睡眠呼吸暂停综合征脑电关联维特性研究

Abstract

睡眠呼吸暂停综合征（SAS）是一种常见且危害巨大的全身性睡眠疾病。SAS 患者存在明显的脑部结构和功能的影像学改变，而脑电图（EEG）能反映大脑组织的电活动及功能状态，是描述睡眠过程最直观的参数。基于 EEG 信号的非平稳和非线性特性，本文采用非线性方法对 SAS 患者睡眠 EEG 信号的关联维特性进行分析。将 6 名 SAS 患者组成 SAS 组，6 名健康人组成对照组。研究结果显示，SAS 患者和健康人睡眠 EEG 信号的关联维变化规律一致，即随着睡眠加深，其关联维均逐渐减小，但到快速眼动期（REM）时，关联维又上升至觉醒和浅睡眠期的水平；与此同时，SAS 组的关联维在各个睡眠阶段均低于对照组，两组间存在的差异具有统计学意义(P<0.01)。研究结果表明，SAS 患者的 EEG 信号与健康人之间存在明显的非线性动力学差异，这为研究 SAS 的生理机制及实现 SAS 的自动检测提供了新的方向。

引言

睡眠呼吸暂停综合征（sleep apnea syndrome，SAS）是一种发病率高且危害巨大的睡眠疾病，定义为整晚 7 h 睡眠中出现超过 30 次以上的呼吸暂停或低通气；或呼吸暂停低通气指数（apnea hypoven-tilation index，AHI）≥5 次/h^[1]。据统计，我国 SAS 发病率为 3.4%，其中老年人口为 22%～24%，儿童患者的数量也有逐年上升的趋势^[2]。SAS 不仅严重危害人类健康，是高血压、心肌梗死等心脑血管疾病的独立危险因素^[3-4]，同时由 SAS 间接导致的交通意外等事故的发生率也明显增加^[5]。目前，对 SAS 的研究主要着重于对血氧饱和度、心率变异性、呼吸等信号的特性改变研究。医学影像学证明，SAS 患者存在明显的脑结构、代谢和功能改变^[6-8]，而脑电图（electroencephalogram，EEG）能反映大脑组织的电活动及大脑的功能状态，是描述睡眠过程最直观的参数，同时也是神经系统疾病诊断的重要工具^[9-13]，这是因为睡眠时的呼吸暂停引起机体缺氧等病理因素必定会导致大脑神经电活动的改变。研究证实，人脑是一个典型的非线性系统，EEG 信号具有混沌特性，本文拟采用关联维对 SAS 患者睡眠过程中 EEG 信号的混沌分形特性进行研究，探寻 SAS 患者睡眠 EEG 信号的非线性特异性改变，为深入研究 SAS 的生理机制，实现 SAS 的自动检测提供依据。

1. 理论基础

1.1. 关联维

系统在相空间中的运动轨迹形成的不变集合为吸引子。当非线性系统进入混沌吸引子区域时，随机运动在吸引子内部，但并不能充满整个趋势，致使区域内出现无穷多的随机空隙，从而使整个混沌区出现维数上的空洞，呈现分数维数。分形几何和分形维是研究混沌的重要工具^[14]。关联维（也称相关维），是分形维中的一个重要分支，也是混沌时间序列非线性分析中非常重要的量化指标，它是奇异吸引子自相似特性和尺度不变特性的不变测度，是用来描述混沌自由度的参数^[15]。目前已有众多研究者利用关联维对癫痫、阿尔茨海默症、帕金森症、睡眠等生理状态的 EEG 信号分形特性进行了研究^[16-20]。

1.2. 相空间重构

混沌系统经过一定时期变化后形成的有规律的轨迹为混沌奇异吸引子，它具有复杂而独特的性质，由于我们所得到的时间序列信息并不全面，需从已知时间序列中提取和恢复出系统原有规律，并映射到高维空间，实现相空间重构。根据 Takens 等^[21]的延迟坐标嵌入定理，延迟时间 τ 和嵌入维数 m 的选择对重构相空间及进一步分析起着非常重要的作用。本文中延迟时间的确定采用互信息法^[22]，将序列互信息函数的第一局部极小值作为最佳延迟时间；再利用 Cao^[23]在伪邻近法的基础上发展并提出的 Cao 法确定嵌入维数，该算法是在伪邻近法的基础上发展而来，可用于分析数据量小的序列，且计算效率高。

1.3. 关联维算法

关联维最著名的算法是由 Grassberger 和 Procaccia 于 1983 年根据嵌入理论和相空间思维提出的 G-P 算法^[24]，主要利用关联积分计算相空间中各点间的关联性，以表征信号的确定规律和程度。关联维用于描述吸引子的几何特性，它不能从时间序列直接得到，需首先重构系统的相空间。根据 Takens 定理，通过确定延迟时间和嵌入维数就能从单个时间序列中重构出系统的相空间，然后利用一个超小球从最小距离的两点开始搜索，距离小于给定阈值的两点认为相关，否则不相关，累计相关的点对个数，直至完成所有点的搜索。相关对点的个数越多，说明相空间中点越密集，提示系统运动时相关联的程度越大，运动的规律性越强。对 G-P 算法的主要步骤描述如下：

设时间序列 ，则根据嵌入维 m 和延迟时间 τ 重构的相空间为：

1

由此，计算关联积分：

2

其中 |Y_i–Y_j| 表示相点 Y_i 和 Y_j 之间的距离，C（r）是累积分布函数，表示相空间中吸引子上两点间距离小于 r 的概率，θ（x）是 Heaviside 函数，满足以下条件：

3

其中，r 的取值范围为： 。当 N 足够大，r 足够小且处于直线段时，关联维 D_m 与关联积分满足双对数线性关系： ，则如图 1 所示。

图 1.

lnC (r)～lnr point distribution

lnC（r）～lnr 点列分布

G-P 算法^[24]实现了从时间序列计算系统奇异吸引子关联维数，这之后人们又提出了利用最小二乘法确定无标度区间和分形维的准则。用最小二乘法拟合该直线段 y=kx+b，得出一条最佳直线，此直线的斜率 k 即为关联维 d_m 的估算值。d_m 会随着相空间嵌入维数的增加而增大，最后达到一饱和值，即关联维数 D。关联维数揭示了吸引子自相似结构的重要特征。对于混沌序列，随着嵌入维数的增加，关联维数会保持在一定误差范围内不变化；而对于随机序列，关联维数随着嵌入维数增加并不收敛于一个稳定值，因此可以根据关联维数是否具有饱和现象来区别混沌序列和随机序列^[25]。

2. 数据与处理

2.1. 研究对象

本文分别以 6 名 SAS 患者和 6 名健康者的睡眠 EEG 信号为研究对象，数据取自 PhysioNet 网站的两个子数据库（网址为： http://www.physionet. org）：健康者数据来源于 The Sleep-EDF Database 数据库，SAS 患者的数据选自 MIT-BIH Polysom-nographic Database 数据库，分别构成对照组和 SAS 组。SAS 组：包括编号 slp03、slp04、slp14、slp16、slp59 和 slp61，均为男性，年龄 32～51 岁，体重 91～152 kg，AHI：43.27±11.49，睡眠 EEG 信号采样频率 250 Hz；对照组：包括编号 sc4002、sc4012、sc4112、st7022、st7052 和 st7121，其中 2 名男性，4 名女性，年龄 21～35 岁，睡眠 EEG 信号采样率 100 Hz。两组数据均由专家根据睡眠分期准则对每 30 秒的 EEG 信号进行睡眠阶段标注。

2.2. 数据预处理

将 EEG 信号按睡眠状态分成 4 个阶段：清醒期、浅睡眠期、深睡眠期和快速眼动期（rapid eye movement，REM），浅睡眠期包括 S1、S2 期；深睡眠期包括 S3 和 S4，选取每个受试者深、浅睡眠阶段各 10 min 数据，其中 S1、S2、S3、S4 各 5 min。当 SAS 患者缺乏 S4 期时，则 10 min 数据全选自 S3 期。以每 30 秒（SAS 组每 7 500 个采样点；对照组每 3 000 个采样点）为一个片段，S1～S4 期每阶段分别获得 120 个睡眠片段，则 SAS 组和对照组各获得 480 个睡眠片段。这些数据首先通过人工筛选，去掉明显噪声的信号，再利用椭圆滤波器进行带通滤波，范围 0.1～40 Hz，得到待分析数据。

3. 实验方法与结果

本文首先采用互信息法确定延迟时间，以 Cao 法^[23]计算嵌入维，重构序列相空间，再采用 G-P 算法^[24]计算受试者睡眠 EEG 信号的关联维。由于每 30 秒 EEG 信号为一个睡眠时相，因此对 SAS 组每 7 500 个采样点、对照组每 3 000 个采样点，计算每 30 秒睡眠 EEG 信号的关联维，并按清醒期、浅睡眠期、深睡眠期和 REM 期 4 个阶段分组统计，计算各阶段的关联维均值和方差，其结果如图 2 所示。

图 2.

Comparison of EEG correlation dimension between SAS group and control group in different sleep stages

SAS 组和对照组不同睡眠阶段 EEG 信号关联维数比较

3.1. 睡眠过程关联维特性变化

如图 2 所示，我们可得出如下结论：无论是 SAS 组患者还是对照组健康者，从清醒期、浅睡眠期到深睡眠期，随着睡眠加深，其关联维均逐渐减小，但到 REM 期时，关联维又上升至清醒期和浅睡眠期的水平。关联维的这一变化说明随着睡眠加深，大脑细胞活跃程度逐渐下降，活动自由度减少，表明大脑神经细胞的不断耦合或原来活跃的部分逐渐失活，这与睡眠生理机制相吻合，也与前人的研究结果一致^[16]。

3.2. SAS 组和对照组关联维差异性

对 SAS 组和对照组各睡眠阶段的关联维进行比较，我们发现，SAS 组的关联维在 4 个阶段均低于对照组。对两组 EEG 信号关联维在 4 个阶段分别进行独立 t 检验，结果如表 1 所示。

表 1. Independent t test in SAS group and control group in different sleep stages .

SAS 组和对照组不同睡眠阶段独立 t 检验

	清醒期	浅睡眠期	深睡眠期	REM 期
对照组 vs. SAS 组	P<0.01	P<0.01	P>0.05	P<0.01

如表 1 所示，两组睡眠 EEG 信号除在深睡眠期时期差异不具有统计学意义以外，其余各阶段差异均具有统计学意义；对两组睡眠 EEG 信号的关联维做整体独立 t 检验，结果：F=54.989，P<0.01，说明 SAS 组和对照组的睡眠 EEG 信号其关联维的差异具有统计学意义。关联维揭示系统的动态特性，SAS 组的关联维在 4 个阶段均低于对照组，说明由于 SAS 患者睡眠过程中的呼吸暂停等病理状况对大脑的神经功能产生影响，大脑功能紊乱，神经细胞活跃度下降。

4. 分析与讨论

SAS 是一种常见的对人体健康危害很大的睡眠疾病，其传统检测方法采用的多导睡眠图仪（poly-somnogram，PSG）需长时间连续监测睡眠时段十余个睡眠参数，再经过专业医学人员的综合分析得出结论，而从单一或少量生理信号中挖掘 SAS 的特征信息是近年来睡眠医学研究的热点问题。睡眠过程受大脑神经系统控制，SAS 患者存在明显的脑结构、代谢和功能改变，而 EEG 信号能反映大脑组织的电活动及大脑的功能状态，是描述睡眠过程最直观的参数。Coito 等^[27-28]研究了 SAS 患者 EEG 信号的高阶谱特性和呼吸暂停发生前、发生过程中和发生后的脑电地形图，证实了睡眠呼吸暂停中频带 δ 下降的规律，并探讨认知功能损害可能与 δ 下降有关；Aksahin 等^[29]采用相干函数和互信息方法提取 EEG 信号特征，利用前馈神经网络将中枢型和阻塞型 SAS 患者从健康对照组中分离；Almuhammadi 等^[30]将 EEG 信号中 δ，θ，α，β 和 γ 各频带的能量和方差作为特征值，并采用支持向量机、人工神经网络、线性判别和朴素贝叶斯方法成功检测出阻塞型 SAS 患者。

EEG信号是一种非平稳的，具有非高斯性、非线性特性的随机信号，其动力学特性正日益受到关注，关联维作为非线性系统分形维的重要指标，是用于表征大脑神经生理状态的相对变化及探索脑功能的测度之一^[31]，它揭示了系统的动态特性，目前已广泛应用于对癫痫、阿尔茨海默病、睡眠等生理状态的 EEG 信号特性的研究。根据分形理论，当关联维 D=1 时，系统处于自持周期振荡；D=2 时，系统处于两种不可约频率的准周期振荡；当 D 不为整数或大于 2 时，系统表现为对初始条件敏感的混沌振荡^[26]。从本文上述计算结果看，求得的 SAS 组和对照组的关联维均不为整数且大于 2，也证明了睡眠过程人脑存在混沌现象。同时，分形维是从吸引子维数的角度反映系统的复杂程度，维数越高，则表示描述系统动力学特性需要的变量越多，系统越复杂。睡眠过程中关联维随睡眠加深逐渐下降正好反映了大脑复杂度逐渐降低的过程；而 SAS 组在 4 个睡眠阶段的关联维均低于正常组也说明 SAS 的病征明显对大脑神经功能产生影响，使大脑神经细胞活跃明显度下降。

本文利用关联维对 SAS 患者睡眠过程中 EEG 信号的变化的研究结果证实，关联维能很好地反映睡眠过程中大脑的神经活动状态，SAS 患者与健康者之间的 EEG 信号非线性动力学特性的差异具有统计学意义，其生理机制有待进一步的探索和研究。

Funding Statement

广东省公益研究与能力专项基金资助项目（2014A020212657）；华南理工大学中央高校面上基金资助项目（2015ZM179）