Abstract
采用基于体素的度中心度（DC）方法探讨服用抗精神病药物的精神分裂症（SCH）患者脑功能网络的变化特点。通过对 41 例 SCH（病例组）与 41 名年龄、性别相匹配的健康志愿者（健康对照组）进行静息态功能磁共振成像（rfMRI），采用基于体素的 DC 方法分析 rfMRI 数据，采用 t 检验比较组间差异，并计算病例组与健康对照组差异脑区的 DC 值与临床症状和病程的相关性。结果显示，与健康对照组比较，SCH 组初级感知运动网络的相关脑区的 DC 值显著降低（P < 0.05），而执行控制网络的相关脑区 DC 值显著升高（ P < 0.05），并且这些差异脑区的 DC 值与患者的阳性和阴性症状量表（PANSS）评分及病程相关。本研究显示，SCH 患者的初级感知运动网络和执行控制网络的功能整合发生异常改变。
Keywords: 精神分裂症, 度中心度, 静息态, 磁共振成像, 脑网络
Abstract
The aim of the present study was to investigate the alternations of brain functional networks at resting state in the schizophrenia (SCH) patients using voxel-wise degree centrality (DC) method. The resting-state functional magnetic resonance imaging (rfMRI) data were collected from 41 SCH patients and 41 matched healthy control subjects and then analyzed by voxel-wise DC method. The DC maps between the patient group and the control group were compared using by two sample t test. The correlation analysis was also performed between DC values and clinical symptom and illness duration in SCH group. Results showed that compared with the control group, SCH patients exhibited significantly decreased DC value in primary sensorimotor network, and increased DC value in executive control network. In addition, DC value of the regions with obvious differences between the two groups significantly correlated to Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) scores and illness duration of SCH patients. The study showed the abnormal functional integration in primary sensorimotor network and executive control network in SCH patients.
Keywords: schizophrenia, degree centrality, resting-state, magnetic resonance imaging, brain network
引言
功能磁共振研究表明，精神分裂症（schizophrenia，SCH）是大脑功能网络连接失常的一类疾病[1]。相比健康人群，SCH 患者主要是执行控制网络和初级感知运动网络存在异常[2-5]。而度中心度（degree centrality，DC）是代表大脑功能网络的一个重要拓扑属性[6]，是描述功能网络节点重要性的度量指标。
DC 是在网络分析中刻画节点中心性的最直接的度量指标。一个节点的节点度越大，意味着这个节点的度中心性越高，该节点在网络中就越重要。DC 值可用于识别脑功能网络中的重要节点。网络节点 DC 值的改变意味着该节点与其它节点之间的功能同步性出现异常。
本研究以服用抗精神病药物的 SCH 患者和年龄、性别及教育程度相匹配的健康对照组为研究对象，采用静息态功能磁共振成像技术（resting-state functional magnetic resonance imaging，rfMRI），对比 SCH 患者和健康对照组的脑功能网络 DC 值差异，目的是探讨 SCH 患者脑功能网络连接中节点重要性的改变情况。
1. 资料与方法
1.1. 研究对象
SCH 患者组由两名主治以上精神科医生采用美国精神疾病诊断与统计手册第四版（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Ⅳ，DSM-Ⅳ）定式检查工具 DSM-Ⅳ 轴 Ⅰ 障碍定式访谈（患者版）（Structured Clinical Interview for DSM-Ⅳ Axis Ⅰ Disorder/P，SCID-Ⅰ/P）对患者进行 SCH 的诊断。受试者入组标准：① 符合 DSM-Ⅳ SCH 诊断标准的患者；② 无抑郁、躁狂等其它精神疾病的患病史；③ 汉族，右利手；④ 患者均为慢性 SCH 患者，且在磁共振扫描前一周内服用剂量稳定的抗精神病药物。排除标准：存在神经系统疾病史、脑外伤或物质滥用史。最终有 41 例 SCH 患者入组（男 30 例，女 11 例），年龄（42.07 ± 8.60）岁，受教育年限（11.51 ± 2.51）年。所有患者均接受阳性和阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）的评估。
健康对照组为年龄、性别和教育程度与病例组相匹配的健康受试者。经主治以上精神科医生采用 DSM-Ⅳ定式检查工具 SCID-Ⅰ/P 对受试者进行精神疾病的诊断，选取无精神疾病、颅脑外伤、酒精和药物依赖等既往病史及精神疾病家族史的受试者入组。所有受试者均为汉族，右利手；共 41 例（男 24 例，女 17 例），年龄（39.76 ± 7.45）岁，受教育年限（10.80 ± 2.84）年。
本研究经成都市第四人民医院伦理委员会批准。所有参与实验的受试者均被告知实验目的及流程，并填写知情同意书。
1.2. 方法
1.2.1. 磁共振图像采集
本研究数据采集地点为成都市电子科技大学信息医学中心，采用的扫描设备为美国 GE 公司 DISCOVERY MR 750 3.0T 超导磁共振扫描仪和 8 通道相控阵正交线圈（8HRBARIN）。采用平面回波成像（echo planar imaging，EPI）序列采集静息态功能图像。扫描参数：2 000/30 ms（TR/TE），90° 翻转角，矩阵 64 × 64，视野 24 cm × 24 cm，35 层，层厚 4 mm，扫描时间总共 8.5 min。整个扫描过程受试者保持静息状态，即闭上双眼、不要睡着并且尽量不要思考。
1.2.2. 数据预分析
首先采用 MRIcro 软件对图像数据进行格式转换，考虑到机器稳定性和受试者适应环境，弃除前 5 个时间点。然后，使用 SPM 软件（ http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）对余下 250 个时间点的静息态数据进行预处理，步骤包括：时间校正，头动校正，然后配准到标准蒙特利尔空间（Montreal Neurological Insititue，MNI）并重采样为 3 mm × 3 mm × 3 mm 大小，以 6 mm 全宽半高（full-width at half maximum，FWHM）进行高斯平滑。然后进行去线性漂移，接着回归 6 个头动参数、白质和脑脊液信号，以及滤波处理（0.01～0.08 Hz），以减少低频漂移并过滤高频的生理噪声。本研究中头动控制标准为平移小于 1.5 mm 及旋转角度小于 1.5°。
1.2.3. 加权的度中心度计算
DC 计算公式为：DC(i)=∑rij，j=1
N，i ≠ j。其中，rij 为体素 i 和体素 j 的时间序列的皮尔逊相关系数，每一个相关系数对应一个 P 值，N 为全脑体素个数。为了避免虚假低相关的干扰，只有相关系数大于 0.25 的值才会被用来叠加计算[7]。单个体素的 DC 值反映该体素与全脑的功能整合情况。在全脑范围内，对每一个体素计算其 DC 值，最后可得到基于体素水平的全脑 DC 图谱。之后，再将每一个受试者的 DC 图进行标准化处理（除以全脑均值），以除去个体差异。
1.2.4. 统计学分析
两组受试者的人口统计学资料采用 SPSS19.0 软件进行双样本 t 检验或 χ2 检验，P < 0.05 为差异有统计学意义。
为了检测在静息状态下的 SCH 组与健康对照组全脑 DC 的差异，将受试者年龄、性别和受教育程度作为协变量，对两组受试者的 DC 图谱进行体素水平的组间双样本 t 检验。多重比对校正采用 FDR 校正（P < 0.05），团块体素大于 23、通过多重比对校正的差异被认为具有统计学意义。
对于两组间存在明显 DC 差异的脑区，为考察 DC 值与患者病理特征间的相关性，在患者组中提取上述差异脑区的 DC 值，计算其与病程，PANSS 阳性症状、阴性症状，一般精神病理分量表评分及 PANSS 总评分之间的皮尔逊相关系数，控制变量为年龄、性别、受教育年限和药物当量。P < 0.05 被认为具有相关性。
2. 结果
2.1. 一般资料和行为数据比较
两组受试者男女性别比例、年龄及受教育程度的组间差异均无统计学意义（P>0.05）。SCH 组抗精神病药物当量为（350.00 ± 165.69） mg，病程为（16.86 ± 9.09）年，PANSS 总分为（59.39 ± 11.69）分，其中阳性症状分量表评分为（11.93 ± 5.29）分，阴性症状分量表评分为（20.29 ± 6.22）分，PANSS 一般精神病理分量表评分为（27.17 ± 4.84）分。
2.2. 磁共振数据分析结果
与健康对照组相比，SCH 患者 DC 值明显升高和降低的脑区如表 1、图 1 所示。
表 1. Regions with significant difference in DC value between SCH and healthy control groups.
SCH 组与健康对照组相比 DC 值存在明显异常改变的脑区分布
| 脑区 | MNI 坐标 | DC 值（标准差） | t 值 | P 值 | 体素数量 | |||||
| X | Y | Z | SCH 组 | 健康对照组 | ||||||
| 双侧内侧额上回 | 左 | – 6 | 30 | 48 | 1.22（0.29） | 0.91（0.27） | 5.12 | 2.19 × 10–6 | 45 | |
| 右 | 12 | 27 | 45 | 0.91（0.28） | 0.62（0.17） | 5.91 | 8.80 × 10–8 | 61 | ||
| 双侧额下回三角部 | 左 | –39 | 45 | 3 | 1.34（0.33） | 0.98（0.23） | 5.87 | 1.04 × 10–7 | 197 | |
| 右 | 48 | 54 | – 3 | 0.70（0.22） | 0.44（0.18） | 5.88 | 9.97 × 10–8 | 142 | ||
| 双侧小脑后叶 | 左 | –24 | –87 | –30 | 1.24（0.30） | 0.90（0.33） | 5.16 | 1.87 × 10–6 | 244 | |
| 右 | 48 | –69 | –36 | 1.23（0.29） | 0.92（0.30） | 4.73 | 9.97 × 10–6 | 59 | ||
| 双侧背外侧前额皮层 | 左 | –39 | 12 | 45 | 1.36（0.34） | 1.04（0.27） | 4.79 | 7.93 × 10–6 | 49 | |
| 右 | 48 | 33 | 36 | 0.99（0.25） | 0.69（0.22） | 5.76 | 1.08 × 10–6 | 209 | ||
| 左侧顶叶 | 左 | –39 | –81 | 42 | 0.73（0.22） | 0.52（0.20） | 4.49 | 2.46 × 10–5 | 30 | |
| 双侧颞下回 | 左 | –54 | –15 | – 3 | 0.98（0.24） | 1.30（0.32） | –5.02 | 3.25 × 10–6 | 44 | |
| 右 | 45 | –63 | – 9 | 0.96（0.26） | 1.30（0.31） | –5.43 | 6.64 × 10–7 | 100 | ||
| 双侧后脑岛 | 左 | –39 | –18 | 15 | 0.92（0.33） | 1.35（0.39） | –5.37 | 8.08 × 10–7 | 122 | |
| 右 | 36 | –12 | 12 | 0.93（0.30） | 1.36（0.36） | –5.86 | 1.08 × 10–7 | 188 | ||
| 双侧中央后回 | 左 | –15 | –42 | 75 | 0.87（0.22） | 1.25（0.41） | –5.09 | 2.47 × 10–6 | 339 | |
| 右 | 33 | –33 | 48 | 0.87（0.26） | 1.30（0.43） | –5.37 | 8.08 × 10–7 | 219 | ||
| 双侧枕叶边缘回 | 左 | –15 | –60 | 3 | 1.25（0.35） | 1.65（0.40） | –4.69 | 1.16 × 10–5 | 70 | |
| 右 | 15 | –69 | 0 | 1.17（0.33） | 1.58（0.35） | –5.56 | 3.74 × 10–7 | 146 | ||
| 双侧楔叶 | 左 | –15 | –84 | 39 | 1.09（0.28） | 1.45（0.34） | –5.47 | 5.39 × 10–7 | 349 | |
| 右 | 9 | –88 | 22 | 1.09（0.29） | 1.45（0.37） | –5.16 | 1.87 × 10–6 | 200 | ||
图 1.
Results of DC value in the SCH group
SCH 组 DC 值检测结果
Compared with the healthy control group, red areas indicates the regions of the brain with significantly elevated DC value, and blue areas represents the regions of the brain with significantly reduced DC value
与健康对照组比较，红色区域表示 SCH 组 DC 值明显升高的脑区，蓝色区域表示 SCH 组 DC 值明显降低的脑区
由图 1 和表 1 可以看出，相对于健康人群，SCH 患者 DC 值升高的脑区包括双侧内侧额上回、双侧额下回三角部、双侧小脑后叶、双侧背外侧前额皮层和左侧顶叶，主要属于执行控制网络。而 DC 值降低的脑区包括双侧颞下回、双侧后脑岛、双侧中央后回、双侧枕叶边缘回和双侧楔叶，主要为涉及初级感知运动皮层。
进一步分析表明，在上述两组间 DC 值存在明显差异的脑区，SCH 患者组的 DC 值与其病程和 PANSS 评分存在相关性，见表 2。
表 2. Correlations of DC value with clinical performance of SCH patients based on those regions with altered DC value comparing to control group.
两组间差异脑区中 DC 值与 SCH 患者临床表现的相关性
| 指标 | 脑区 | 脑区坐标 | 相关系数 | P 值 |
| 病程 | 右侧枕中回 | 33，–96，12 | –0.563 | 2.86 × 10–4 |
| PANSS 一般精神病理分量表评分 | 右侧颞下回 | 45，–66，-12 | –0.566 | 2.61 × 10–4 |
| 左侧楔叶 | –15，–84，45 | –0.445 | 5.78 × 10–3 | |
| 右侧中央后回 | 33，–36，69 | –0.410 | 0.011 7 | |
| 左侧三角部额下回 | –45，39，3 | 0.385 | 0.018 6 | |
| 右侧背外侧前额皮层 | 45，30，30 | 0.506 | 1.39 × 10–3 | |
| 右侧内侧额上回 | 9，27，48 | 0.460 | 4.17 × 10–3 | |
| PANSS 阳性症状评分 | 左侧枕叶边缘回 | –18，–57，0 | 0.466 | 3.65 × 10–3 |
| PANSS 阴性症状评分 | 右侧枕下回 | 45，–66，–12 | –0.500 | 1.62 × 10–3 |
| 左侧边缘回 | –12，–72，0 | –0.536 | 6.28 × 10–4 | |
| 右侧边缘回 | 18，–66，6 | –0.542 | 5.30 × 10–4 | |
| 右侧楔叶 | 6，–72，15 | –0.644 | 1.99 × 10–5 | |
| 右侧中央后回 | 33，–33，66 | –0.492 | 1.98 × 10–3 | |
| 左侧背外侧前额皮层 | –39，12，45 | 0.445 | 5.74 × 10–3 | |
| 右侧背外侧前额皮层 | 42，18，39 | 0.479 | 2.71 × 10–3 | |
| 右侧内侧额上回 | 9，27，48 | 0.580 | 1.68 × 10–4 | |
| PANSS 总分 | 左侧中央后回 | –18，–45，72 | –0.381 | 0.019 9 |
| 左侧三角部额下回 | –45，39，3 | 0.450 | 5.19 × 10–3 | |
| 右侧背外侧前额皮层 | 42，18，36 | 0.409 | 0.011 9 | |
| 左侧背外侧前额皮层 | –42，12，42 | 0.591 | 1.17 × 10–4 |
3. 讨论
研究发现 SCH 患者组主要执行控制网络的大脑区域 DC 值增高，提示患者需要额外的大脑网络连接才能完成原有的功能。Keedy 等[8]研究认为药物治疗在急性治疗期可能抑制背外侧前额皮层的活动。本研究对象为长病程的慢性患者，其双侧背外侧前额皮层网络活性增高，提示病程急性期和慢性期对 SCH 患者的脑功能网络活动存在不同的影响。
研究中 SCH 患者与感知皮层相关的大脑区域 DC 值降低，如属视觉空间网络的双侧颞下回、属初级视觉网络的枕叶边缘回、属视觉联合网络的双侧楔叶以及属感觉运动网络的双侧中央后回。SCH 患者常见症状就是关系妄想，关系妄想多表现为对周围人的表情的误读，这可能正是 SCH 患者感知皮层异常的外在表现。Woodward 等[9]的系统综述研究也提示 SCH 患者的丘脑皮层脑网络连接存在异常。
本研究中患者 PANSS 阳性症状评分只与左侧枕叶边缘回 DC 值相关，而 PANSS 阴性症状评分与大脑多个脑区 DC 值具有相关性，提示 SCH 患者阴性症状对患者大脑功能网络的影响是广泛的，治疗相对困难。而急性期的 SCH 患者多以阳性症状为主，对大脑功能网络区域的影响较局限，治疗相对容易。
总之，SCH 患者存在区域脑功能网络异常，首先提示初级感知皮层的异常，然后是特定区域功能的代偿性增加，这可以在一定程度上解释 SCH 的发病过程和临床症状。但尚需扩大样本，在首发未用药 SCH 患者中进一步予以验证。
References
- 1.Li Mingli, Deng Wei, He Zongling, et al A splitting brain: Imbalanced neural networks in schizophrenia. Psychiatry Res. 2015;232(2):145–153. doi: 10.1016/j.pscychresns.2015.03.001. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 2.Fang Xiaojing, Wang Yulin, Cheng Luqi, et al. Prefrontal dysconnectivity links to working memory deficit in first-episode schizophrenia. Brain Imaging Behav, 2017. DOI: 10.1007/s11682-017-9692-0
- 3.Xi Yibin, Li Chen, Cui Longbiao, et al Anterior cingulate cortico-hippocampal dysconnectivity in unaffected relatives of schizophrenia patients: a stochastic dynamic causal modeling study. Front Hum Neurosci. 2016;10:383. doi: 10.3389/fnhum.2016.00383. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 4.Wang Jicai, Cao Hongbao, Liao Yanhui, et al Three dysconnectivity patterns in treatment-resistant schizophrenia patients and their unaffected siblings. Neuroimage Clin. 2015;8(8):95–103. doi: 10.1016/j.nicl.2015.03.017. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 5.Pankow A, Deserno L, Walter M, et al Reduced default mode network connectivity in schizophrenia patients. Schizophr Res. 2015;165(1):90–93. doi: 10.1016/j.schres.2015.03.027. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 6.Zuo X N, Ehmke R, Mennes M, et al Network centrality in the human functional connectome. Cereb Cortex. 2012;22(8):1862–1875. doi: 10.1093/cercor/bhr269. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 7.Zhang Delong, Liu Xian, Chen Jun, et al Widespread increase of functional connectivity in Parkinson’s disease with tremor: a resting-state FMRI study. Front Aging Neurosci. 2015;7:6. doi: 10.3389/fnagi.2015.00006. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 8.Keedy S K, Reilly J L, Bishop J R, et al Impact of antipsychotic treatment on attention and motor learning systems in first-episode schizophrenia. Schizophr Bull. 2015;41(2):355–365. doi: 10.1093/schbul/sbu071. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- 9.Woodward N D, Karbasforoushan H, Heckers S Thalamocortical dysconnectivity in schizophrenia. Am J Psychiatry. 2012;169(10):1092–1099. doi: 10.1176/appi.ajp.2012.12010056. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]