Abstract
脑疲劳是长期脑力活动产生主观疲劳的状态，是影响脑力工作者健康的核心问题，但其对大脑信息传递整合过程的影响至今尚不清楚。因此本文采用相位–幅值耦合（PAC）方法对脑疲劳前后 theta 节律和 gamma 节律的脑电进行研究，以更好地解释脑疲劳对大脑信息传递机制的影响。实验采用 4 小时专业科技英语阅读诱发脑疲劳，利用脑电仪记录了 14 名男性在校本科生志愿者在脑疲劳前后的脑电信号。使用相位–幅值耦合方法进行分析，并对结果进行了t 检验。结果显示，全脑区域 90% 以上电极的 theta 相位共同调制右侧中央区和右侧顶叶区电极的 gamma 幅值，并且这种耦合作用在脑疲劳后显著下降（P < 0.05）。本研究表明 theta-gamma 之间的相位–幅值耦合变化能更好地解释脑疲劳对大脑信息传递整合机制的影响，有望成为一种新的脑疲劳检测指标，同时也为神经调控缓解脑疲劳的效果提供了评价手段。
Keywords: 脑疲劳, 相位-幅值耦合, 脑电
Abstract
Mental fatigue is a subjective fatigue state caused by long-term brain activity, which is the core of health problems among brainworkers. However, its influence on the process of brain information transmission integration is not clear. In this paper, phase amplitude coupling (PAC) between theta and gamma rhythm was used to study the electroencephalogram (EEG) data recorded before and after mental fatigue, so as to explain the effect of mental fatigue on brain information transmission mechanism. The experiment used a 4-hour professional English reading to induce brain fatigue. EEG signals of 14 male undergraduate volunteers before and after mental fatigue were recorded by Neuroscan EEG system. Phase amplitude coupling value was calculated and analyzed. t test was used to compare the results between two states. The results showed that theta phase of more than 90% of the electrodes in the whole brain area jointly modulated gamma amplitude of the right central area and the right parietal area, and the coupling effect among different brain regions significantly decreased (P < 0.05) when participants had felt mental fatigue. This paper shows that phase amplitude coupling can explain the influence of mental fatigue on information transmission mechanism. It could be an important indicator for mental fatigue detection. On the other hand, the results also provide a new measure to evaluate the effect of neuromodulation in relieving mental fatigue.
Keywords: mental fatigue, phase amplitude coupling, electroencephalogram
引言
脑疲劳是指大脑长期处于精神高度集中的情况下，脑皮层和神经系统转为抑制时机体所呈现的主观疲劳态[1]。脑疲劳不仅在各种慢性疾病如阿尔兹海默症、多发性硬化症中是一种常见的症状，更是普遍存在于脑力工作者中，影响着个体的生活质量。脑疲劳时主要表现为工作记忆性能降低，警觉度下降，注意力不集中，与此同时工作效率下降[2]，即使是简单响应的选择也会更容易出错[3]。这些因素都会直接或间接地增加安全隐患和事故的发生率，每年给社会造成极大的损失。不仅如此，根据权威中国脑力研究院统计分析，我国脑力工作者的平均寿命要低于全国平均寿命 10 岁左右。高智能、低体能的现象是脑力工作者用脑劳累过度等引起的。长时工作产生的脑疲劳，不仅会导致个体工作效率下降，出错概率增加，同时也会使得机体大脑功能受损，危害健康。
近些年人们进行了大量研究以寻求脑疲劳的敏感指标。研究手段通常以主观测评为辅，客观方法为主。目前广泛应用的主观评定方法为主观疲劳量表，让被试在不同状态下填写问卷并进行评分比较。客观评定方法则利用不同工具检测疲劳前后被试心理、行为、生化、电生理指标等的变化情况，其中电生理指标包括脑电、眼电和心电等，由于受主观因素影响较小，被广泛应用于脑疲劳的分析研究之中。一些研究结果表明，脑疲劳时节律功率会发生变化。例如，张崇等[4]利用功率谱分析发现脑疲劳水平升高时，theta、alpha 和 beta 节律重心频率和功率谱熵的相对功率都显著降低，delta 节律的相对功率却增加了。功率谱分析虽然可以在指定的频率范围内显示幅度调制，但是却无法识别不同频率或频率分量之间的关系[5]。Liu 等[6]采用核主成分分析和复杂度参数来研究脑疲劳，结果显示核主成分分析模型可以有效降低特征向量维数，增加脑疲劳分类的精度。Käthner 等[7]则从事件相关电位角度研究了不同强度的脑力负荷下 P300 的变化，发现高强度脑力负荷下，P300 的幅值降低了。以上研究结果从不同角度对脑疲劳进行了分析，但均没有讨论节律之间的相互作用关系，而最新研究表明脑电各节律之间并非相互独立而是相互协调工作的[8]。
频率交叉耦合（cross frequency coupling，CFC）被认为是不同节律局部和整体之间相互作用的载体机制，并且与分布式的信息整合有直接的联系。近年的研究表明认知过程中大脑功能不仅仅与单一节律相关，而是不同节律互相作用、互相调制来共同影响脑电信息[9-11]。已有研究表明较高频段节律脑电主要负责局部大脑区域较快的信息处理，而低频节律脑电则依照输入的外界感觉与内部的认知事件的驱动在不同的脑区之间进行传播[9]，因此频率交叉耦合能够使得脑电信号在不同的时间空间尺度上有效地交流信息。频率交叉耦合具有多种形式，其中低频与高频之间的相位–幅值耦合（phase amplitude coupling，PAC），被认为是不同区域局部和整体信息交流的潜在通信机制，并且参与认知任务过程中不同脑区的信息整合[8]。相位–幅值耦合是用来测量一个信号的相位对另外一个信号幅值的调制作用，在啮齿类动物及人类的皮层中均有发现。1995 年 Lisman 等首次指出不同脑区之间的信息交流实际以两振荡之间有序的神经编码机制来完成[12]。对大鼠海马 CA1 区细胞进行研究发现，单个神经元的激励和放电过程是在一个 theta 周期中特定的 theta 和 gamma 节律相位条件下产生的。而低频 theta 相位不仅能调制单个神经元的放电过程，还可以调制局部场电位的高频 gamma 节律。在老鼠执行迷宫探测和快速眼动睡眠实验中，发现 theta 相位调制了 gamma 节律的中高频部分（50～150 Hz）[13]，当老鼠需要进行决策的时候，其纹状体和海马区的局部场电位活动显示 theta 相位动态调制多个高频振荡节律的幅值[14]。尽管从颅外检测如自发脑电的研究结果可能不像细胞层面或者局部场电位那么显著，但是其无创的特性，还是逐渐引起了研究人员的关注，开始从脑皮层层面进行分析。Pahor 等[15]发现前额叶静息态低频 theta 和高频 gamma 节律的频率交叉耦合与进行流体智力测试有关，当难度加大时其耦合值也增大，同时测试表现也更好。说明不同测试条件下的信息传递速率可能发生了改变。Foster 等[16]指出静息态 theta-gamma 的相位–幅值耦合可能是内侧皮质区与其他脑区之间功能脑网络通信的重要指标。由于相位–幅值耦合对于揭示不同工作任务时大脑皮层信息传递整合机制有着很重要的作用，所以越来越多的人开始将相位–幅值耦合应用到脑电研究中。人们发现这种相互作用，尤其是 theta 节律与 gamma 节律的相位–幅值耦合可能与工作记忆中多重对象的维持以及长时程记忆的回忆相关，并且与工作记忆、学习等任务中神经元之间信息的交流及变化有关[17-20]。
目前对脑疲劳的研究多是对某一节律或全频段脑电信号进行分析，对节律间脑电信号耦合的研究比较少。因此，本文采用相位-幅值耦合方法来分析脑电数据，研究低频 theta 节律相位与高频 gamma 节律幅值之间的耦合关系，并用脑网络的形式展示两种状态下不同脑区之间的耦合差异性，探讨脑疲劳对信息整合传递机制的影响。首先，分别提取脑疲劳前后静息态的 theta 节律与 gamma 节律脑电信号，使用希尔伯特变换提取幅值与相位，利用相位-幅值耦合方法进行数据处理；再用统计学方法比较两种状态的差异，最后进一步分析各个脑区的耦合变化与脑疲劳之间的作用关系。
1. 实验
1.1. 实验对象及流程
本研究数据来自于河北工业大学的 14 名在校本科生志愿者。所有被试均为男性，年龄在 20～23 岁之间（平均 21.6 岁），右利手，身体健康，无不良生活习惯。实验前，被试已经详细知晓整个实验内容、步骤和研究目的等，并在实验前签署了实验知情同意书。所有实验是在安静的、室温 22℃ 左右的实验室内进行，时间是 8:30 am–14:00 pm。要求被试阅读与所学专业相关领域的英文科技论文 4 h，达到疲劳状态。在被试进行 4 h 学习前后，分别填写主观疲劳量表并采集 2 min 的闭目静息态自发脑电信号。所有被试均通过大学 CET-4 考试，且成绩在 480～500 分之间，在实验前均没有阅读过本实验提供的英文科技论文。为保证被试在实验期间达到疲劳态，需要其在规定时间内完成一定量的相关专业英文科技论文的阅读，进行翻译，并对所看论文的研究内容、方法、结果等做出总结。实验过程中有专人对被试进行监视，以免其偷懒或分心。
1.2. 数据采集
本实验使用美国 Neuroscan 公司的 64 导脑电仪采集脑电数据，电极参考阈值为 5 kΩ，采用双耳乳突作为参考电极，采样频率为 1 000 Hz，带通为 1～150 Hz，为了便于后续分析不同脑区之间的耦合连接性，对大脑进行了分区，并用不同的颜色区分，如图 1 所示。采用 Neuroscan 里自带软件对原始自发脑电信号进行了包括滤除工频干扰、基线校正、去除眼电、肌电干扰等一系列的数据预处理。
图 1.
Electrodes location and region division
电极位置及分区
2. 研究方法
频率交叉耦合方法大体上分为 3 种，即幅值–幅值耦合（amplitude amplitude coupling，AAC），相位–相位耦合（phase phase coupling，PPC）和相位–幅值耦合。而研究发现相位–幅值耦合方法尤其是低频相位与高频幅值之间的耦合与工作记忆、学习注意等密切相关[21]。因此本文采用相位–幅值耦合方法对脑疲劳前后的低频 theta 节律与高频 gamma 节律脑电信号进行分析研究。
本文采用基于相位锁定值（phase locking value，PLV）的相位–幅值耦合方法来分析各个脑区信号之间的相互调制作用关系。PLV 概念由 Lachaux 等在 1999 年提出，最初是用来计算试验（trial）之间同步性的，之后被应用到相位–幅值耦合计算中[22]。假设 2 个不同的信号分别为 x（n）和 y（n），从中提取的某个节律信号的复合形式为 x［n］和 y［n］：
 |
1 |
 |
2 |
其中 Φ1［n］和 Φ2［n］、a1［n］和 a2［n］分别是 2 个节律信号的瞬时相位和瞬时幅度。在估计 y（n）的相位和 x（n）的幅值耦合时，需要将 x（n）的幅值时间序列 ax（n）在 y（n）所在频带进行滤波，得到 axy（n），接着利用希尔伯特变换计算 axy（n）的相位，即
[n]，再将 y（n）的相位和
[n] 使用公式（3）来估计 y（n）的相位和 x（n）的幅值的相位–幅值耦合，其中P 的取值范围为 0～1，数值越大表示两者的耦合作用关系越明显。
 |
3 |
本文在进行数据分析时，首先提取每一通道的 theta（4～8 Hz）节律和 gamma（30～130 Hz）节律的脑电数据，再分别对其进行希尔伯特变换转换为复合信号，并提取出幅值和相位。接着使用上述相位-幅值耦合方法得到两种状态下 60×60 通道电极的耦合结果。并将得到的 14 名被试的耦合结果使用 SPSS20.0 统计软件进行显著性检验（配对 t 检验，P < 0.05），再将其中所有具有显著差异的电极对以脑网络的形式展示，分析脑疲劳时不同脑区之间的 theta-gamma 相位-幅值耦合变化情况。
3. 结果
3.1. 主观疲劳量表统计分析
本文主观测评手段采用即时状态调查，包括卡罗林斯卡嗜睡量表（Karolinska Sleepiness Scale, KSS）和主观疲劳量表（Samn-Perelli），两种量表均是得分越高，提示被试越疲劳。对 14 名被试主观疲劳量表结果进行配对 t 检验，结果如表 1 所示。
表 1. Subjective evaluation of two states (
)
.
两种状态的主观评价（
）
| 状态 | KSS | Samn-Perelli |
| 注：*疲劳前和疲劳后相比，P < 0.05 | ||
| 安静 | 3.20 ± 1.40 | 2.00 ± 0.47 |
| 疲劳 | 6.20 ± 1.32* | 3.90 ± 1.29* |
从表 1 可以看出，两个主观量表统计结果均表明安静状态的得分显著低于疲劳态状态得分，因此从被试的主观角度来看，在完成四小时的英文科技文献阅读后，均达到疲劳状态。
3.2. theta-gamma 相位-幅值耦合结果
对 14 名被试的相位-幅值耦合进行了均值计算，得到两种状态下 theta-gamma 相位-幅值耦合方法的平均结果，如图 2 所示。其中横坐标为 gamma 幅值的 60 导电极，纵坐标为 theta 相位的 60 导电极。由图可以看出，两种状态下 theta 相位和 gamma 幅值的相位-幅值耦合结果都呈现竖向带状分布。疲劳后 theta-gamma 相位-幅值耦合值整体呈现下降趋势。
图 2.
Average value of phase amplitude coupling between theta and gamma
Theta-gamma 相位-幅值耦合平均值
3.3. 显著差异节点对结果及分析
为了进一步讨论脑疲劳前后状态下 theta 相位和 gamma 幅值的相位-幅值耦合变化，本文对 14 名被试两种状态下的耦合结果使用 SPSS20.0 软件进行了配对 t 检验，统计了两种状态下具有显著差异的耦合节点对。由于使用相位-幅值耦合方法涉及到节点对的方向性问题，所以本文利用颜色来区分节点对的耦合方向。将所有电极进行排序，有显著差异的节点对中，theta 相位电极排列顺序小于 gamma 幅值电极排列顺序的用蓝色线段表示，大于 gamma 幅值电极排列顺序的则使用红色线段表示，具体结果如图 3 所示。
图 3.
The nodes with significant difference
具有显著差异的节点对
The blue line is theta phase electrode arrangement order is less than the gamma amplitude electrode arrangement order，and vice versa is the red line
蓝色线段为 theta 相位电极排列顺序小于 gamma 幅值电极排列顺序，反之为红色线段
值得指出的是，两种状态下不同脑区之间具有显著差异的节点对中，theta 节律和 gamma 节律的相位-幅值耦合值在疲劳后全部下降。在图 3 中，全部脑区的 theta 节律，与右侧顶叶区及右侧中央区的 gamma 节律的相位–幅值耦合值在疲劳后发生显著下降，其中与 C4 节点及 P2 节点 gamma 节律幅值的相位–幅值耦合值变化尤为明显，而对侧却没有发生类似现象。出现这一现象的原因可能在于左右脑的功能差异上，右脑主要用于信息整合、心算以及速读、大量记忆等方面，而左脑则主要控制着机体的判断、知性、推理等。机体在经过长时间的阅读引发脑疲劳后，其阅读速度以及记忆力等方面可能都有所下降。为了更加直观地比较分析脑疲劳前后右侧顶叶区及右侧中央区与其他脑区相位–幅值耦合结果的差异，接下来又分别绘制了全脑各节点 theta 节律的相位与 C4 节点以及 P2 节点 gamma 节律幅值的相位-幅值耦合值的平均脑电信息图，具体分布如图 4 所示。
图 4.
Phase amplitude coupling between theta phase of each node and gamma amplitudeofC4/P2 node
全脑各节点 theta 节律的相位与 C4/P2 节点 gamma 节律幅值耦合的相位-幅值耦合值
结果显示两种状态下的区别十分显著，结合图 3 可知，所有脑区 theta 节律的相位共同参与调制了右侧顶叶区及右侧中央区 gamma 节律的幅值，并且在疲劳后这种调制作用减弱，顶叶区及枕叶区对右侧中央区 theta-gamma 的相位-幅值耦合作用在疲劳后下降最显著，而左半脑多个脑区对右侧顶叶区的 theta-gamma 的相位-幅值耦合作用下降最显著。
4. 讨论
本研究结果显示脑疲劳后，theta 相位和 gamma 幅值的相位-幅值耦合值较疲劳前在中央区和右侧顶叶区等脑区显著下降。有研究表明，低频 theta-gamma 的相位-幅值耦合与工作记忆、学习、通信以及工作记忆负载相关。Tort 等[23]研究发现，在学习过程中 theta 节律与 gamma 节律的相位-幅值耦合值增加，大脑信息的传输速率增强；同时 theta-gamma 的相位-幅值耦合强度与机体的性能表现精度有着直接的关系，说明 theta-gamma 的相位-幅值耦合在记忆唤醒方面也起着重要的作用。之后 Lisman 等[12]在 2013 年又做了深入研究，也证明了这一点。另外 Axmacher 等[17]发现工作记忆的维持与 theta-gamma 的相位-幅值耦合相关，在记忆维持过程中伴随着 theta-gamma 的相位-幅值耦合值上升。而本文中脑疲劳后 theta-gamma 的相位-幅值耦合值显著下降，说明脑疲劳后大脑各脑区之间的信息传递整合作用减弱。已有的研究表明脑疲劳可以引起记忆力衰退、注意力不集中、工作学习能力下降等宏观行为表现[24-25]，如果机体长期处于脑疲劳状态，很有可能引发脑损伤，甚至更加严重的疾病。Antonakakis 等[26]研究了静息态轻度脑损伤患者与健康者的频率交叉耦合，发现轻度脑损伤患者 theta-gamma 的相位-幅值耦合值要比健康者低，并且给出结论：theta-gamma 的相位-幅值耦合值可以作为轻度脑损伤的诊断指标。本研究结果表明，上述认知行为变化极有可能是因为 theta-gamma 的相位-幅值耦合下降引起，theta-gamma 的相位-幅值耦合可以很好地解释脑疲劳引起的大脑信息传递整合机制的变化情况，为防治脑疲劳提供了新的研究角度。有研究表明，相位-幅值耦合可以通过神经调控进行调整。Sun 等[27]使用深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS）对 20 名治疗中的抑郁症患者进行神经调控，增强了患者脑内 theta-gamma 耦合。因此，可以把 theta-gamma 的相位-幅值耦合值当作监测指标来衡量神经调节措施的效果。本研究结果很好地解释了认知任务引发的脑疲劳对大脑的信息传递整合机制的影响，但被试仅选取了男性，为了探讨性别是否会对结果产生影响，下一步计划选取不同性别的被试，并设计多样化的实验任务模式，来进一步验证本文所得结论。
5. 结论
本研究表明在进行四小时英文科技文献阅读后，机体达到脑疲劳状态，theta-gamma 的相位-幅值耦合值与脑疲劳有关。脑疲劳时 theta-gamma 的相位-幅值耦合值在整体上均呈现下降结果，并且右侧中央区和右侧顶叶区的 gamma 节律幅值与多个脑区的 theta 节律相位的相位-幅值耦合值具有显著差异。右侧多个脑区 theta-gamma 的相位-幅值耦合值显著减小，表明脑疲劳后信息加工以及整合传递作用减弱，机体表现出记忆力及学习能力等下降的现象。本研究表明持续认知任务引发的脑疲劳对 theta-gamma 的相位-幅值耦合具有明显的影响，脑疲劳对大脑神经信息传递整合具有一定影响，theta-gamma 的相位-幅值耦合值有望成为评价脑疲劳的重要指标，同时可以把它当作监测指标来衡量神经调节的效果。
Funding Statement
国家自然科学基金（51877067，51737003，51707054，51707055）；河北省高等学校自然科学基金（QN2016097）
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