Abstract
实时动态血糖监测有助于严格控制血糖水平在正常值范围之内，从而降低糖尿病并发症的风险，提高糖尿病患者的生存质量。针对实际监测过程中传感器、环境噪声等各种因素限制其测量精度的问题，本文提出了一种移动窗双层筛选处理算法结合实时自补偿校准算法的双重校准模式，实现对电流数据的信号漂移补偿，并基于此设计了一种可实时、动态检测血糖变化的监测器。该监测器由可调激励电压模块、电流-电压转换模块、微处理器和无线收发模块组成，其大小仅为 40 mm × 30 mm × 5 mm，重量仅 30 g，便于患者随身佩戴，且设计的通信指令码算法保证了数据传输的安全性和完整性。体外葡萄糖实验表明监测器的电流检测效果良好，在体 5 h 的监测实验表明该监测器可实现对血糖的实时动态监测，与家用血糖仪对比其相对误差在 2.22%～7.17% 之间，证明设计的监测器具有较高的检测精度。
Keywords: 实时动态血糖监测, 校准算法, 移动窗, 可调激励
Abstract
Real-time continuous glucose monitoring can help diabetics to control blood sugar levels within the normal range. However, in the process of practical monitoring, the output of real-time continuous glucose monitoring system is susceptible to glucose sensor and environment noise, which will influence the measurement accuracy of the system. Aiming at this problem, a dual-calibration algorithm for the moving-window double-layer filtering algorithm combined with real-time self-compensation calibration algorithm is proposed in this paper, which can realize the signal drift compensation for current data. And a real-time continuous glucose monitoring instrument based on this study was designed. This real-time continuous glucose monitoring instrument consisted of an adjustable excitation voltage module, a current-voltage converter module, a microprocessor and a wireless transceiver module. For portability, the size of the device was only 40 mm × 30 mm × 5 mm and its weight was only 30 g. In addition, a communication command code algorithm was designed to ensure the security and integrity of data transmission in this study. Results of experiments in vitro showed that current detection of the device worked effectively. A 5-hour monitoring of blood glucose level in vivo showed that the device could continuously monitor blood glucose in real time. The relative error of monitoring results of the designed device ranged from 2.22% to 7.17% when comparing to a portable blood meter.
Keywords: real-time continuous glucose monitoring, calibration algorithm, moving window, adjustable excitation
引言
糖尿病及其并发症已成为威胁人类生命健康最重要的慢性非传染性疾病之一[1]。动态血糖监测系统（continuous glucose monitor system，CGMS）以其信息量更大更全[2]的特点对辅助医生制定个性化治疗方案、帮助患者严格控制血糖水平在正常范围内，以及降低并发症的风险具有重要作用[3]。目前，全世界广泛使用的 CGMS 采用微创检测，其技术要点包括皮下植入式传感器研制、动态监测电路和血糖校准算法设计[4]。其中，实现动态血糖监测的关键在于对 nA 级电流信号的检测[5]，其质量好坏直接影响 CGMS 最终输出血糖数据的准确性。目前的检测方法有电流-电压转换法、电容充电法和电流-频率转换法等[5]，其中，电流-电压转换法以其有效、实用的特性而成为电化学检测较常用的一种电路形式。
传统的 CGMS 只能在患者佩戴结束之后把采集的电流数据上传至 PC 端软件，经过算法处理才能看到监测结果[6]，不利于患者根据血糖监测结果实时调整个体饮食、运动、用药等生活习惯。而近几年出现的实时动态血糖监测系统在传统 CGMS 基础上，可以实时显示即刻血糖值和血糖变化趋势，具有更高的实用价值，但其技术研究多集中在国外，国内鲜见有文献报道。此外，受患者个体生理环境变化及传感器质量好坏等因素的影响，如何提高测量精度和系统准确性一直是国内外研究的热点[7-9]。
本文针对这一现状，采用电流-电压转换法设计了一种可实时、动态检测血糖变化的监测器，测得的电流数据经蓝牙模块发送至手机终端，并通过实时自补偿校准算法实现对葡萄糖传感器的信号漂移补偿、校准。同时，本文设计了可调激励电压模式，以适应不同葡萄糖传感器的监测需求。
1. 监测器总体设计
无线动态血糖监测器总体结构如图 1 所示。传感器基于电化学原理，其正常工作需有一定电压激励，常采用 0.55、0.6、0.7 V 中的一个或其它值[10]。电压激励信号通过低压差性稳压器输入传感器，发生电化学反应后将组织液中一定浓度的葡萄糖转化为电子[11-13]，传感器接入口收集产生的电信号送入运放模块 MCP6002，放大和低通滤波后经 I/V 转换为电压信号，再通过 STM32 内置 12 位模数转换（analog to digital converter，ADC），数字化后的电压信号通过算法转换为电流信号，经算法处理后得到有效电流信号并存储。当接收到“发送数据”指令时，从数据存储区获取数据并以通用异步收发传输器（universal asynchronous receiver/transmitter，UART）通信的方式经 HC-06 蓝牙模块发送到移动终端或 PC 平台。
图 1.
Real-time continuous glucose monitoring system
实时动态血糖监测系统
如图 1 所示，监测器与智能终端、云数据库和医生监测端构成了一个完整的实时动态血糖监测系统。智能终端可利用校准算法将电流实时换算为血糖浓度，并对血糖数据作进一步分析和处理，辅助医生制定个性化治疗方案。
2. 监测器硬件设计
2.1. 数据采集模块
2.1.1. 可调激励电压设计
如前文所示，激励传感器工作的电压信号视其工作原理、设计参数、制作工艺等有所不同，主要是为了保证该电位处于 H2O2 在电极上呈现的 I-V 曲线的平台处。因此，本文设计可调激励电压模块，有助于监测器适用于不同类型的电化学葡萄糖传感器。
2.1.2. 电流-电压转换设计
葡萄糖传感器检测的为 nA 级别的微弱电流[6, 14-15]，本文采用电流-电压转换方式，收集电压激励后传感器产生的电信号并处理。其检测电路如图 2 所示，R22 及 C17 和集成运放构成反相输入的一阶有源低通滤波器，其截止频率如公式（1）所示：
图 2.
Current-voltage conversion circuit
电流-电压转化电路
 |
1 |
式中
，
，计算得到 f = 0.088 Hz，有利于滤除高频部分。电流转电压由集成运放 U7A 完成，正极端加 1.25 V 的激励电压，负极接传感器电流输入信号，考虑到失调电压与偏置电流极其微小，则电压输出近似用公式（2）表示：
 |
2 |
式中 V0 表示第一级运放的 1 脚端电压，I 表示传感器输入的电流值，后级运放 U7B 采用电压跟随电路，起电压缓冲作用。
2.2. 信号处理模块
基于其高性能、低成本、低功耗等优势，本文采用 STM32 作为微处理器控制芯片。STM32 是基于 ARM Cortex-M3 核心的 32 位微处理器，最高工作频率可达 72 MHz，内置 32 KB RAM 和 128 KB 高速 Flash 存储器。在本设计中，使用了 I2C（inter-integrated circuit，I2C）、ADC、实时时钟（real-time clock，RTC）、UART 等功能，充分利用了其内置功能模块。12 位 ADC 采样时，理论上转化电流范围为 0～694.444 nA。
2.3. 无线收发模块
由于蓝牙技术具有成本低、传输速度快、抗干扰强等优势[16]，本文选用 HC-06 蓝牙模块将监测器采集的电流值无线传输于其它蓝牙终端。为降低蓝牙功耗，设计其为间断工作模式，控制蓝牙在有按键事件或自动计时到发送数据时才开启，其余时间均关闭蓝牙。理论上，该监测器采用 2 000 mAh 的电池可连续工作 5 d。
最终设计完成的硬件实物如图 3 所示。监测器体积 40 mm × 30 mm × 5 mm，重约 30 g，可达到保证佩戴者舒适性的要求。
图 3.
Real-time continuous glucose monitor prototype
实时动态血糖监测器原型
3. 监测器软件设计
3.1. 监测器工作流程
本文设计监测器软件工作流程如图 4 所示。开机后，首先对传感器激励电压初始化，完成初始化后每间隔 10 s 采集一次电流-电压转换电路的信号，利用公式（2）得到算法转换后的电流值，3 min 后，利用移动窗双层筛选处理算法求得 3 min 的平均电流值作为检测结果存储于监测器。当短按按键或计时到 10 min 时，蓝牙开启并与接收设备配对连接，匹配通信指令成功后，进行数据传输。当完成血糖动态检测时，可长按按键关机以结束监测。
图 4.
Flowchart of the monitor work
监测器工作流程图
3.2. 移动窗双层筛选处理算法
在实时动态监测过程中，每 10 s 采样一次，采集的电流难免会存在误差较大的情况。为了避免因此类采样误差导致的血糖换算结果准确度降低的问题，必须对实时采样结果进行滤波处理。常用的滤波方法有均值滤波、有限长单位冲激响应滤波器（finite impulse response，FIR）滤波、平滑滤波等[17]。本文基于美敦力血糖校准算法中的滤波原理[18]，改进设计了适用于每 3 min 计算一次的移动窗双层筛选处理算法，相比其它方法，其计算更为简单，具体流程如图 5 所示。首先对每分钟内的 6 个原始采样值去掉最高值和最低值后，计算剩余 4 个采样值的平均值，再移动 3 个数据点为窗体，按上述方法筛选下一个值，分别得到 3 min 内的 5 个中间值 F1、I1、L1、O1 和 R1 再对这 5 个中间值进行第二层移动筛选，得到最终的电流存储值 R2 代表 3 min 内的检测电流。
图 5.
Filter processing algorithms based on double-layer moving window
移动窗双层筛选处理算法
3.3. 通信指令算法流程图
为保证数据的安全性，避免在多个蓝牙设备环境下因非法连接导致数据泄露，本文自定义了数据的通信指令，可保证数据通信的安全及数据的完整性。如图 6 所示，数据的发送需校验指令码，匹配指令码成功后监测器才向终端发送数据，若非法连接蓝牙，监测器将关闭蓝牙，当重新开启时，让指定设备获取连接权限，完成数据的安全传输。
图 6.
Flowchart of the communication command algorithm
通信指令算法流程图
4. 终端上的实时自补偿校准算法
手机终端利用课题组开发的 APP 软件接收监测器发送的电流数据后，通过实时自补偿校准算法对数据进行处理、校正，实现较高精度的电流-血糖实时转换。
4.1. 实时自补偿校准算法原理
校准算法主要是针对传感器在实际监测过程中易受生理环境影响导致测得的电流发生信号漂移，从而限制测量精度的问题，基于单点校准技术原理提出的一种优化算法。传统的单点技术如公式（3）、（4）所示[17]。
 |
3 |
 |
4 |
式中 S 表示传感器的灵敏度，
和
分别表示校准时刻的测量电流和参比血糖；G（t）表示 t 时刻的血糖浓度，I（t）表示 t 时刻传感器的输出电流。
实际在体测量中会因为生理环境的各项参数变化而表现出一定的背景噪声，因此本文在改进传统单点校准技术时考虑背景电流[11-12]，提出了如公式（5）、（6）所示的优化方法。
 |
5 |
 |
6 |
式中
表示稳态时的极化电流，b 表示稳态时传感器输出信号与背景电流的比值，其它参数同方程（3）、（4）。
4.2. 实时自补偿校准算法流程图
由于温度对葡萄糖瞬时浓度、葡萄糖氧化酶催化活性、生理稳态环境等的影响，在体监测时体温的不同会影响输出的电流值大小；而且，3～5 d 的实时动态监测过程中，难免会出现异常数据；此外，传感器在植入人体数小时至数天内信号会逐渐衰减。因此，本文采用的实时自补偿校准算法主要包括对温度、异常数据和信号衰减的校正和补偿，以及利用优化单点校准技术将校准后的电流值转换为血糖值，算法流程图见图 7。
图 7.
Flowchart of real-time self-compensation calibration algorithm
实时自补偿校准算法流程图
如图 7 所示，从监测器接收到的电流 I0（t）经过三步校准后完成信号漂移补偿，得到电流 I3（t）。此时，需要分情况讨论：若本次监测中还不存在有效的参比血糖，则需要输入参比血糖 GF，结合电流 I3（t）得到此时的传感器灵敏度 S，等接收到下一个电流数据后，才能计算血糖值；若已经计算过灵敏度 S，那么直接利用优化后的单点校准技术即可将电流 I3（t）转换为血糖值 G（t）。
采用该校准算法[19]结合监测器的移动窗双层筛选处理算法，能够提高血糖数据监测的准确性。而且，每天只需采集 1 次指血输入配套软件即可完成校准，较多点校准方法而言，大大减轻了患者的痛苦，更易被患者接受。
5. 监测器测试
5.1. 体外葡萄糖实验
为验证监测器的性能和功能，设计体外葡萄糖实验对浓度为 0～25 mmol/L 的葡萄糖溶液依次进行测试。实验采用控制变量法[8]，预先配制 30 mL 的磷酸盐缓冲液，用监测器测试背景电流，每测量一段时间（记录完整的 4 个电流数据）后改变溶液的葡萄糖浓度，以获得不同浓度下的电流测试结果。
如图 8 所示，两条曲线分别代表两天内进行的两组实验，横坐标表示葡萄糖浓度从 0 开始连续变到 25 mmol/L 所测得的电流序列号，纵坐标表示 3 min 一个的实际测量电流值。从图中可见，本文设计的监测器可实现对 nA 级微弱电流信号的检测，且对 0～25 mmol/L 不同浓度的葡萄糖均有明显的电流响应变化，即监测器使用两天内均获得了良好的时间-电流响应，阶梯曲线明显。由于传感器在使用过程中存在信号衰减现象[20-21]，因此，第二天测量的电流值较低，但响应曲线仍然良好。
图 8.
Two groups of monitoring results for different glucose concentrations using the monitoring instrument
监测器对不同浓度葡萄糖溶液的两组监测结果图
为了估算该监测器所能检测的血糖范围，对图 8 所测数据进行线性拟合，得到图 9 结果。其中，y1 为第一天所获数据的线性拟合曲线，y2[1] 为第二天低浓度下的线性拟合曲线，y2[2] 为第二天高浓度下的线性拟合曲线，从图中可知三条曲线的线性拟合度较高。由 2.2 监测器设计时的理想转化电流范围 0～694.444 nA，结合图 9 计算可得该监测电路理论上可测量的血糖范围为：0～45.7 mmol/L。但实际在体监测过程中，由于生理环境变化、传感器在体内的失效机制等原因，系统测试范围更多地受限于传感器的测试范围。例如，雷兰系列 TA-SG 型传感器的可测范围为 1.7～25 mmol/L[12]，那么集成系统使用该传感器+本文设计的监测器测量血糖值，检测的血糖范围则只能为 1.7～25 mmol/L。
图 9.
Linear fitting curve of glucose concentration experiment
葡萄糖实验的线性拟合图
为了更直观地评估相同葡萄糖浓度下，监测器检测电流值的一致性和稳定性，取图 9 中第一天测量的葡萄糖浓度分别为 0、2、3、4、5、8、10、15、20、25 mmol/L 的全部 4 个检测电流值，列为表 1，其中 G测试 代表上述测试的葡萄糖浓度，每个浓度下的 4 个连续检测电流值依次用序号 1–4 表示；“均值 ± 标准差 1”是对完整的 4 个电流值计算的均值和标准差；“均值 ± 标准差 2”则是对去掉序号 1 后的 3 个电流值计算的均值和标准差。
表 1. Measurement results of four continuous current data under the same concentration of glucose.
同一葡萄糖浓度下4个连续电流值测量结果
| 葡萄糖浓度
G测试/（mmol·L–1） |
检测电流值 I/nA | |||||
| 序号 1 | 序号 2 | 序号 3 | 序号 4 | 均值 ± 标准差 1（1～4） | 均值 ± 标准差 2（2～4） | |
| “均值 ± 标准差 1”是对完整的 4 个电流值计算的均值和标准差；“均值 ± 标准差 2”则是对去掉序号 1 后的 3 个电流值计算的均值和标准差 | ||||||
| 0 | 87.4 | 87.0 | 86.8 | 87.0 | 87.050 ± 0.251 66 | 96.933 ± 0.115 47 |
| 2 | 104.8 | 111.8 | 112.0 | 112.5 | 110.275 ± 3.661 85 | 112.100 ± 0.360 56 |
| 3 | 113.6 | 125.8 | 126.0 | 125.8 | 122.800 ± 6.130 46 | 125.867 ± 0.115 47 |
| 4 | 126.4 | 138.6 | 139.3 | 139.4 | 135.925 ± 6.359 97 | 139.100 ± 0.435 89 |
| 5 | 139.8 | 154.2 | 154.6 | 154.6 | 150.800 ± 7.335 76 | 154.467 ± 0.230 94 |
| 8 | 180.4 | 194.2 | 194.7 | 194.2 | 190.875 ± 6.987 31 | 194.367 ± 0.288 68 |
| 10 | 214.8 | 224.6 | 224.9 | 224.4 | 222.175 ± 4.920 96 | 224.633 ± 0.251 66 |
| 15 | 280.8 | 293.5 | 293.2 | 293.1 | 290.150 ± 6.235 66 | 293.267 ± 0.208 17 |
| 20 | 349.9 | 360.5 | 359.6 | 359.6 | 357.400 ± 5.017 97 | 359.900 ± 0.519 62 |
| 25 | 404.8 | 410.6 | 410.9 | 413.1 | 409.850 ± 3.546 36 | 411.533 ± 1.365 04 |
从表 1 可看出，同一浓度下的 4 个连续电流值的标准差在 0.25～7.33 nA 范围内；排除改变浓度时对测量溶液产生的扰动以及改变溶液后的扩散时间等对测量电流的影响，只计算后面 3 个电流值作为稳定浓度下的检测电流，标准差在 0.115 47～1.365 04 nA 范围内。而由图 8 可得传感器的灵敏度为（13.1 ± 2.5） nA·（mmol/L）–1，即葡萄糖浓度每变化 1 mmol/L，检测电流的平均变化值为 13.1 nA，远大于上述测量的连续值标准差。由此证明，该监测器在检测同一浓度的葡萄糖连续 10 min 内的电流值读数稳定性很好。
结合图 9 和表 1 的结果，证明本文设计的监测器可实现对电流的有效检测，并可进一步将此电流换算为血糖值，完成动态血糖的有效监测。
5.2. 在体监测试验
基于前期购买的雷兰葡萄糖传感器，从重庆大学及其校医院选取 2 名健康志愿者和 1 名糖尿病患者作为受试者，用本文设计完成的监测器分别在体动态监测 5 h，配套开发的 APP 实时接收电流并根据校准算法换算为对应血糖值，以实现较长时间的实时动态血糖监测。所有志愿者在详细阅读完本研究的试验目的和流程后，均签署了知情同意书，同时试验遵守《赫尔辛基宣言》的伦理原则。在体试验结果如图 10 所示。
图 10.
Results of real-time continuous monitoring
实时动态监测结果
由图 10 可见，结合手机软件作为智能终端，本文设计的监测器可完成每 3 min 一次的电流实时检测，并由校准算法换算为对应的血糖浓度值，在监测过程中实时呈现给患者和医生查看，有利于预测血糖值的高低，从而及时调整治疗方案和饮食、运动等生活习惯。
为初步评估监测器的准确性，在体监测 5 h 过程中，每隔 1 h 测量一次指血值作为标准血糖，以对比同一时刻检测值与实际值的误差。定义血糖检测的相对误差 e 的公式为：
 |
7 |
式中，G检测 代表由本文设计的监测器输出的检测电流换算得到的血糖值；G标准 代表用家用便携式血糖仪测量的指血值。
监测器准确性初步评估的结果如表 2 所示。
表 2. Preliminary evaluation results for accuracy of monitoring instrument.
监测器准确性初步评估结果
| 志愿者 1 | 志愿者 2 | 志愿者 3 | ||||||||
|
G标准/
(mmol·L–1) |
G检测/
(mmol·L–1) |
相对误差
e (%) |
G标准/
(mmol·L–1) |
G检测/
(mmol·L–1) |
相对误差
e (%) |
G标准/
(mmol·L–1) |
G检测/
(mmol·L–1) |
相对误差
e (%) |
||
| 7.00 | 7.18 | 2.57 | 6.70 | 6.98 | 4.18 | 6.40 | 6.58 | 2.81 | ||
| 6.10 | 5.82 | 4.59 | 9.00 | 9.35 | 3.89 | 6.00 | 6.29 | 4.83 | ||
| 5.00 | 5.23 | 4.60 | 11.10 | 10.81 | 2.61 | 5.90 | 5.58 | 5.42 | ||
| 5.60 | 5.89 | 5.18 | 11.70 | 11.44 | 2.22 | 5.50 | 5.67 | 3.09 | ||
| 5.20 | 5.35 | 2.88 | 10.60 | 11.36 | 7.17 | 5.10 | 5.38 | 5.49 | ||
由表 2 可知，5 h 内初步评估监测器的相对误差在 2.22%～7.17% 范围内，表明精度较高。
6. 结 论
本文设计了一种实时动态血糖监测器，小体积、低重量的监测器极大地方便了糖尿病患者的随身佩戴，同时降低了对使用者日常活动的影响。软硬件相结合的设计可保证监测器工作的准确性和安全性，体现在：设计的可调激励电压模块有助于对不同葡萄糖传感器的适配，移动窗双层筛选处理算法结合后期实时自补偿校准算法的双重校准模式大大提高了检测的数据准确性，通信指令算法有效增强了数据传输的安全性和完整性。体外葡萄糖实验验证了该监测器的设计，能够实现对不同浓度葡萄糖的电流检测，阶梯曲线明显。在体测试实验验证了所设计的监测器可完成电流的实时监测功能，以实现血糖的实时换算和显示，检测精度较高，表明该监测器在糖尿病防治领域具有较好的应用前景。
Funding Statement
国家科技支撑计划项目（2013BAI03B01&2013BAI03B04）；中央高校基本科研业务费项目（106112016CDJXY230003）
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