生物膜的渗透效率，从内部瓦解生物膜^[54]。

可灌注型纳米药物载体为假体感染的防治提供了新的思路，每一种载体都具有自己独特的优势。该类材料能够实现药物的靶向运输和稳定释放，同时延长药物体内半衰期，减少毒副作用，但仍有问题需要解决，例如：CS 作为亲水性的多糖仅能包裹亲水性药物，导致 CS 的载药种类受到限制；脂质体存在药物渗漏和突释的问题；双磷酸盐修饰赋予纳米材料更强的骨靶向能力，但长期给药可能会引起包括颌骨坏死在内的几种潜在并发症^[55]；以纳米银为代表的纳米金属粒子具有一定的细胞毒性等。随着表面改性技术的发展，这些问题正在被逐渐解决，未来研究者还需深入了解纳米载体或药物颗粒与机体生物分子或细胞之间的作用关系，纳米粒子及其降解产物的细胞毒性以及长期积累可能产生的不良反应，为其临床应用提供更全面的证据。

2.4. 刺激响应型药物控释系统

长期使用抗生素可能导致严重的并发症，如出现耐药菌和机体毒性等问题，虽然缓释系统可以有效降低这些危害，但寻找更好的解决方法是纳米载药系统的研究热点。在对感染病理认知的基础上，设计特定的触发系统释放药物，即只在感染发生时才释放抗生素，这种方法理论上更有益。目前刺激响应可分为内部刺激和外部刺激，内部刺激包括机体生理的、病理的变化，如局部细菌毒素释放、体温升高、酶的过表达、pH 值下降、抗原抗体相互作用等；外部刺激包括热、光、超声、磁场和电场等物理因素^[56]（见图 2）。

图 2.

Scheme of drug release from the triggered responsive drug delivery systems

刺激响应型药物控释机制示意图

假体周围感染发生时，细菌会释放毒素，研究者据此开发了一种毒素响应的纳米颗粒，其内部为装载庆大霉素的 MSN，外部包被能对毒素做出响应的脂质层，即脂质双层表面上固定细菌靶向多肽（UBI29-41）。脂质层在体内维持药物稳定，当感染发生，细菌释放的毒素会靶向连接 UBI29-41 导致脂质裂解，药物从 MSN 中释放，从而有效杀灭细菌^[57]。

假体感染发生后常伴有局部温度的升高。研究者在 MSN 上包被温敏聚合物聚（N-异丙基丙烯酰胺）［poly（n-isopropylacrylamide），PNIPAM］，体温正常时，PNIPAM 膨胀并封闭 MSN 纳米孔；当温度升高后，PNIPAM 收缩，MSN 中装载的药物会从纳米孔内释放^[58]。

酶具有生物识别能力。金黄色葡萄球菌作为假体周围感染的主要病原体，会分泌透明质酸酶。研究者制备出装载聚己缩胍的透明质酸基纳米胶囊，结果显示，金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所释放的透明质酸酶会裂解纳米胶囊，从而释放药物、杀灭细菌，实现感染的有效治疗^[59]。假体感染后，蛋白酶会过度表达，研究者用特定的肽序列作接头，使得装载药物的纳米粒子能够在酶过度表达的区域释放药物，实现了药物的定向释放^[60]。

细菌代谢产物会导致假体周围 pH 值下降，研究者将纳米银通过 pH 敏感键接枝到假体材料表面，当感染发生并导致 pH 值下降时，pH 敏感键会断裂并释放纳米银杀灭细菌^[61]。另有研究者制备了具有 CS 核和 PLGA 壳结构的纳米颗粒，其对万古霉素的包封率达到 70.8%，且具有 pH 响应性和表面电荷可切换性，在 pH 值较低的环境下，药物释放速度明显增加^[62]。阳离子、两亲性的聚碳酸酯包裹药物制备成载药胶束，表面的正电荷使其很容易攻击带负电的菌壁并穿透细菌的细胞膜，从而引发细菌裂解和死亡^[63]。

光刺激响应也受到了关注。研究者制备了掺有吲哚菁绿的新型二硒化物交联的纳米凝胶，通过光引发产生活性氧以裂解二硒键，这赋予了纳米凝胶按需降解和可控释放药物的性能^[64]。

随着纳米材料的发展，双重甚至多重刺激响应药物传递系统近年来也备受关注。pH/酶^[65]、氧化还原/pH^[66]、光/酶/氧化还原^[67]等刺激响应系统研究都取得了一定的进展。

刺激响应药物传递系统在没有响应因素的情况下可以长期保持稳定，即使载药量较高，也不会释放。但在实际中，病灶部位与正常组织的响应因素差别相对较小，如 pH 值、温度等，故要求该类纳米粒子具备更灵敏的小范围响应能力。目前响应性主要依赖于敏感响应型聚合物，而现有该类聚合物的敏感范围相对不足，难以完全适用于临床需求，需继续改善性能。双重及多重刺激响应纳米粒子能更好地发挥对环境中各种响应的优势并相互弥补不足，已成为靶向研究的重要方向。

3. 结论

纳米技术预防感染已取得一些进展，如 AcryMed 公司已将银纳米粒子修饰医用假体的 SilvaGard 技术商业化，但大量的纳米药物载体距临床应用仍很遥远。以纳米技术为基础的载药系统在预防假体周围感染的可行性、有效性、可靠性和毒性等方面需要进一步的动物实验和临床试验评估。纳米技术未来在感染防治中会越来越重要，缓释系统可有效增强局部抗菌效果、延长抗菌时间、降低机体毒性，而触发响应药物传递系统能够适时控释药物，具有更大的优势。

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

Funding Statement

国家自然科学基金面上项目（31670967）；安徽省转化医学研究院科研基金（2017zhyx19）；安徽省高等学校省级质量工程项目（2016jyxm0508）；安徽省高校优秀青年人才支持计划（gxyq2018007）