核受体参与调控细胞自噬的研究进展

Abstract

核受体是一种转录调节因子，参与细胞生长、分化、凋亡、物质代谢及肿瘤形成等几乎所有的生物学过程，并可受与其结合的小分子调控。自噬是一种特殊的程序性细胞死亡方式，是高度保守的代谢过程，一旦发生自噬缺陷或自噬过量都会引起相应疾病的发生发展。近年来，众多研究表明核受体与自噬相关。因此，本文主要综述核受体参与调控细胞自噬的研究进展，着重介绍几种核受体参与细胞自噬调控的机制研究，以期了解核受体参于调节细胞自噬的分子基础，为治疗相应疾病提供可能的思路及治疗策略。

引言

核受体是一类位于细胞质和（或）细胞核内的配体活化转录调节因子，其天然配体一般为脂类激素。核受体参与细胞生长、分化、凋亡、物质代谢及肿瘤形成过程中的基因表达等几乎所有的生物学过程。核受体超家族是一大类功能蛋白，由 48 个基因编码的 200 多种蛋白质成员组成了 29 个亚家族，如：糖皮质激素受体（glucocorticoid reccptor，GR）、甲状腺受体（thyroid hormone receptor，TR）等。在细胞质中，结合了配体的核受体通过结合靶基因的脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）结合元件来调节靶基因的转录；而在细胞核中的部分核受体则要经过核质穿梭，再与靶基因结合进行转录翻译。根据其配体的不同，核受体可以分为三大类：第一类是类固醇受体家族，如：雄激素受体（androgen receptor，AR），雌激素受体（estrogen receptor，ER）；第二类是非类固醇受体家族，如：类视黄醇 X 受体（retinoid X receptor，RXR），过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）；第三类是孤儿受体（orphan nuclear hormone receptors），即到目前为止还未发现其“内源性”配体的核受体，如：神经生长因子诱导的基因 B（nerve growth factor-induced gene B，NGFI-B）（又称为：Nur77）^[1]。

核受体可被与其结合的小分子（配体）调控，影响其在相关病理（如：癌症^[2]、脂肪肝^[3]、糖尿病^[4]、心血管疾病^[5]等）或生理过程中的功能，而且相关小分子（配体）很容易进行修饰改造，故借助改造的小分子（配体）调节核受体可改变相关病理的信号通路，因而核受体是重要的药物靶标。关于核受体的研究始于 1985 年，各类核受体的发现时间如图 1 所示^[1]。

图 1.

Nuclear receptor discovery timeline

核受体的发现时间

细胞自噬是一种特殊的程序性细胞死亡方式，其相关的机制在很大程度上是不明确的。最新的一些研究表明，核受体可以在不同的病理过程中抑制或促进细胞自噬的发生发展，从而引起病变中细胞的凋亡。因此，深入研究和探讨核受体与细胞自噬之间的联系可以扩展以及加深人们对细胞自噬相关机制的认识。然而，到目前为止，与细胞自噬相关的核受体的研究不多，对其进行归纳总结则是少之又少。本文针对近年来与自噬相关的核受体研究进行简要的归纳，并将从核受体的结构与功能、细胞自噬的发生以及核受体是如何参与细胞自噬过程的共三部分内容进行介绍。希望借此机会，可以让学者们认识这一领域并激发更多的研究者对其进行进一步研究，而相应的分子调控机制的发现也将对今后的医学研究带来潜在的影响并具有一定的指导意义。

1. 核受体的结构与功能

核受体与其他的转录调节子一样，表现为复合结构，其基本结构可分为 5 个不同的结构域。其中，N 端为可变的氨基端，又称 A/B 区，含转录激活功能域 1（activation function 1，AF1）； C 区为高度保守的 DNA 结合结构域（DNA-binding domain，DBD），DBD 符合转录因子的锌指亚型结构，其中含有 8 个高度保守的半胱氨酸残基与两个锌离子配位并介导同源或异源二聚化，共同参与 DNA 的结合^[6]；D 区为可变的绞链区（hinger region）；E 区为用于连接 C 区和末端的保守区域，包含有配体结合结构域（ligand binding domain，LBD）及转录激活功能域 2（activation function 2，AF2）；部分核受体的 C 端还有 F 区^[6]，但其作用尚未明确。

核受体的功能又分为基因型功能和非基因型功能，目前其基因型功能已有广泛的研究及报道。核受体一般是通过两种方式调节靶基因的表达：① 是在膜受体介导的细胞外信号的作用下，核受体的磷酸化途径受到调节^[7]；② 是通过结合相应的配体，然后与 DNA 上相应元件的直接相互作用来调节转录水平上的活性。

核受体的非基因型功能主要是指直接与其他蛋白发生相互作用，进而快速调控细胞内多种信号通路，从而产生相应的效应。例如：在特定的外界因子的刺激下，Nur77 能够与类视黄醇 X 受体 α（retinoid X receptor alpha，RXRα）结合形成异源二聚体由细胞核中移位到细胞质，靶向定位到线粒体后，Nur77 与抗凋亡蛋白 B 淋巴细胞瘤-2（B cell lymphoma-2，Bcl-2） 结合，引起 Bcl-2 蛋白的构象发生变化，暴露出 Bcl-2 的同源 3（Bcl-2 homology 3，BH3）结构域，此时的 Bcl-2 蛋白失去了能够抑制凋亡诱导蛋白 Bcl-2 同源拮抗剂/杀伤剂（Bcl-2 homologous antagonist/killer，Bak）和 Bcl-2 相关 X 蛋白质（Bcl-2-associated X，Bax）的能力，同时拥有了能够抑制抗凋亡蛋白 B 细胞淋巴瘤-xl（B-cell lymphoma-extra large，Bcl-xl）的功能，从而引起线粒体细胞色素 C 的释放，最终导致细胞凋亡^[8]。核受体的非基因型功能受多种因素的调节，包括有些外界刺激可能导致蛋白质的水解，形成截短蛋白质的现象，这些截短蛋白在细胞内的各个功能区域穿梭，参与细胞生命活动的调控。例如：肿瘤细胞中的 RXRα 表达水平的降低主要是由于它的水解切割造成的。此外，RXRα 也存在核外行为，RXRα 在特定的细胞类型以及发育阶段是存在于细胞质中，当受到分化、凋亡和炎症等相关因素的刺激时，它能够从细胞核向细胞质转移。有趣的是，在肿瘤细胞中也存在能使 RXRα 水解的限制性蛋白酶，即在肿瘤细胞中也存在着 N 端截短的 RXRα（N-terminally-cleaved form of RXRα，tRXRα）蛋白^[9]。Chen 等^[10]发现一种抗癌药物分子化合物 K-80003 能够特异性地诱导 tRXRα 形成 RXRα-LBD 四聚体使 tRXRα 蛋白失去活性，从而抑制癌细胞增殖并诱导肿瘤细胞凋亡的机制；并且在此过程中发现了 K-80003 仅能促进 tRXRα 形成四聚体，却不能使 RXRα 形成四聚体的主要原因。这是因为 RXRα 的 N 端第 60～80 个氨基酸可与自身Ｃ端的 AF2 发生相互作用；而 tRXRα 由于缺失Ｎ端的 80 个氨基酸，因此自身的Ｎ端无法与Ｃ端发生相互作用，暴露出的结构域则与磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）的调节亚基 P85α 发生相互作用，进而激活 PI3K/蛋白激酶 B（PI3K/protein kinase B，PI3K/AKT） 信号通路，最终促进肿瘤细胞的增殖^[10]。以上这些研究结果都可为研究者们今后研究靶向药物提供新的思路。

2. 细胞自噬

细胞自噬参与了生物体内多种生理及病理过程，其中包括发育、分化、代谢、炎症和肿瘤发生等。自噬一般可分为 3 种类型：分子伴侣介导的自噬（chaperonemediated autophagy，CMA）、微自噬（microautophagy）和巨自噬（macroautophagy）^[11]。其中，巨自噬就是通常所指的自噬，即底物被隔离在称为自噬体的胞质双膜囊泡内的一种自噬过程。细胞自噬，从酵母到哺乳动物体内均是高度保守的，其过程可分为以下几个步骤：第一步是细胞自噬的诱导；第二步是自噬体的成核；第三步是自噬体的扩增和完成；第四步是自噬体与液泡的对接和融合；第五步即最后一步，是分解产物的降解和流出。在酵母中，细胞自噬的诱导最初始于靠近液泡的单个外周缘部位，称为自噬泡装配位点（phagophore assembly site，PAS），由自噬相关基因（autophagy related gene，Atg）-1（Atg1）复合物参与该步骤的调节。然后在成核阶段将含有 Atg14 的 PI3K 复合物 I 招募到 PAS 上^[12]。从诱导到成核，目前的模型认为是在 PAS 上将逐渐产生一个主要的双膜隔离室，即自噬体；接下来，在扩增和完成阶段，由两个类泛素共轭系统，即 Atg5/Atg12 途径和 Atg8/微管相关蛋白 1 轻链 3（microtubule associated protein 1 light chain 3，LC3）途径，参与促进自噬体的扩增和封闭^[13]。在此过程中，Atg7 对自噬体的完成是必不可少的。一旦自噬体完成，它将通过与液泡膜融合将其包裹的物质运送到酵母中的液泡中，这种对接和融合过程的时机是确保降解的关键，因此需要进行精细的调控。然后，自噬体在脂肪酶 Atg15 的帮助下降解，其包裹的物质通常被液泡中存在的各种水解酶降解。最后一步是将分解产物释放到细胞质中^[14]。这整个过程称为 Atg5/Atg7 依赖的传统通路，也就是常说的经典型自噬途径。值得一提的是，在经典型自噬途径中，自噬标志蛋白 LC3 在细胞中存在两种剪切形式：LC3-I（分子量为 16 kD）和 LC3-Ⅱ（分子量为 14 kD）。自噬形成时，LC3 被酶解掉一小段多肽形成 LC3-Ⅰ，随后，LC3-Ⅰ被脂化以及和自噬体膜结合形成 LC3-Ⅱ，LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值的大小可用来估计自噬水平的高低。

2009 年，Nishida 等^[15]发现了一种不依赖于 Atg5/Atg7 通路的细胞自噬途径，并首次将其命名为非经典型自噬途径。虽然 LC3 途径中形成 LC3-Ⅱ是判断自噬的一个很好的指标，但在非经典的自噬途径中，类泛素共轭系统就不是那么重要了。除了微管相关蛋白，该研究者还发现，这种不依赖 Atg5/Atg7 通路的细胞自噬是由一些自噬蛋白进行调节的，包括自噬相关蛋白 Unc-51-样激酶 1（Unc-51-like kinase 1，UlK1）和自噬标志蛋白 Beclin-1。不同于传统的自噬过程，这种非经典型自噬途径的自噬体似乎是由来自高尔基体的囊泡和晚期内涵体的隔离膜的融合，并且是采用属于靶向三磷酸鸟苷酶 9（targeting guanosine triphosphate enzyme 9，targeting GTPase 9）（又称为：Rab9）依赖的方式产生^[16]，Rab9 属于单体三磷酸鸟苷酶，属于小 G 蛋白（small G protein）。

综上所述，哺乳动物自噬可以通过至少两个不同的途径发生：一个是 Atg5/Atg7 依赖的传统通路（经典型的自噬途径）；另一个是不依赖于 Atg5/Atg7 通路的替代途径（非经典型的自噬途径）。

3. 核受体参与细胞自噬调控

越来越多的研究结果表明，核受体与细胞自噬存在着密不可分的联系。核受体可在不同的生理和病理过程减轻或加重细胞自噬，从而维持内环境的稳态平衡。已知具有调控细胞自噬的核受体包括：AR、ER、PPAR 等。本文选择近几年几种较受广泛关注的参与细胞自噬过程的核受体的研究结果予以归纳总结，并进行介绍。

3.1. Nur77 与细胞自噬

Nur77 可以在抗凋亡药物耐受的黑色素瘤细胞中通过线粒体通路诱导细胞自噬性死亡。在这过程中需要借助特定化合物 1-（3,4,5-三羟基苯基）壬烷-1-酮［1-（3,4,5-trihydroxyphenyl） nonan-1-one，THPN］的帮助，该化合物是一种选择性诱导细胞自噬的药物，可以特异性地诱导黑色素瘤细胞的死亡^[8]。这种借助于 THPN 的级联反应是由一系列分子事件构成：首先，Nur77 与线粒体外膜（mitochondrial outer membrane，MOM）的 Bcl-2/腺病毒 E1B-19 kD 蛋白-相互作用蛋白 3 样（Bcl-2/adenovirus E1B-19 kD protein-interacting protein 3-like，BNIP3L）（又称为：Nix）结合，借助 Nix 蛋白，Nur77 从细胞核转运到线粒体外膜；紧接着，在线粒体外膜上的蛋白质转运体（translocator of the outer mitochondrial membrane，TOM）复合体的帮助下，Nur77 穿过 MOM 进入线粒体内膜（mitochondrial inner membrane，MIM）与线粒体膜孔通道复合体（mitochondrial permeability transition pore complex，mPTPC）的关键蛋白腺嘌呤核苷酸转运体 1（adenine nucleotide translocator 1，ANT1）结合，促进 mPTPC 孔道的开放，导致线粒体膜电位的丧失，最终诱导不可逆的和致死性的细胞自噬^[8]。Nix 通过两种不同的机制与自噬相关联：① 可以通过其网织红细胞中的 BH3 结构域的线粒体去极化诱导细胞自噬和线粒体清除；② 通过 Nix 的 LC3 交联域（LC3-interacting region，LIR）与 LC3 蛋白结合后选择性募集吞噬泡至线粒体来介导线粒体自噬。目前的研究表明，Nix 在细胞自噬中扮演分子货物的新角色，即通过协助细胞质 Nur77 易位至线粒体。虽然 Nix 对于线粒体去极化是必不可少的，但对于 LC3 的募集不是必需^[8]。THPN 与 Nur77 的 LBD 结合可以增强 Nur77 与 Nix 的相互作用并且 THPN 诱导的 Nix-Nur77 相互作用可能是线粒体去极化和自噬性细胞死亡的最初步骤^[8]。在此过程中，THPN 诱导的 Nur77 能够定位到 MIM 是黑色素瘤细胞中相关自噬细胞死亡的另一个关键事件。

Hu 等^[17]揭示了 Nur77 结合雷公藤红素能够清除线粒体以缓解炎症并且诱发 Nur77 依赖的细胞自噬的机制。雷公藤红素能够促进 Nur77 从细胞核转移到线粒体，并且在线粒体与肿瘤坏死因子受体相关因子 2（tumor necrosis factor receptor-associated factor 2，TRAF2）相互作用。TRAF2 的功能通常是充当一种支架蛋白和 E3 泛素连接酶，在炎症信号中具有至关重要的作用。此相互作用是由 TRAF2 中的一段非常保守的富含亮氨酸的螺旋序列 LXXLL 基序（L 代表亮氨酸，X 指任意其他氨基酸）介导的，其结果不仅抑制 TRAF2 的泛素化也导致了赖氨酸 63（Lys63）连接的 Nur77 泛素化^[17]。在炎症状态下，泛素化的 Nur77 驻留在线粒体，并且与泛素结合蛋白 p62（sequestosome 1，SQSTM1）（简称为：p62）相互作用，使该细胞变得敏感，导致功能失调的线粒体发生自噬并且减轻炎症^[17]。此项研究表明，Nur77 介导的自噬可以为抗炎类药物的研发提供一种新的思路。

3.2. 视黄酸受体与细胞自噬

视黄酸（retinoid acid，RA）是来源于维他命 A 的一类信号分子，在细胞分化过程中具有重要的作用。Zhong 等^[18]为了探讨自噬的作用以及全反式视黄酸（all-trans-retinoic acid，ATRA）与自噬在小鼠肝脏缺血再灌注（ischemia and reperfusion，IR）损伤中的作用做了一些研究，发现 ATRA 是视黄酸受体（retinoic acid receptor，RAR）的激动剂，用 ATRA 进行处理能显著降低血清丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸转氨酶的水平及组织病理学改变的程度，从而抑制细胞凋亡。这一过程虽然抑制了细胞凋亡，但能够促进细胞自噬，即用 ATRA 处理的原理是通过诱导自噬来减轻肝损伤，其中可能涉及到视黄酸受体 α（retinoic acid receptor alpha，RARα）活性。为了阐明 RARα 的作用机制，Zhong 等^[18]利用 RAR 的拮抗剂化合物 LE540 抑制体外活性氧诱导细胞损伤过程中的 RARα 的表达。结果该数据表明，RARα 的活化可以增强转录因子叉头框蛋白 O3（forkhead box O3，Foxo3a）的表达和磷酸化 Akt 蛋白（p-Akt）的表达，但并未增强转录因子叉头框蛋白 O1（forkhead box O1，Foxo1）的表达。Foxo3a/p-Akt/Foxo1 通路先前已被证明能够增强自噬，因此，Zhong 等^[18]得出的结论是 ATRA 通过调节 Foxo3a/p-Akt/Foxo1 通路来促进自噬，从而激活 RARα 来降低肝脏的 IR 损伤。

细胞自噬的过程类似一个有机物回收的过程，所以，在肿瘤中，肿瘤细胞可利用自噬来应对抗癌药引起的生存压力。有趣的是，Brigger 等^[19]发现，ATRA 能诱导 ATRA 敏感型的肿瘤细胞（如：人乳腺癌细胞 SKBR3）发生自噬，但不诱导 ATRA 耐药的肿瘤细胞（如：人乳腺癌细胞 MDA-MB453 细胞系）发生自噬。同时，使用不同的 RAR 激动剂以及在 RARα 敲除型乳腺癌细胞中，该自噬的发生依赖于 RARα 的激活^[19]。此外，抑制细胞自噬能够导致细胞凋亡的增加^[19]，这一系列研究结果表明，利用 ATRA 和自噬抑制剂可以为乳腺癌患者的治疗提供一种新的治疗策略。

3.3. 维他命 D3 受体与细胞自噬

维他命 D3 受体（vitamin D receptor，VDR）是核受体超家族中一个独特的成员，通常作为矿物质代谢传感器在调节钙和磷吸收和转运中起作用。研究表明 VDR 不仅在小肠、结肠、肾脏、骨骼和皮肤中高度表达，也在其他组织和细胞类型中高度表达，如内分泌器官、免疫系统、脑和肌肉等。近年来，越来越多的证据表明 VDR 也在心血管系统中表达。Yao 等^[20]首次证明了在小鼠心脏组织中存在内源性 VDR 表达，并且心肌缺血/再灌注 （myocardial ischemia/reperfusion，MI/R）能够上调 VDR 表达。VDR 的活化能够显著抑制 MI/R 诱导的细胞自噬功能障碍，即抑制 Beclin-1 过度激活，减少自噬体，降低 LC3-II/LC3-I 比率，并降低选择性自噬底物 p62 蛋白质的表达丰度以及抑制自噬流的恢复等方式。此外，VDR 活化通过金属硫蛋白依赖性机制抑制 MI/R 诱导的氧化应激，并且进一步证明了 VDR 是一种新型的内源性自我防御和心脏保护受体。VDR 活化不仅降低了氧化应激反应，而且抑制了细胞凋亡和自噬功能障碍介导的细胞死亡，文献[20]的研究结果为心肌中 VDR 的心脏保护机制和多效性功能提出了一种新的见解。此外，Cui 等^[21]发现 VDR 的活化减轻了小鼠自噬功能障碍介导的创伤性脑损伤后的细胞死亡。

潘氏细胞（Paneth cells，PCs）是一种独特的肠上皮细胞，可以感知肠道微生物组并分泌抗菌肽，从而在维持肠道微生物界面的稳态平衡中发挥关键作用。PCs 在调节先天免疫和肠道微生物生态中所发挥的作用主要依赖于自噬相关 16 样蛋白 1（autophagy related protein 16 like protein 1，ATG16L1）的功能性自噬途径。ATG16L1 是自噬的调节因子和炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的风险基因。Sun 等^[22]证明了肠道中 VDR 的低表达与 PCs 异常、自噬功能受损以及不平衡的细菌谱（生态失调）相关，同时伴随着 ATG16L1 的减少。他们还进一步确定了 VDR 转录调控的 ATG16L1 基因是 VDR 的靶基因。此外，肠道细菌产生的丁酸盐能增加肠 VDR 的表达并抑制结肠炎模型中的炎症。因此，Sun 等^[22]的研究表明，VDR 可能是 IBD 风险的决定因素。在对感染丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）患者的研究过程中发现，调节细胞自噬和细胞凋亡的维生素 D/VDR 轴的功能障碍，可能影响其参与 HCV 感染的发病机制和 HCV 相关的肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的发生发展^[23]。令人惊讶的是，维生素 D 对 VDR 的激活以及诱导乳腺癌细胞中的自噬和自噬转录现象是与乳腺癌患者存活率增加相关的；这种现象存在于正常乳腺中，但却在转移性乳腺癌的患者中逐渐消失^[24]。许多流行病学研究表明，血清中若含有足够的维生素 D 则可能会降低乳腺癌的发生风险。此外，文献[24]在小鼠体内补充维生素 D 增加了正常乳腺中细胞自噬发生的基础水平，因而强调维生素 D 或可具有作为癌症预防剂的潜力。

3.4. 法尼酯 X 受体与细胞自噬

法尼酯 X 受体（farnesoid X receptor，FXR）是一种在正常摄食情况下活化的核受体蛋白。利用一些小鼠模型和药理学方法，Seok 等^[25]和 Lee 等^[26]研究小组证实，FXR 是肝脏自噬的抑制因子，这是核受体与自噬之间关联的首个直接证据。这两项研究报道了这种抑制的两种不同的潜在机制。Seok 等^[25]发现，有活性的 FXR 通过抑制环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）的转录活性来阻断细胞自噬途径，CREB 是促进几种自噬基因表达的蛋白质。CREB 调节的转录共激活因子 2（CREB regulated transcription coactivator 2，CRTC2），是由 CRTC2 基因编码的蛋白质。喂食或药理活化后，FXR 通过破坏功能性 CREB/CRTC2 复合物来反式表达自噬基因，如：Atg7 基因。这项研究将新型 FXR/CREB 轴确定为调节自噬的关键生理开关，并且在对小鼠的周期性禁食和喂食过程中发现 FXR/CREB 轴能对自噬进行持续营养调节。相反，Lee 等^[26]发现 FXR 能够直接结合调节几种自噬基因表达的启动子 DNA 区域，从而抑制其表达。同时表明 FXR 与启动子 DNA 的结合发生在称为直接重复 1 相应元件（direct repeat 1 response element，DR1RE）位点的区域，该位点也是可以被过氧化物酶体增殖物激活受体 α（peroxisome proliferator-activated receptor alpha，PPARα）结合的位点。与 FXR 相同的是，PPARα 同样能够参与脂质代谢过程。不同之处在于，在对小鼠进行禁食处理 24 小时后，被药物激活的 FXR 能够抑制小鼠的肝脏细胞在饥饿状态下所发生的自噬，而在小鼠的肝脏细胞饥饿状态下，PPARα 却能被激活，从而诱导自噬并促进肝脏脂肪酸降解产生能量。Lee 等^[26]发现 PPARα 可诱导一些自噬基因的表达，而 FXR 抑制自噬基因的表达。因此，这两种因子通过竞争 DNA 上相同的结合位点来拮抗调节响应营养供应的自噬反应。值得注意的是，FXR 和 CREB 均调节转录因子 EB （transcription factor EB，TFEB） 的表达，TFEB 能通过调控细胞自噬和溶酶体相关的基因表达来调控细胞自噬以及溶酶体的功能。一些自噬基因似乎主要受 CREB 或 TFEB 影响或两者共同调控。

最新研究发现，营养素感应调节因子如 PPARα 和 FXR 可在转录水平调控自噬，分别对空腹和摄食状态有反应，是一种参与溶酶体降解的进化保守的分解代谢过程^[27]。CREB 和 TFEB 以及核受体蛋白 FXR 和 PPARα 都属于相同的转录系统，受营养物质调节并控制自噬。

此外，研究者们也对胰腺炎患者的胆汁酸（bile acid，BA）与自噬之间的功能关系进行了相关研究，发现可通过 FXR 局部积累 BA 信号以抑制胰腺腺泡细胞自噬，从而导致腺泡细胞凋亡和坏死^[28]。因此，BA 可能通过抑制自噬并加剧腺泡细胞凋亡和坏死引起人慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）的发生^[28]。

4. 结语与展望

核受体可以通过与特异性配体结合从而被配体所调控，是潜在的药物设计靶点。相关文献均报道了以核受体为靶点的药物研究^[29-30]。自噬是一种进化上保守的分解代谢过程，可在细胞饥饿时回收营养物质并维持细胞能量稳态。自噬调节对蛋白质和细胞器降解是至关重要的，在细胞增殖和死亡中起着重要作用，是治疗癌症的新的研究方向。一般来说，自噬主要作为细胞保护机制，在正常情况下，当营养物缺乏或饥饿时，发生大量的自噬，从而促进周转细胞存活或去除所需材料多余或损坏的细胞器；但是，异常调控的细胞自噬往往会导致胞内物质的过度降解，使细胞走向不可逆的死亡，其功能障碍与癌症和神经退化等疾病有关。由于有些肿瘤细胞中调控细胞凋亡的相关信号通路紊乱，所以不能应答凋亡诱导剂类的化合物，因此抗凋亡性成为肿瘤治疗的显著障碍。所以，研究者们或许可以通过研究细胞自噬的相关机制来找到这类肿瘤治疗的抗肿瘤良药。

目前，大量的研究表明核受体与自噬有着密切的联系，包括上文所介绍的 Nur77、RAR、VDR 和 FXR 四种核受体。若以 Nur77 为药物靶点，则可以借助雷公藤红素诱导的 Nur77 与 TRAF2 的相互作用来促进线粒体泛素化和细胞自噬从而减轻炎症反应；以 RARα（或 VDR）为药物靶点则可设计相关的药物激活 RARα（或活化 VDR），通过抑制自噬来降低肝脏 IR，或提供心脏中 VDR 的心脏保护机制的新见解；同样，若以作为营养代谢的核受体 FXR 和 PPARα 为靶点，则可借助 FXR/CREB 轴，研究用于治疗与自噬功能障碍相关的疾病，包括代谢紊乱、神经退行性疾病和肿瘤等。此外，从目前的研究进展来看，上文所述的这几类核受体参与的自噬都是经典型的自噬途径，那么在非经典型自噬过程中，是否需要核受体的参与？核受体参与的自噬过程是否也存在凋亡？如果有凋亡存在，那么两者之间的关系又是如何？两者之间的信号通路又是如何？是否可以将促进细胞自噬的药物与促进细胞凋亡的药物联合起来用于癌症的治疗？这些内容都有待进一步深入地开展相关研究以寻找答案。

综上所述，核受体与细胞自噬相关的研究成果正不断为抗肿瘤药物的研发提供新的思路和新的方向。但是在研究过程中依然存在很多问题需要研究者们更为深入地研究和探讨，相信在研究者们不断的努力下，这些问题将一一得到解决。

Funding Statement

国家自然科学基金资助项目（31500616）；福建省自然科学基金面上项目（2017J01445）