机器学习在肿瘤放射治疗领域应用进展

Abstract

放射治疗（简称：放疗）作为肿瘤的主要治疗方式之一，在整个流程中对于治疗的技术精度和设备稳定性具有越来越高的要求。机器学习方法能够使放疗决策更加简化、个体化和精确化，提高了放疗计划设计和质量控制环节的自动化程度，推动了个体化的精准治疗。本文以放疗流程为线索，对机器学习方法尤其是深度学习法，在正常组织和肿瘤靶区的勾画、放疗计划设计、放疗实施、质量控制和放疗疗效预测等几个方面的应用、研究情况予以综述，并对发展前景做出展望。

引言

放射治疗（简称：放疗）与手术、化疗并称为肿瘤治疗的三大手段。放疗技术发展迅速，已从传统的二维（two dimensional，2D）常规放疗发展到今天的三维（three dimensional，3D）数字化精确放疗^[1]。放疗大体流程包括体位固定状态下的图像获取、放疗计划设计和放疗执行三个阶段。在治疗前、中、后各时期，借助电子计算机断层扫描成像（computed tomography，CT）、核磁共振影像（magnetic resonance imaging，MRI）、正电子发射断层影像（positron emission tomography，PET）、锥形束 CT（cone beam CT，CBCT）等多模态影像技术，可以对放疗患者病情的发展及并发症的风险进行预测，及时调整放疗计划。放疗物理师则提供可靠的质量控制，对放疗设备的运行状况做持续监控和误差分析，保证设备准确、稳定运行。每一例放疗患者的疗程持续 1～2 个月，在此过程中，大量医学影像、辐射剂量、文本日志等数据被保存下来。若能充分利用机器学习技术对上述海量高维度多模态数据进行分析挖掘，则可以对肿瘤的放射治疗提供更为个体化的治疗决策和精确、稳定的治疗技术。

机器学习作为人工智能领域的主要方法，分为有监督的学习、无监督的学习和强化学习，具体到放疗领域，主要使用有监督的学习辅助放疗^[2]。神经网络是机器学习的一种方式，受大脑工作方式的启发，引用了神经元的连接结构。当神经网络的隐含层较多时，就定义为深度神经网络。深度学习方法即是使用深度神经网络解决各种分类和预测问题，深度学习方法与传统机器学习方法相比，优势在于能够自动学习数据中的特征，避免了人工的特征选择。深度学习受到关注起始于 2012 年基于图像数据集（ImageNet）的挑战赛，其中唯一使用了深度学习的团队，能够将上届比赛的错误分类率减半^[3]。基本的深度学习方法也分为有监督学习和无监督学习，有监督学习的网络主要包括卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）、循环神经网络（recurrent neural network，RNN）、多层感知器（multi-layer perceptron，MLP）等，无监督学习的网络包括自编码器网络（autoencoder，AE）、玻尔兹曼机网络（Boltzmann machine，BM）、深度信念网络（deep believe network，DBN）、受限玻尔兹曼机网络（restricted Boltzmann machine，RBM）、生成式对抗网络（generative adversarial networks，GAN）等。大量的数据积累以及硬件计算能力的提高，使深度学习方法越来越多地应用在医疗领域之中，并且表现出优于传统机器学习方法的性能。

放疗在整个流程中对于精准性具有越来越高的要求。现已证明机器学习方法在放射肿瘤学和放射学的诊断、治疗规划和结果预测方面具有一定的应用价值。同时，图像引导放疗中产生的大量数据，能够支持各种机器学习方法训练出高精确度的决策模型。深度学习方法的应用更有助于提高放疗的执行效率、治疗精确性和安全性。

1. 机器学习方法辅助放疗

以放疗流程为线索，将深度学习作为重点，本文分以下 6 个部分介绍机器学习方法在放疗中的应用。当前的研究主要集中于对正常组织和可见肿瘤靶区的自动勾画，故本文将作重点介绍。

1.1. 正常组织自动勾画

放疗计划设计时，首先在 CT 或 MRI 图像进行正常组织和肿瘤靶区的勾画，对于靶区周围的正常组织器官，不同器官有不同的耐受剂量，在一定程度上决定了放疗处方剂量水平。精确迅速地分割正常组织，是实现放疗计划自动设计的第一步，分割结果直接影响放疗计划设计、评估的准确性。如表 1 所示，列出了近几年深度学习方法在正常组织自动勾画中的应用，并对分割方法和结果进行了比较。

表 1. Comparison of the results of different normal tissue segmentation methods based on deep learning.

基于深度学习的正常组织勾画方法及结果对比

文献	分割内容		数据库		方法		分割精度评价
DSC：戴斯相似系数（dice similarity coefficient，DSC）；ASD1：平均对称表面距离（average symmetric surface distance，ASD）；RVD：相对体积差异（relative volume difference，RVD） 数据库：① MICCAI-SLiver07：2007 医学图像计算和计算机辅助干预国际会议-肝脏分割挑战数据库（Segmentation Of The Liver Challenge 2007 in conjunction with International Conference on Medical Image Computing and Computer Assisted Intervention，MICCAI-SLiver07）；② 3D-IRCADb：用于算法比较的三维图像重建数据库（3D Image Reconstruction for Comparison of Algorithm Database，3D-IRCADb）
Dolz 等[4]	脑干		接受莱克塞尔（Leksell）伽玛刀放射治疗的 MRI 数据		堆叠去噪自编码器 + 稀疏块匹配方法		体积差异值 = 3.1%；DSC = 91%
Lu 等[6]	肝脏		对比增强的 CT 图像（MICCAI-SLiver07、3D-IRCADb、研究合作者数据）		基于深度 3D CNN（16 层）的肝脏检测 + 3D 图割算法		RVD = 2.70% ASD1 = 0.91 mm
Hu 等[7]	肝脏		腹部 CT（MICCAI-SLiver07、当地医院 CT 数据）		3D CNN（11 层）+ 形状先验的能量模型		RVD = −0.17%； ASD1 = 0.84 mm；DSC = 97.25%
Hu 等[8]	肝脏、脾脏和双肾		3D 腹部 CT （MICCAI-SLiver07、当地医院 CT 数据）		深度全卷积 CNN（16 层）+ 多区域分割模型（时间隐式水平集算法）		肝脏：DSC=96.0%； ASD1 = 1.3 mm 脾脏：DSC = 94.2%； ASD1 = 1.2 mm 肾脏：DSC = 95.4%； ASD1 = 1.0 mm
Ibragimov 等[9]	脊髓、下颌骨、腮腺、颌下腺、喉部、咽、眼球、视神经、视神经交叉		头颈部放疗患者的 3D CT 图像		CNN + 马尔科夫随机场算法		DSC：脊髓 87.0%；下颌骨 89.5%；腮腺（左、右）76.6%、77.9%；颌下腺（左、右）69.7%、73.0%；喉部 85.6%；咽 69.3%；眼球（左、右）88.4%、87.7%；视神经（左、右）63.9%、64.5%；视神经交叉 37.4%

有标签数据的积累需要数名经验丰富的医师在图像上做标记，但标签数据不足时很难进行有监督的训练，此时可采用无监督的方法实现有效分割。Dolz 等^[4]使用手工提取特征，结合无监督的堆叠去噪自编码器用于脑干分割，分类速度比基于支持向量机（support vector machine，SVM）方法快了约 70 倍，减少了分割时间。

有监督的深度学习网络，特别是用于图像处理的 CNN，已成为医学影像分析的常用方法^[5]。CNN 能够处理多维多通道数据，捕获输入和输出之间复杂的非线性映射^[6]，具有图像处理和分类的优势。Lu 等^[6]使用 3D CNN 自动分割肝脏，结合图割算法（graph cut）细化分割，优点在于不需要人工初始化，可由非专业人员执行分割过程。同样使用 3D CNN 进行肝脏分割，Hu 等^[7]将深度学习与全局和局部的形状先验信息结合，在相同数据集进行评价，各项误差指标均有显著下降。Hu 等^[8]在后续研究中将目标扩展至腹部多器官分割，使用 3D CNN 执行像素到像素的密集预测，精度较高，分割用时较短。Ibragimov 等^[9]进行了头颈部多器官的自动勾画，使用不同类别的像素块对 CNN 进行训练，发现在脊髓、下颌骨、喉部、咽、眼球和视神经的分割上表现较好，而腮腺、颌下腺和视神经交叉的分割上表现较差。

1.2. 肿瘤靶区自动勾画

与正常组织勾画相同的是，机器学习方法辅助肿瘤靶区勾画有助于提高执行效率，但不同之处更需要引起关注：肿瘤边界通常不具有显著的影像学特征，需要借助注射显像强化造影剂、图像后处理、多模态图像融合等技术来辅助识别，并选择脑肿瘤、早期周围型肺癌、乳腺癌等边界相对容易确定的肿瘤类型开展研究。对于如局部晚期肺癌、鼻咽癌、宫颈癌等需要勾画淋巴结预防区域的肿瘤靶区，由于其勾画过程需要结合临床特征（如病理分期）进行个体化调整，故此类基于机器学习的自动勾画技术尚未见报道。深度学习在肿瘤靶区勾画的应用如表 2 所示。

表 2. Comparison of the results of different tumor segmentation methods based on deep learning.

基于深度学习的肿瘤靶区勾画方法及结果对比

文献	分割内容		数据库		方法		分割精度评价
评价指标：ASD2：平均表面距离（average surface distance，ASD）；PPV：阳性预测值（positive predictive value，PPV）；Hd：豪斯多夫距离（Hausdorff distance，Hd）；EI：围绕指数（encompassment index，EI）
Guo 等[10]	前列腺		t2 加权 MRI 图像来自芝加哥大学医院		堆叠稀疏自编码器+稀疏块匹配方法		DSC = 87.8% ± 4.0% ASD2 =（1.59 ± 0.51）mm
Pereira 等[11]	脑神经胶质瘤		MRI 图像（BraTS 2013、2015 数据库）		CNN（使用小卷积核）		DSC = 84% PPV = 85% 敏感性 = 86%
Kamnitsas 等[12]	脑肿瘤（包括坏死核心，水肿，非增强、增强核心）		MRI 图像（BraTS 2015 数据库）		3D CNN（两条卷积通路）+ 全连通条件随机域 + 集成学习		DSC = 90.1% 准确率 = 91.9% 敏感性 = 89.1%
Men 等[13]	直肠癌肿瘤靶区、膀胱、股骨头（左、右）、肠、结肠		辅助放化疗或放疗的局部晚期直肠癌患者 CT		DDCNN		DSC = 87.7%、93.4%、92.1%、92.3%、65.3%、61.8%
Men 等[14]	乳腺癌肿瘤靶区		接受保乳治疗的乳腺癌患者 CT		DD-ResNet		DSC = 91% Hd = 10.5 mm
Li 等[16]	非小细胞肺癌肿瘤		接受立体定向放射治疗患者的 4DCT 数据		ImageNet 数据集预训练的第 3 版“因赛普森”（inception V3）架构网络进行迁移学习		MI = 0.92 EI = 0.97

Guo 等^[10]使用无监督的堆叠稀疏自编码器，针对前列腺癌的病例，基于图谱（atlas）进行 MRI 图像的前列腺分割，DSC 为 87.8%。该研究考虑了形状先验信息以提高分割精度，在网络训练阶段多次迭代进行微调，防止过拟合。由于 MRI 成像的软组织对比度较高，没有电离辐射，因此广泛应用于脑部肿瘤成像。Pereira 等^[11]使用 CNN 对脑部肿瘤 MRI 图像进行自动分割，提高了网络精度，在 2013 年的多模态脑肿瘤分割挑战（Multimodal Brain Tumor Image Segmentation Challenge，BraTS）中排名第一。Kamnitsas 等^[12]提出了双通道 3D CNN 网络，用于脑损伤（包括：创伤性脑损伤、脑肿瘤、缺血性中风）的分割，首次在医学数据上使用全连接的条件随机场用于后处理。以上两项研究都使用了小卷积核的神经网络，使网络结构更加深入，而不增加计算成本。

另外，基于 CT 的靶区分割更贴近绝大多数放疗机构的临床应用。Men 等^[13]采用深度扩张卷积神经网络（deep dilated convolutional neural networks，DDCNN）进行正常组织和直肠癌临床靶区（clinical target volume，CTV）的勾画，实现了像素级分割，平均 DSC 比 U 形网络（U-Net）高 3.8%。Men 等^[14]使用大数据训练深度扩张残差网络（deep dilated residual network，DD-ResNet）进行乳腺肿瘤的分割，结果优于 DDCNN 和分布式神经网络（distributed deep neural networks，DDNN），DSC 为 91%，高于专家手工描绘的结果（DSC 值 < 90%） ^[15]。Li 等^[16]基于非小细胞肺癌患者的四维计算机断层扫描（four dimensional CT，4DCT）数据，采用迁移学习方法自动描绘肿瘤区域，提高了准确性，缩短了网络的再训练时间，当呼吸幅度在 5～10 mm 时，匹配指数（matching index，MI）超过综合弹性形变配准技术，平均提高 36.1%。

1.3. 放疗计划设计

放疗计划设计是根据肿瘤靶区的目标剂量和正常组织的限值剂量，以患者的模拟定位影像为依据，设置射线的入射参数，包括射野角度、照射范围和强度，是一个逐步调整、优化的过程，以保证肿瘤靶区达到处方剂量强度的同时尽量降低正常组织受照射剂量。机器学习辅助计划设计主要是利用医学影像所反映的解剖结构，在大量先验知识的基础上，实现照射角度、入射强度和剂量分布的自动优化。

在实际的调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）计划设计中，照射野角度一般凭借物理师的经验和试错的方式寻找最佳分布。Dias 等^[17]使用遗传算法自动计算射野角度，将神经网络作为代理模型计算遗传算法中的个体适应度，与平均角度方法相比，靶区剂量有所提高而正常组织剂量较低。对于剂量计算，Shiraishi 等^[18]指出，逆向放疗计划不能保证每个患者都有最佳的治疗方案，计划设计者主观依赖性较强，计划质量和标准程度得不到保障。此研究提出了一个基于知识的 3D 剂量预测方法，利用人工神经网络（artificial neural network，ANN）对剂量分布做逐像素估计。Han^[19]基于 MRI 图像，使用深度卷积神经网络（deep convolution neural network，DCNN）生成合成 CT（synthetic CT，sCT），用于剂量计算和放疗定位，合成用时 9 s，而基于 atlas 的方法需 10 min，且前者的平均绝对误差（mean absolute deviation，MAE）小于后者。Maspero 等^[20]基于 MRI 图像使用条件生成对抗网络（conditional generative adversarial network，cGAN）合成 sCT，减少了用时，MAE 小于上述 DCNN 方法，剂量误差约 0.1%～0.3%。此类方法对于目前国际上先进的 MRI 图像模拟定位放疗或者 MRI 图像与加速器同机的放疗，是一种高效、准确的解决方案。

基于知识的放疗计划（knowledge-based planning，KBP）是近几年来放疗计划中的热点工具，能够利用已有的计划和物理师的丰富经验，估计获得新病例的最优剂量体积直方图。对于基于回归的 KBP 模型，在不同的环境中，不同的回归方法效果各异。Zhang 等^[21]结合已有 4 种回归模型的优点，提出了一种集成学习的方法，对小训练集、错误标记的情况和低剂量的计划具有更强的鲁棒性。此方法的预测效果优于或类似于性能最佳的单个模型，无需手动筛选模型的类型，更加适用于临床。Faught 等^[22]将 KBP 模型首次应用于肺部的 4DCT 功能引导放疗中，解决了此类放疗中由于缺乏经验和肺功能分布差异而产生的计划困难，为肺部功能引导放疗计划提供了具体的剂量目标，保证了计划质量的稳定性。

1.4. 放疗执行

放疗执行中，由于呼吸和心跳等运动，会引起胸部和腹部的肿瘤位置周期性变化，导致放疗精度降低。在放疗过程中有必要掌握肿瘤运动规律、准确预测肿瘤位置，能够为及时调整放疗计划提供重要依据。Schwaab 等^[23]将基于超声的运动跟踪集成到重离子放疗中，利用 ANN，对目标运动与位置数据之间约 200 ms 的延迟做了 2D 数据的补偿，证明了超声实时跟踪肿瘤位置引导放疗执行的思路是可行的。Bukovsky 等^[24]比较了三种机器学习方法，在不同的训练方法下开展对肺部肿瘤运动预测效果的研究，其中最佳算法是用改进的列文伯格—马夸尔特法训练的二次神经单元模型，在 1 s 预测水平下的 MAE 为 1 mm。

调强放疗开始之前，需要对调强放疗计划进行在线验证，筛除剂量通过率不符合临床要求的计划，称为放疗计划的质量保证。多叶准直器（multi-leaf collimator，MLC）的计划和实际运动之间的差异是放疗剂量分布误差的重要来源，Carlson 等^[25]使用机器学习模型预测这些差异，结果表明对 MLC 的准确预测能够提高伽马通过率，预测的剂量分布更接近实际情况。为了自动预测放疗计划的伽马通过率，在牛津大学视觉几何小组（visual geometry group，VGG）发明的 16 层卷积神经网络在 ImageNet 预训练的模型基础上，Interian 等^[26]构建了深度神经网络的预测模型，MAE 为 0.70，误差小于领域内的专家模型。

1.5. 放射物理质量控制

由于放疗流程复杂，涉及到的部门和工作人员较多，患者的治疗周期长^[27]。在放疗设备的维护、射线束校准、治疗计划和剂量计算、治疗摆位和治疗实施上若出现误差，容易导致意外照射。因此必须加强放射物理质量控制，对放疗设备进行严格监控。放疗设备监控过程中大量数据的积累，也为机器学习的应用提供了资源。

Wu 等^[28]为了改善放疗中 2D/3D 图像配准的鲁棒性，开发了一种基于神经网络的配准质量评估器，在识别患者定位的 2D/3D 图像配准是否成功时表现良好。此外，日常质量保证中密切监控医用直线加速器的性能，对于提高患者安全性和放疗质量至关重要。Li 等^[29]将 ANN 与自回归滑动平均模型（autoregressive moving average，ARMA）的时间序列预测技术作对比，以共计 5 年的加速器日常质量控制（quality assurance，QA）数据作为检测，结果表明，基于 ANN 的模型在剂量学对称性曲线的时间序列预测方面具有更大优势，均方误差下降了 0.3 以上。加速器 QA 数据作为重要的日常记录数据，其潜在信息的挖掘能够及时预测运行误差，有助于加速器的规范使用。

1.6. 放疗疗效预测

放疗执行完毕后，患者的生理变化、生存时间、放疗并发症等治疗效果，往往在一段时间之后体现出来。其疗效以及并发症的预测，又会为放疗过程的调整提供参考依据，进而提升疗效。

Yahya 等^[30]关注前列腺癌外照射放疗引起尿路并发症的预测技术，比较了逻辑回归、弹性网络、支持向量机、随机森林、神经网络和多元自适应回归样条（multivariate adaptive regression splines，MARS）几种机器学习方法的预测效果，得到逻辑回归和 MARS 是预测尿路症状的最佳方法。Zhen 等^[31]为了预测宫颈癌放疗引起的直肠并发症，建立基于 CNN 的迁移学习模型，敏感性和特异性分别为 75% 和 83.3%，受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积为 0.89，均优于逻辑回归方法，这是将 CNN 的迁移学习应用于剂量分布分析的第一次尝试。为了预测立体定向体放射治疗中非小细胞肺癌患者的治疗预后和生存率，Li 等^[32]提出了一种无监督的机器学习方法，基于成像数据对患者分层并提取元特征，此方法鲁棒性较高，在区分不同预后的患者和提取元特征方面具有很好的效果。

2. 总结与展望

机器学习方法在放疗领域的研究已经全面铺开且取得了阶段性成果，其中在正常组织和肿瘤靶区自动勾画方向上的研究较多，而在执行、预后和 QA 阶段的研究不足，且研究成果大多停留在理论阶段，距投入临床应用尚缺少大数据训练模型和多中心数据的检验。

现有的深度学习模型大多基于自然图像建立，缺少医学的特别是放射肿瘤学相关影像专用的深度学习模型。医学影像与自然图像的不同之处在于，医学影像是灰度图像，而且一般具有连续性，在图像分割中不仅要考虑一幅图像中的区域结构，还需考虑 3D 数据的空间结构如何进行分割。另外，尚需考虑局部和全局先验信息，才能够进一步有助于正常器官和靶区的分割。

对于数据不足的情况，例如放疗的执行阶段，大多采用浅层神经网络等传统机器学习方法辅助放疗，效果要优于常规临床方法。在数据量较少的情况下，如果使用浅层学习方法能够避免过拟合的发生。深度学习数据量需求较高，若使用迁移学习技术，在较大数据集进行预训练，再使用医学影像数据对模型做再训练，同样能够避免过拟合，提高模型精度；或者采用一系列数据增强的方式，扩大数据集，也是数据量不足的解决方法之一。

未来，依托专病大数据平台，将多模态放疗数据，影像、基因等多组学数据，以及高年资放疗医师、物理师、技师的经验数据进行集成，有望在疗效、并发症风险预测结果的引导下，提供个体化治疗决策，使放疗的全流程体现出一种对患者“量体裁衣”式的个体化定制，实现放疗流程更高的自动化、智能化水平。

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

Funding Statement

国家自然科学基金项目（61572231，81671785，81530060）；山东省重点研发计划项目（2017GGX10141）；国家重点研发计划项目（2016YFC0105106）；山东省重大科技创新工程项目（2017CXZC1206）；山东省自然科学基金项目（2016ZRC03118）