促皮肤创面愈合新型敷料研究现状与进展

Abstract

敷料作为暂时性皮肤替代物可起到保护创面、止血、防止感染、促进创面愈合等重要作用。创面敷料根据材料特性可分为传统敷料、相互作用型敷料、生物活性敷料、组织工程敷料和智能敷料等。不同敷料各具特点，部分产品已被临床广泛应用。近年来纳米材料和三维打印技术的应用使创面敷料的功能显著提升，敷料的作用也由单一功能向多功能复合及智能化方向发展。本文对创面敷料的现状与发展趋势进行了综述。

引言

皮肤是人体抵御外界伤害的重要屏障，也是人体重要的免疫器官。由皮肤疾病、大面积烧伤、慢性溃疡或者创伤引起的皮肤缺损一直是困扰临床医生的难题。敷料作为暂时性皮肤替代物可起到保护创面、止血、防止感染、促进创面愈合等重要作用。理想的敷料应该既可维持局部潮湿环境，又能释放药物，并兼备抗炎杀菌、促进细胞增生和帮助皮肤重建的功能。根据材料的性质和作用特点，通常将敷料分为传统敷料、相互作用型敷料、生物活性敷料等^[1-2]。传统的敷料如纱布、绷带等使用简单，价格低廉，但功能单一，且在换药的过程中可能会对创面造成损伤。现代新型伤口敷料如泡沫敷料、水凝胶、组织工程皮肤、智能敷料等不仅可以抵御外界细菌污染，还具有保湿、促进伤口愈合等多种作用，正得到越来越广泛的应用^[3]。根据不同类型的创面选择合适的敷料对促进创面愈合尤为重要。本文对近年来几种新型的创面敷料及其在愈合过程中的作用进行综述。

1. 相互作用型外用敷料

相互作用型外用敷料由一系列天然或者人工基质材料构成。这类敷料在使用过程中，敷料与伤口之间存在多种形式的相互作用，因此被称为相互作用型敷料。研发人员通过对材料表面微观形态的控制，力求制造同细胞外基质（extracellular matrix，ECM）相似的三维网状结构，使敷料可以引导组织细胞按照正确的顺序生长，促进皮肤的功能恢复^[4]，同时部分基质材料（例如海藻酸盐等）具有止血、保湿、吸收渗出液、允许气体交换等多种功能，其阻隔性外层结构还能防止外部环境中的微生物侵入，有利于预防伤口交叉感染，从而为愈合创造出一个理想的环境。目前常见的新型相互作用型敷料类型见表 1^[5-9]。

表 1. List of several common novel interaction dressings.

几种常见的新型相互作用型敷料列表

材料种类	主要成分	优点		缺点		相关商品举例
海藻酸盐类	海藻酸盐	遇钙后形成凝胶并可吸收大量渗出液，为创面提供湿润环境，具有一定的止血功能		存在异味，不宜用于干燥或 有痂创面		Algoderm、Sorbsan、Kaltostat（藻爱肤）
泡沫类	聚氨酯	多孔，良好的吸收容量和透气性，可保持创面湿性愈合环境，换药时不产生颗粒脱落，可在伤口内长时间存留，可剪裁		不方便创面观察，无粘性，不用于焦痂伤口		美迪芳（Medfoam）、Crafoams
水凝胶类	聚乙烯吡咯烷酮、聚丙 烯酰胺聚环氧乙烯等高 聚物	具有一定的吸水作用且可向创面提供湿性环境。可促进肉芽和内皮细胞增生，降温，透气性强		敷料本身抗菌作用较弱，不适合大量渗出或出血创面		AQUACEL（施贵宝）、清创胶（康乐保）、TegaGel、Nu Gel （强生）
水胶体类	羧甲基纤维素钠、果胶、 明胶等亲水胶体聚合 而成	吸收渗液后可形成凝胶，可保持伤口的湿性环境，可紧密地粘贴创面皮肤而封闭创面		不利于脓液外流所以不可 用于感染创面		Duoderm（康惠尔）、3M Tegasorb、Comfeel（安普贴）
碳纤维类	人工活性碳纤维	无刺激、无细胞毒性，可吸收大量渗液，具有一定的抗炎作用。活性碳纤维具有高度红外线放射率，可促进胶原蛋白的形成和生长因子的分泌		单用抗菌作用有限		KoCarbon、HZ 活性碳敷料、伤安素
多聚薄膜	聚乙烯等高分子聚合物 构成	具有半透膜特性，可保持创面湿性环境。顺应性好，有自粘性		吸水性差不适于渗出较多 的创面和感染伤口		Opsite（施乐辉）、Tegaderm （3M）、妙膜（保赫曼）

2. 生物活性敷料

生物活性敷料指能释放某些生物活性成分如杀菌、抗炎、生长等因子的复合材料（见表 2）^[10-16]，通常由在创面愈合过程中起积极作用的材料构成，例如壳聚糖^[17-18]、透明质酸^[19]、胶原^[20-21]等。Stojkovska 等^[22]将纳米银颗粒加入海藻酸盐后制成了溶液、水凝胶等不同类型的外用敷料，在大鼠深Ⅱ度烧伤模型中，各类型材料均表现出良好的抗菌性能。壳聚糖和黄胶原相互作用形成的聚电解质复合物（polyelectrolyte complexes，PECs）是一类性能优良的半透膜材料，可封闭创面并吸收渗液，同时具有较好的载药性^[23-24]。Lopes 等^[25]将吲哚美辛载入由壳聚糖和黄胶原构成的 PECs 膜上，药物的加入对膜的力学性能没有显著影响且药物的释放量非常接近治疗剂量，有望成为一款止痛性能优越的创面敷料。RGDS（Arg-Gly-Asp-Ser）是公认的在细胞外基质中对细胞招募具有重要作用的序列。Zhou 等^[26]设计了一种经 RGDS 修饰的两亲肽自组装纳米水凝胶，在大鼠烧伤模型中，该水凝胶可明显地促进创面的表皮增殖和细胞的迁移，从而加速创面的愈合。此外，通过化学交联等方式将两种或多种材料相互交联，可制备出性能更优越的敷料。例如 Hong 等^[27]将透明质酸和多聚糖化学交联制备成的敷料，通过兔皮肤缺损模型实验证实其可明显降低创面早期炎症反应，增加血管内表皮生长因子的表达，减少疤痕形成。除上述单一功能的敷料外，近年来新型创面敷料正逐渐向多功能集成方向发展。Priya 等^[28]利用聚乙烯吡咯烷酮碘（PVP-I）作为外层（抗菌防护层）、明胶作为内层（促皮肤再生层），设计了一种双层复合敷料，实验结果表明其不仅抗菌性能良好，还可促进细胞的黏附增殖，具有良好的促创面愈合作用。和其他类型敷料相比，生物活性敷料促伤口愈合作用更强，具有生物相容性高、可生物降解等优点，但目前存在的主要问题是价格相对昂贵，每次更换敷料需花费数百元甚至更多。如何降低生产制造成本、减轻患者的医疗负担，将成为今后努力的目标方向。

表 2. Some substances which promote wound healing and their mechanisms.

部分生物活性敷料中添加的生物活性物质及其机制

	材料名称	机制	备注及参考文献
1	NO	调节细胞骨架的重组，促进表皮干细胞黏附迁移	高浓度有细胞毒作用 [10]DOI：10.1016/j.niox.2018.04.001
2	臭氧	改善组织缺氧，杀菌、促进皮肤生长等作用	[11]DOI：10.1111/iwj.12907
3	银离子	提高免疫反应，加快细胞愈合，干扰微生物的呼吸链、损伤 细胞膜和抑制基因复制从而发挥抗菌作用	高剂量可产生毒性作用 [12]DOI：10.3390/ijms19072030
4	锌离子	可能通过破坏菌体内部离子稳态从而发挥抗菌作用；促进 胶原形成从而促进伤口愈合；促进血管再生	[13]DOI：10.2109/jcersj2.16153
5	重组人粒细胞-巨噬细胞刺激因子	促进免疫细胞的增殖和分化，促进炎症因子的释放，增加 血管的内皮细胞完整性	[14]DOI：10.1111/wrr.12608
6	神经生长因子	促神经细胞、免疫细胞及其他细胞因子释放，促进纤维 母细胞的迁移	[15]DOI：10.3390/ijms18020386 [16]DOI：10.1155/2014/547187

3. 组织工程敷料

自体皮肤移植受皮肤源限制，无法满足大面积皮肤缺损患者的需要。组织工程敷料被誉为“人造皮肤”，是一类具有皮肤功能的敷料。该类敷料现有两类：一种是高分子聚合物型组织工程敷料，可提供细胞增殖所需的骨架架构；另一种是“3D 打印皮肤”，可模拟真皮组织结构（包括皮肤细胞和骨架架构），对患者皮肤破损部位进行原位修复。

3.1. 高分子聚合物型组织工程敷料

该类敷料主要通过模拟细胞增殖所需的骨架结构，引导细胞长入，形成细胞和生物材料的杂化体系，最终聚合体系降解，新组织得以重建。Fluke 等^[29]利用聚 L-丙胶脂-己内脂（PLCL）纳米纤维结构在损伤早期维持受损皮肤的结构完整性，促进细胞的迁移，体内降解后可被新生细胞替代。Lukanina 等^[30]利用醋酸纤维素和胶原模拟皮肤的空间分层结构，设计出一种在形态学上同正常组织十分相似的材料，有望在组织工程皮肤方面发挥重要作用。胎儿时期的皮肤创面可以完成愈合而不留疤痕，研究表明纤维连接蛋白在这个过程中起着重要作用^[31]。受此启发，Chantre 等^[32]利用旋转喷气电纺技术生产出的高分子纤连蛋白纳米纤维，不仅加快了创面皮肤组织的重建，还重建了皮肤的附属器和脂肪组织，可能在未来“人造皮肤”方面起着重要作用。该类敷料作为一种临时性的皮肤代替品用来覆盖创面，已在临床应用方面取得了一定的作用效果。

3.2. 三维打印型组织工程敷料

由于在体外很难将复杂的皮肤结构完全复制，所以目前的“人造皮肤”仍有很多缺陷。近年来三维（three-dimensional，3D）打印技术的飞速发展和广泛应用已使组织工程皮肤发生飞跃式的进步，3D 皮肤打印的基本程序如图 1 所示。

图 1.

Basic procedures scheme for 3D printed artificial skin

3D 打印“人造皮肤”的基本程序

Tarassoli 等^[33]利用 3D 打印技术可精确模拟出表皮中角质形成细胞、真皮中成纤维细胞和干细胞的排列和位置以及细胞外基质的复杂网络结构。运用仿生学原理和纳米表面工程原理及工艺，将生长因子、基因等特定分子识别信号固定在材料表面，可研制具有特定结构和功能的仿生人造皮肤。但是普通 3D 打印技术需按照预定的程序打印制作皮肤。Zhu 等^[34]发明了一种可在打印过程中根据实际情况反馈调节打印程序的 3D 打印装置，减少了人力干预，可模拟各类复杂皮肤的皮肤缺损，为皮肤缺损的治疗提供了新的技术和思路。为解决皮肤的血管生成问题，Kim 等^[35]用细胞外基质细胞打印出的全层皮肤不但减少了皮肤愈合过程中的收缩，且通过在打印过程中载入脂肪干细胞和内皮祖细胞，可明显加速皮肤内血管生长，缩短重建和愈合过程。随着 3D 打印技术的革新，未来有望实现打印区皮肤内的血管同受体区边缘皮肤血管快速吻合，最终完全实现永久性皮肤替代。虽然组织工程敷料是较为理想的一种生物创面敷料，前景乐观，但目前的成品普遍缺乏皮肤的附件结构，且价格昂贵，市场占有率还有很大提升的空间。

4. 智能敷料

智能敷料是一种高科技新型敷料。它将传感器和控制元件同生物敷料有机结合，使其不仅可以覆盖伤口，维持有利于伤口愈合的环境，同时还可以监控伤口表面的情况（例如 pH、湿度、温度、微生物情况等）^[36]，释放具有治疗和促伤口愈合作用的因子^[37-38]。该类敷料可以通过无线传输器为临床医生准确地提供伤口的信息，利用云端数据传送，还可为患者提供远程医疗服务^[39]。虽然智能敷料的研究已经取得了一定的成效，但是如何实现硬性传感器同柔性敷料的有机结合，最终实现智能敷料的可穿戴仍是目前面临的难题^[40]。

5. 前景展望

纳米材料因具有纳米尺度的粒径、晶界结构及表面效应，可使普通敷料表现出更优越的性能，具有逐步取代传统敷料的优势。纳米金粒子本身不具有抗菌性能，但表面易与其他生物大分子结合，经修饰后也具有对抗多种细菌的能力^[41]。Lu 等^[42]利用卵清蛋白和甲硫咪唑对纳米金粒子进行修饰，后者对普通细菌及 MASA 均表现出较强的抗菌能力，具有显著的抗感染和促进伤口愈合的效果。利用纳米技术制成的壳聚糖纳米纤维薄膜不仅可提高伤口的止血速度，还可保持伤口理想的湿润程度。Noori 等^[43]设计了一种聚乙烯醇/壳聚糖/黏土纳米复合材料，不但增强了壳聚糖的力学性能，而且具有随温度和 pH 变化不同的缓释作用，可能在未来成为一种新型凝胶敷料。此外，纳米技术令蚕丝蛋白^[44]、明胶^[45]等多种高分子材料表现出更好的生物相容性和促进伤口愈合的能力，在新型敷料的设计方面均表现出很好的应用前景。但目前关于纳米材料毒性作用的研究尚缺乏相关的远期评价数据，制定相应医用敷料的行业标准也刻不容缓。

目前敷料种类多样，各类新材料不断问世，功能也日益完善，但与真正意义上的理想敷料的目标相比还有一定的差距，对于糖尿病溃疡、压疮等慢性溃疡的治疗效果也差强人意，因此未来智能敷料还需在模拟皮肤结构、载入并精确释放影响皮肤愈合过程的活性因子方面深入研究。我们相信随着对各类高分子材料研究的不断深入，加上 3D 打印技术、人工智能技术和纳米技术的引领，更理想的兼具多功能的智能敷料将会问世并造福人类。

利益冲突声明：本文全体作者均声明不存在利益冲突。

Funding Statement

JW 科技委前沿创新研究项目（2017JW0105）