Abstract
经颅磁声刺激利用超声和静磁场共同作用在神经组织或组织液中产生的电流来调节神经元的活动。它具有高空间分辨率和良好穿透深度的优点。神经元放电频率适应性在神经信息处理中起着重要作用。本文基于 Ermentrout 神经元模型研究了在经颅磁声刺激下，磁场强度、超声强度、超声频率对神经元放电频率适应性的影响作用。仿真结果表明，随着磁场强度的增加，神经元产生放电的时间缩短，峰峰间期变小，放电间隔变短；在不同适应变量的情况下，随着适应变量的增加，初始放电频率随着输入的磁场强度向右偏移，而在稳定状态下放电频率随着磁场强度的增加近似呈线性关系。超声强度对神经元放电频率适应性的影响与磁场强度相一致。超声频率对神经元放电频率适应性无明显影响；在不同适应变量下，随着适应变量的增加，初始放电频率的幅值整体降低，而在稳定状态下放电频率随着超声频率的变化基本呈线性关系。研究结果可以帮助我们揭示经颅磁声刺激对神经元放电频率适应性的作用机制，为其用于神经精神方面疾病的治疗提供理论依据。
Keywords: 经颅磁声刺激, 放电频率适应性, Ermentrout 模型
Abstract
Transcranial magneto-acoustical stimulation (TMAS), utilizing focused ultrasound and a magnetostatic field to generate an electric current in tissue fluid to regulate the activities of neurons, has high spatial resolution and penetration depth. The neuronal spike-frequency adaptation plays an important role in the treatment of neural information. In this paper, we study the effects of ultrasonic intensity, magnetostatic field intensity and ultrasonic frequency on the neuronal spike-frequency adaptation based on the Ermentrout neuron model. The simulation results show that, the peak time interval becomes smaller, the interspike interval becomes shorter and the time of the firing of the neuron is shortened with the increasing of the magnetostatic field intensity. With the increase of the adaptive variables, the initial spike-frequency is shifted to the right with the magnetostatic field intensity, and the spike-frequency is linearly related to the increase of the magnetostatic field intensity in steady state. The simulation effect with change of the ultrasonic intensity is consistent with the change of magnetostatic field intensity. The change of the ultrasonic frequency has no effect on the neuronal spike-frequency adaptation. Under the different adaptive variables, with the increase of the adaptive variables, the initial spike-frequency amplitude decreased with the increasing of the ultrasonic frequency, and the spike-frequency is linearly related to the increase of the ultrasonic frequency in steady state. These results of the study can help us to reveal the mechanism of transcranial magneto-acoustical stimulation on the neuronal spike-frequency adaptation, and provide a theoretical basis for its application in the treatment of neurological disorders.
Keywords: transcranial magneto-acoustical stimulation, spike-frequency adaption, Ermentrout model
引言
经颅磁声刺激是一种新型的脑刺激技术，即在神经组织或组织液中利用静磁场和超声波产生的电流来无损伤地刺激神经组织。目前，无创性经颅磁刺激已经被用于神经精神疾病的治疗与康复[1]。与经颅磁刺激和近期快速发展的经颅聚焦超声刺激相比，经颅磁声刺激具有更高的分辨率，因为经颅磁声刺激的空间分辨率是由聚焦超声斑的直径大小（约 2 mm）所决定的[2]。经颅磁声刺激的刺激机制与聚焦超声刺激的机制不同，前者是通过超声和磁场共同作用产生的电流刺激神经组织，而后者的潜在机制是超声导致细胞膜的空化效应[3]；另外，研究表明经颅磁声刺激能够增强经颅超声刺激的作用效果[4]。
神经元是神经系统中信息传递的基本单位[5-7]。神经元放电频率适应性是神经元动力学的一个显著特征，体现了神经元在时标约为 10 ms 到超过 1 s 的信号处理特性[8-9]。神经元放电频率适应性是指神经元在持续外界刺激下放电频率逐渐降低的现象，是神经元普遍存在的特性之一，在神经信息处理中起到重要作用[10]。迄今为止，神经元适应性已在多种生物的神经元中得到验证，如海马 CA1 椎体细胞[11]、猫的视觉皮层神经元[12]以及人类大脑皮层[13]等。所以，研究经颅磁声刺激作用下的神经元放电频率适应性具有重要的意义。
Ermentrout 模型是 Traub-Miles 模型的一种形式，加入了 M-type 电流或 AHP-type 电流。从生物物理角度看，神经元放电频率适应性是由 M-type 电流[14]、AHP-type 电流[15]和钠激活钾电流[16]等多种离子电流作用所致。本文结合经颅磁声刺激原理和 Ermentrout 模型，研究经颅磁声刺激作用下的神经元放电频率适应性。
1. 方法
1.1. 经颅磁声刺激的物理原理
经颅磁声刺激的物理原理是神经组织中的离子在超声波的作用下发生振动，由于静磁场与带电离子的运动方向垂直，所以在组织中的带电离子间产生洛伦兹力。该洛伦兹力把正负离子带往相反的方向，从而形成电流 Iext 刺激神经元[17-18]。在我们的研究中，使用笛卡尔坐标系。我们假定，压力波沿着 z 轴传播，静磁场沿着 x 轴，电流密度沿着 y 轴。
在笛卡尔坐标系中，沿 z 轴的纵向压力波服从经典的波动方程：
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1 |
其中 u 是离子到它平衡位置的距离。在连续的正弦波情况下，离子的瞬时速度 vz 可以表示为：
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2 |
其中 Vz 是离子最大速度值的大小。ω 代表角频率并且服从如下方程：
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3 |
其中 f 是超声频率。
流体元素速度的大小与瞬时压力 P 的大小的关系可以表示为：
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4 |
其中 ρ 是组织密度，c0 为超声的传播速度。
根据 Montalibet 的理论[19]，在生物介质中超声和静磁场共同作用产生的沿 y 轴的 Jy 可以表示为：
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5 |
其中 σ 是组织的电导率；组织的电导率的典型值为 0.5 S/m。Bx 表示静磁场的强度。Ψ 表示相位角并服从以下方程：
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6 |
其中 τ 表示时间常数，对于典型的电解质它的数量级大约为飞秒级。超声刺激的超声频率多为 200～700 kHz，tanψ 和 ψ 的数值很小，所以统一忽略不计。因此，这个等式可以表示为：
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7 |
超声功率强度和超声压力之间的关系满足以下等式：
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8 |
其中 I 表示超声功率强度。
结合公式（3）、（4）、（7）和（8），我们得到以下方程：
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9 |
电流密度 Jy 对应于电流 Iext。超声和静磁场对神经组织中的带电离子共同作用产生的电流 Iext，可以用于对神经组织产生刺激作用。
1.2. Ermentrout 模型
Ermentrout 模型准确描述了神经纤维膜上电压与电流的变化过程，因此，运用各种非线性理论深入细致地分析模型动态行为，将获得对该生物系统特性与响应的全面认识，有助于量化解释生物机制，预测生物现象，为生物实验和医疗提供指导[20]。从生理学研究角度来说，Ermentrout 模型极其重要且备受关注的原因在于它是量化描述电生理现象最成功的一个模型，开辟了从理论模型研究神经电特性的新思路。
Ermentrout 模型包含了钠电流、钾电流、钙电流、漏电流以及适应性电流，膜电势方程如下：
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10 |
电压门控电流为：
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11 |
漏电流为：
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12 |
M 型电流：
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13 |
M 型电流中系数 w 满足方程：
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14 |
AHP 型电流：
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15 |
对于适应变量 IM 和 IAHP，用 A0 来表示其初始值。
细胞内钙离子浓度系数用[Ca]表示，单位为 mmol/L，满足以下方程：
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16 |
门控变量
满足：
 |
17 |
参数值如表 1 所示。
表 1. Fixed parameters for Ermentrout model.
Ermentrout 模型中的参数值
| 参数 | 参数值 | 参数 | 参数值 | |
| C | 1.0 μF/cm2 | ENa | +50 mV | |
| g Na | 100.0 mS/cm2 | EK | –80 mV | |
| g K | 80.0 mS/cm2 | EL | –67 mV | |
| g L | 0.1 mS/cm2 | ECa | +120 mV | |
| g Ca | 1.0 mS/cm2 | gAHP | 30 mS/cm2 | |
| g M | 16.0 mS/cm2 | τw | 100 mS |
1.3. 仿真
本文结合经颅磁声刺激原理和 Ermentrout 神经元模型，使用 Matlab 中的 Simulink 进行仿真，仿真程序面板如图 1 所示。放电频率 f 为峰峰间期的倒数。初始放电频率 f0 是输入阶跃信号以后得到的第一个放电时间间隔的倒数。放电频率相关曲线能够很好地描述非适应性神经元的输入输出关系，但由于适应性是一个过程，因此放电频率相关曲线并不能充分描述其特点。所以通过改变适应性变量 IM（即 A）来描述神经元对于外界变化的初始响应，即适应性曲线。在不同适应变量下，若初始放电频率曲线的变化趋势相一致，各曲线间隔较为均匀，那么表示此模型在其中某一变量的相应范围内具有较好的适应性。良好的适应性表现在稳定放电频率曲线上的特征为其曲线变化近似呈线性关系。超声波为方波调制的正弦波，调制波的占空比为 50%，调制频率为 1 Hz。
图 1.
The structure of Matlab Simulink used for the simulation
仿真程序 Simulink 面板
2. 结果
2.1. 磁场强度对神经元放电频率适应性的影响
为了研究经颅磁声刺激中磁场强度对神经元放电频率适应性的作用，保持超声强度为 3 W/cm2、超声频率为 500 kHz 不变，磁场强度从 0.5 T 增加到 3.0 T，变化间隔为 0.5 T。图 2 包括磁场强度分别为 0.5、1.5、2.5 T 时的膜电势曲线以及放电频率随时间变化的曲线图。如图 2a–c 所示，随着磁场强度的增加，膜电势幅值没有变化，模型产生放电的时间缩短，峰峰间期变小，放电间隔变短，更快更平稳地进入稳定状态，不过当磁场强度增大到一定程度，变化程度变得不明显。放电频率随时间的变化呈下降的趋势。为了定量评价神经元放电频率适应性对磁场强度的依赖程度，我们计算了放电频率随时间的变化情况。如图 2d 所示，在 B = 0.5 T 时，产生了 10 次动作电位的发放，得到了 9 个放电频率，其放电频率的最高幅值为 155.8 Hz，随着时间的增加幅值逐渐降低，在 93 ms 时达到最低，为 35.2 Hz；在 B = 1.5 T 时，产生了 27 次动作电位的发放，得到 26 个放电频率，其放电频率的最高幅值为 308.6 Hz，随着时间的增加幅值逐渐降低，在 155 ms 时达到最低，为 94.8 Hz；在 B = 3.0 T 时，产生 47 次动作电位的发放，得到 46 个放电频率，其放电频率的最高幅值为 418.1 Hz，随着时间的增加幅值逐渐降低，在 184 ms 达到最低，为 176.6 Hz。定量计算的结果表明，磁场强度越大，其放电频率的最高幅值越大，且变化幅度变缓。磁场强度的增加，加大了电流对神经元的刺激，产生动作电位的频率加快，而随着时间的延长，放电频率逐渐减小到一个稳定状态。
图 2.
Membrane potential curves with various magnetostatic field intensities and the spike-frequency curves with time
不同磁场强度下的膜电势曲线以及放电频率随时间变化的曲线图
a. 0.5 T; b. 1.5 T; c. 2.5 T; d. the spike-frequency curves with time
a. 0.5 T；b. 1.5 T；c. 2.5 T；d. 放电频率随时间变化的曲线图
在不同适应性变量下，改变磁场强度后得到相应曲线。如图 3a 所示，随着适应变量的增加，初始放电频率随着输入的磁场强度向右偏移，即向高输入方向偏移。磁场强度大于 1.5 T 时，适应性曲线与初始放电频率曲线的间隔较为均匀，具有较好的相似性；图 3b 中，在适应变量为 0 时，稳定状态下放电频率随着磁场强度的增加近似呈线性关系，适应性较好。
图 3.
Initial spike-frequency curves with various adaptive variables and the steady-state spike-frequency curve with magnetostatic field intensities
不同适应变量下初始放电频率和稳定状态放电频率随磁场强度的变化曲线
a. with various A0, the initial spike-frequency curves with magnetostatic field intensities; b. when A0=0, the steady-state spike-frequency curve with magnetostatic field intensities
a. A0 不同，初始放电频率随磁场强度变化的曲线图；b A0=0，稳定状态放电频率随磁场强度变化的曲线图
2.2. 超声频率对神经元放电频率适应性的影响
为研究经颅磁声刺激中超声频率对神经元放电频率适应性的作用，保持超声强度为 3 W/cm2、磁场强度为 3 T 不变，超声频率从 300 kHz 增加到 600 kHz，变化间隔为 100 kHz。图 4 包括超声频率分别为 300、400、600 kHz 时的膜电势曲线以及放电频率随时间变化的曲线图。如图 4a–c 所示，随着超声频率的增加，膜电势幅值基本没有变化，峰峰间期基本保持不变。放电频率随时间的变化呈下降趋势。为了定量评价超声频率对神经元放电频率适应性的影响作用，我们计算了放电频率随时间的变化情况。如图 4d 所示，可以看出超声频率基本不影响峰峰间期的大小，动作电位的发放情况无明显变化，其不同值下的放电频率基本重合。最高幅值为 418.3 Hz，随时间的增加幅值逐渐降低，到 189 ms 降到最低，为 176.6 Hz。定量计算结果表明，超声频率的变化基本不影响神经元的兴奋性，随着时间的延长，放电频率逐渐减小到稳定状态，且不同取值下的超声频率放电曲线基本重合，保持同一状态。
图 4.
Membrane potential curves with various ultrasonic frequencies and the spike-frequency curves with time
不同超声频率下的膜电势曲线以及放电频率随时间变化的曲线图
a. 300 kHz; b. 400 kHz; c. 600 kHz; d. the spike-frequency curves with time
a. 300 kHz；b. 400 kHz；c. 600 kHz；d. 放电频率随时间变化的曲线图
在不同适应性变量下，改变超声频率后得到相应曲线。如图 5a 所示，超声频率的改变不影响放电频率，随着适应变量的增加，相应的放电频率幅值整体减小，适应性曲线和初始放电频率曲线间隔均匀，具有很好的相似性；图 5b 中稳定状态下放电频率随着超声频率的改变基本呈线性关系，适应性良好。
图 5.
Initial spike-frequency curves with various adaptive variables and the steady-state spike-frequency curve with various ultrasonic frequencies
不同适应变量下初始放电频率和稳定状态放电频率随超声频率的变化曲线
a. with various A0, the initial spike-frequency curves with ultrasonic frequencies; b. when A0=0, the steady-state spike-frequency curve with ultrasonic frequencies
a. A0 不同，初始放电频率随超声频率变化的曲线图；b. A0=0，稳定状态放电频率随超声频率变化的曲线图
2.3. 超声强度对神经元放电频率适应性的影响
为了研究经颅磁声刺激中超声强度对神经元放电频率适应性的作用，保持磁场强度为 3 T、超声频率为 500 kHz 不变，超声强度从 0.1 W/cm2增加到 1.5 W/cm2，变化间隔为 0.1 W/cm2。图 6 包括超声强度分别为 0.5、1.0、1.5 W/cm2时的膜电势曲线以及放电频率随时间变化的曲线图。如图 6a–c 所示，随着超声强度的增加，膜电势幅值基本没有变化，模型产生放电的时间缩短，峰峰间期变小，放电间隔变短，放电频率更快更平稳地进入稳定状态，当超声强度增大到一定程度以后，无明显的变化。放电频率随时间的增加呈下降趋势。为了定量评价神经元放电频率适应性对超声强度的依赖程度，我们计算了放电频率随时间的变化。如图 6d 所示，在 0.1 W/cm2时，产生了 11 次动作电位的发放，得到 10 个放电频率的数据，放电频率的最高幅值为 166.8 Hz，随着时间的增加幅值逐渐降低，在 105 ms 时达到最低，为 38.2 Hz；在 0.5 W/cm2时，产生了 22 次动作电位的发放，得到 21 个初始放电频率的数据，放电频率的最高幅值为 277.9 Hz，随着时间的增加幅值逐渐降低，在 150 ms 时达到最低，为 78.9 Hz；在 1.5 W/cm2时，产生了 36 次动作电位的发放，得到 35 个初始放电频率的数据，放电频率的最高幅值为 362.5 Hz，同样随着时间的增加幅值逐渐降低，在 173 ms 时达到最低，为 129.5 Hz。定量计算的结果表明，超声强度越大，其放电频率的最高幅值越大，且变化幅度变缓。超声强度的增加，加大了电流对神经元的刺激，产生动作电位的频率加快，随着时间的延长，放电频率逐渐减小到一个稳定状态。由此可见，超声强度对神经元放电频率适应性的影响与磁场强度相一致。
图 6.
Membrane potential curves with various ultrasonic intensities and the spike-frequency curves with time
不同超声强度下的膜电势曲线以及放电频率随时间变化的曲线图
a. 0.5 W/cm2; b. 1.0 W/cm2; c. 1.5 W/cm2; d. the spike-frequency curves with time
a. 0.5 W/cm2；b. 1.0 W/cm2；c. 1.5 W/cm2；d. 放电频率随时间变化的曲线图
在不同适应性变量下，改变超声强度后得到相应曲线。如图 7a 所示，随着适应变量的增加，初始放电频率随着输入的超声强度向右偏移，即向高输入方向偏移。超声强度大于 0.3 W/cm2时，适应性曲线与初始放电频率曲线的间隔较为均匀，具有较好的相似性；图 7b 中，在适应变量为 0 时，稳定状态下放电频率随着超声强度的增加近似呈线性关系，适应性较好。
图 7.
Initial spike-frequency curves with various adaptive variables and the steady-state spike-frequency curve with various ultrasonic intensities
不同适应变量下初始放电频率和稳定状态放电频率随超声强度的变化曲线
a. with various A0, the initial spike-frequency curves with ultrasonic intensities; b. when A0=0, the steady-state spike-frequency curve with ultrasonic intensities
a. A0 不同，初始放电频率随超声强度变化的曲线图；b. A0=0，稳定状态放电频率随超声强度变化的曲线图
3. 讨论与结论
本文中，分析了超声和磁场作用于神经组织产生的刺激电流 Iext 对神经元适应性的影响作用。由式（9）可知，当 Iext 固定时，超声强度和静磁场强度的乘积成正比，所以在实验中超声强度与静磁场强度对神经元适应性的影响是一致的。此外，刺激电流 Iext 的周期等于超声发射的周期，通过改变超声频率验证了其对神经元放电频率适应性的影响。
当超声和静磁场强度在一定范围时，Ermentrout 模型将具有很好的适应性，对物理治疗神经性疾病具有非常重要的意义。研究结果表明磁声刺激在生物神经系统的兴奋性和一些神经性疾病的发病原理中扮演功能性角色。在本文中只讨论了单个神经元的模型，下一步工作中我们将讨论磁声刺激对神经网络的调控作用；刺激信号通常会有噪声的干扰，会对模型的适应性产生一定的影响，下一步工作我们将与屏蔽噪声的模型进行比较，总结噪声对模型适应性的影响和作用规律。
本文以 Ermentrout 模型为对象，研究了磁声刺激对神经元系统适应性的作用规律。随着磁场强度的增加，放电频率相应增加，随着时间的增加，放电频率逐渐降低，达到稳定状态。初始放电频率随着适应变量的增大而相对减小，并随着输入的磁场强度向右偏移。稳定状态下放电频率随着磁场强度的增加近似呈线性关系，适应性较好。超声强度对神经元适应性的影响与磁场强度相一致。超声频率的改变基本不影响神经元放电频率适应性，即具有良好的适应性。经颅磁声刺激作用下神经元放电频率适应性的研究将为神经性疾病的抑制和治疗提供依据。
Funding Statement
国家自然科学基金青年科学基金（61503321，61673336）；秦皇岛市科学技术研究与发展计划（F201601B042）
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