基于脑网络连接的实时功能磁共振成像神经反馈技术研究进展

Abstract

实时功能磁共振成像（rt-fMRI）技术的发展为基于脑血液动力学水平的神经反馈技术提供了基础，并为认知神经科学的研究带来新的机遇与挑战。随着大脑高级神经机制研究的深入，基于 rt-fMRI 的神经反馈技术正从早期单一脑区的调节向更符合人脑功能活动的脑网络连接的调节发展，并有望成为 rt-fMRI 神经反馈的发展趋势。文中首先对基于 rt-fMRI 的神经反馈技术的基本原理和发展情况进行了介绍，然后重点讨论了基于脑网络连接的 rt-fMRI 神经反馈技术的研究现状，包括研究思路、实验方法和研究结论等，最后对该领域发展存在的问题进行了讨论和展望。

引言

脑与认知科学历经了大脑结构剖析和功能解析的发展阶段，而今，大脑训练和重塑成为了该领域的新目标^[1]。神经反馈技术通过快速采集、分析被试的神经活动，将其神经活动信息有针对性地以视听觉形式实时反馈给被试，使被试根据自身当前的神经活动进行自主调节^[2-3]。因神经反馈安全有效，可避免药物治疗的副作用，成为了训练和重塑大脑的重要手段。已有研究指出，神经反馈技术未来将在人类脑功能认知改善方面发挥重要的应用价值^[4-5]。

2013 年 4 月美国奥巴马政府公布“推进创新神经技术脑研究计划”，通过该计划研发的新技术和工具将在 10 年后为人类治愈认知障碍疾病做出贡献。欧盟第七框架计划（2007 年—2013 年）提出“BRAINTRAIN”研究，目标指向通过神经反馈训练调整精神障碍（精神失常）的大脑网络，恢复功能、改善症状和促进复原的临床应用^[1]。神经反馈技术的无创性使得其在大脑的自主神经调节上显现出独特优势，对于认知功能改善具有重要的研究和应用价值^[6-7]。

神经反馈技术创始于 20 世纪 60 年代末期，初期的研究多以脑电（electroencephalogram，EEG）为基础。尽管 EEG 神经反馈的支持者认为其对部分心理疾病和神经类疾病具有有效的治疗效果，但缺乏令人信服的证据，且 EEG 的低空间分辨率一定程度上限制了其发展^[8-11]。随着神经影像技术的发展，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）以其时空分辨率上的优势在神经反馈研究领域占据了重要地位。基于实时功能磁共振成像（real-time fMRI，rt-fMRI）的神经反馈始于单个脑区的反馈调节，但越来越多的研究发现脑连接或脑网络对于神经反馈和调节可能具有更加重要的意义^[12-13]。前期研究证明，许多脑疾病患者的脑网络结构发生异常，如抑郁症、精神分裂症、帕金森病等^[14-15]。为使反馈信号所涵盖的大脑信息更加丰富、调节机制更加科学，以脑网络连接作为调节目标也许能获得更佳的调节效果，进一步推动认知神经科学等领域的发展。因而，基于脑网络连接的 rt-fMRI 神经反馈是神经反馈技术的重要发展方向。下文对基于 rt-fMRI 的神经反馈技术进行回顾性介绍，其次着重论述脑连接的分析方法及其在神经反馈中的应用，最后对该领域发展中存在的问题进行讨论与展望。

1. 基于 rt-fMRI 的神经反馈研究

神经反馈技术要求数据分析具有实时性，而传统 fMRI 的灵敏度与速度难以满足该要求^[16]。1995 年，Cox 等^[17]首次提出了 rt-fMRI 的概念，要求在 1 个序列重复时间（time of repetition，TR，通常为 2 s）内完成全脑数据的处理，也就是在当前 TR 全脑数据采集结束前完成上一个 TR 内所采集数据的分析处理。而后实时头动校正算法、窗化相关性分析算法等相继诞生，极大地推动了该技术的发展。

2003 年 Weiskopf 等^[18]构建了基于 rt-fMRI 的脑机接口系统，融合回波平面成像技术，将辅助运动区和海马旁回的血氧依赖水平响应（blood oxygen level dependent，BOLD）信号以视觉的形式反馈给被试，从而引导被试的认知过程，验证了 rt-fMRI 在神经反馈应用中的可行性。依据不同的 MRI 设备所构建的 rt-fMRI 系统有所不同，但主要包含三个部分：数据实时获取、数据实时处理和反馈信号生成^[19-20]，其系统架构如图 1 所示。数据实时获取：通过 MRI 扫描设备与控制端实时获取、传递被试的脑功能影像数据。数据实时处理：利用工作站对采集的数据进行预处理与脑活动的分析，提取目标脑区，构建反馈计算模型。反馈信号生成：将反馈模型的值转化为视听觉信号，如矩形块的颜色变化^[21]等，便于被试理解并尝试运用不同的调节策略逐步学会选择性的自主调节。

图 1.

Architecture diagram of neurofeedback system based on rt-fMRI

rt-fMRI 神经反馈系统架构示意图

基于上述的 rt-fMRI 系统，2005 年 deCharms 等^[22]开展了针对慢性疼痛的研究，首次探索其潜在的临床应用价值。实验通过神经反馈指导被试自主调节前扣带回的激活程度，最终使得被试的疼痛症状得以明显缓解。此后，国际上众多科研机构围绕 rt-fMRI 和神经反馈技术进行深入研究，并着手将局部脑区自主调节的研究成果应用于临床。然而，不同脑区之间功能的相互作用对于认知功能具有更为重要的作用，例如，抑郁症患者的认知功能障碍由脑功能网络异常所致^{[12, 23]}。因此，为进行更为有效的调节，有研究者尝试以目标功能相关的脑连接作为调节目标。

2. 脑网络连接在神经反馈中的应用

2.1. 脑网络连接计算方法

2002 年，在德国杜塞尔多夫召开的脑功能与连接的专题讨论会上，脑连接概念得以初步统一，其包含了解剖连接、功能连接与有效连接三种连接模式^[24]。其中，功能连接和有效连接统称为网络连接，前者指空间上远距离的神经生理事件在时间上的相关性；后者指一个神经系统施加在另一个神经系统上的因果效应^[24]。表 1 概括了脑网络连接部分常用计算方法。

表 1. Current computational methods of brain network connectivity.

脑网络连接常用计算方法

计算方法	特点	方向性	是否已用于反 馈计算模型
时间相关性	“局部”性分析，计算简单，计算结果依赖感兴趣区域 （region of interest，ROI）的选择	无	是
独立成分分析（independent component analysis， ICA）	“全局”性分析，成分间关系不明确	无	否
小世界网络	全脑功能连接分析，网络节点的选择依赖于先验知识	无	否
心理生理相互作用映射图（psychophysiological interaction，PPI）	分析与被刺激作用的脑区响应存在依赖关系的体素	有	否
结构方程模型（structural equation model，SEM）	路径系数，即连接强度，具有瞬时性	有	否
动态因果模型（dynamical causal model，DCM）	建模精确，计算复杂，无法进行大规模脑网络的分析	有	是
Granger 因果模型（Granger causal model，GCM）	计算复杂度低，可用于大规模脑网络分析	有	否

2.2. 基于脑网络连接的神经反馈研究

rt-fMRI 神经反馈技术的前期研究阶段多以单个的特定脑区为调节目标，经离线的数据分析发现该训练可引起脑区间连接的变化^[25-27]，且该现象在针对患者的研究中亦有所发现。2013 年，Ruiz 等^[13]在精神分裂症患者的研究中以脑岛作为自主调节目标，采用 GCM 对比分析训练前后大脑有效连接，结果表明训练后情绪网络的有效连接增强。然而，通过单个脑区的反馈训练尽管能引起网络连接的变化，但这是非直接的，现在有实验已证明对脑网络连接直接进行调节也具有可行性和有效性。

2011 年，Ruiz 等^[28]证明了以脑功能连接作为调节目标的可行性。实验中，以健康的正常人为被试，将额下回与颞上回之间的连接强度作为反馈信号函数的一个变量。对比训练前后被试的自动语义启动任务完成情况，分析结果表明反馈训练对被试的行为具有调节作用，对脑网络连接具有可塑性。

2015 年，Megumi 等^[29]以来自不同固有网络的侧顶叶区和初级运动区为 ROI，将 ROI 时间序列的相关系数映射到反馈信号中。经过四天的训练后，被试默认网络与运动视觉空间网络之间的连接增强。两个月后，两个网络之间的连接依然增强，证明了对脑功能连接的直接调节效果具有持久性。

相较于功能连接，有效连接具有方向性，含有更丰富的信息，针对性亦更强，但其分析方法较为复杂，往往不具有实时性。2013 年，Koush 等^[30]提出了一种实时 DCM 算法，实验中运用该方法计算左右两侧的视觉皮层与顶叶间的有效连接强度作为反馈信号，经训练后被试可自主控制此反馈信号，说明了对有效连接进行反馈调节是可行的。而后，Koush 团队^[31]对实时 DCM 算法进行了更深入的优化，将计算时长由近一分钟缩短到 38 s，并将该算法应用于实时情绪调节实验。被试经反馈训练后能学习脑功能网络的变化，控制情绪调节网络的关键部分，增强情绪调节能力，此研究成果进一步推动了基于连接的神经反馈技术的发展。

目前，全脑信息反馈一般采用的方式是通过模式分析解码大脑状态^[32]。对大脑状态进行模式分析的突出方法是多体素模式分析（multi-voxel pattern analysis，MVPA）^[33-35]。此类反馈模型并非以脑网络的节点或连接信息为基础构建，因而不是真正意义上的脑网络反馈。根据功能整合原则，脑网络可以更全面地阐述认知功能活动，但相关的理论基础还比较薄弱。因此，基于脑网络的神经反馈技术的发展目前具有一定的局限性。

3. 问题与挑战

虽然基于脑网络连接动态调节的神经反馈技术的研究引起了世界各国科学家的关注，并获得了不少重要的研究成果，但该研究领域仍存在诸多需要攻克的难题。

第一，rt-fMRI 数据预处理中实时空间标准化是一个亟需解决的问题。传统 fMRI 数据预处理主要包含了头动校正、空间标准化、空间平滑，但 rt-fMRI 神经反馈系统中数据预处理一般仅包含头动校正和空间平滑化，这是因为空间标准化耗时较长，参数估计就耗时数个 TR，无法满足数据实时处理的要求。而在基于脑连接的神经反馈训练中，需要排除个体差异对节点进行精确定义。虽然已有研究尝试通过牺牲精度来缩短计算时间，但该算法仍然难以较好地取得时间与精度的平衡^[36]。为更好地满足神经反馈技术的发展需求，必须打破传统思维模式，创新空间标准化算法，使其具有实时性。

第二，脑连接节点的时间序列长度选取应具有合理性和科学性。反馈模型中，节点间连接强度的计算大多采用窗化法，而滑动窗口长度将直接影响节点间连接强度的大小甚至脑网络的拓扑结构。若节点时间序列长度选取不当，便可能引起脑连接虚假动态变化，掩盖了其真实状态。只有通过大量的对比研究筛选合适的时间序列长度才有利于构建科学的反馈模型。

第三，脑有效连接计算复杂，时间上难以满足实时要求。就 DCM 而言，Koush 等^[30-31]对其进行改进，并应用于数据在线分析，但分析时间远远超过了一个 TR 的时间。若开展基于脑有效连接的神经反馈技术研究，可通过计算机图形处理单元（graphic processing unit，GPU）硬件加速或优化算法等方式加快脑网络连接的分析速度。

4. 结束语

从国内外研究的进展可以看出，基于 rt-fMRI 的神经反馈技术具有无创、空间分辨率较高的特点，在大脑的自主神经调节上体现出独特优势，对于大脑认知功能改善具有重要的研究和应用价值。但是，基于脑网络连接的神经反馈技术研究才刚刚起步，亟需解决的问题颇多，如：实时空间标准化、连接快速分析算法等。通过探讨疾病所致的脑连接强度或脑拓扑网络结构变化，并利用神经反馈技术进行调节，有利于更加深入地揭示大脑工作机制，亦为疾病诊断、治疗、疗效评价等提供辅助手段。

Funding Statement

国家863计划项目（2012AA011603）；河南省科技攻关项目（142102210099）