Pharmacovigilance des médicaments et des vaccins contre la COVID-19 durant la pandémie : comment le Réseau français des centres régionaux de pharmacovigilance a relevé le défi ?

Abstract

The pandemic subsequent to the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) virus resulted, for the French institutional pharmacovigilance, in a “health crisis” in 2 phases: the coronavirus disease 2019 – “COVID-19” phase during which the missions of the Regional Pharmacovigilance Centres (RPVC) were to detect a possible impact of drugs on this disease, as whether existed a possible aggravating role of certain drugs, or the safety profile of drugs used for the management of COVID-19 could evolve. The second phase followed the availability of COVID-19 vaccines, during which the RPVCs’ missions were to detect as early as possible any new serious adverse effect, source of a potential signal that would modify the benefit/risk ratio of a vaccine and require the implementation of health safety measures. During these two periods, signal detection remained the core business of the RPVCs. The RPVCs had to organize themselves to handle an historical surge of declarations and requests for advice, whereas the RPVCs in charge of monitoring vaccines had to deal with an extraordinary dense activity over a long period of time, in order to produce in real time and on a weekly basis, a summary of all the declarations and an analysis of safety signals. The national organization put in place made it possible to meet the challenge of real-time pharmacovigilance monitoring of 4 vaccines with conditional marketing authorizations. Short-circuit efficient exchanges with the French Regional Pharmacovigilance Centres Network was paramount for the French National Agency for medicines and health products (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) to develop an optimal collaborative partnership. The RPVC network has shown agility and flexibility, has been able to adapt swiftly and demonstrated its effectiveness in the early detection of safety signals. This crisis confirmed the superiority of manual/human signal detection as the most effective and powerful tool to date, to rapidly detect a new adverse drug reaction and enable to elaborate rapid measures of risk reduction. In order to maintain the performance of French RPVCs in signal detection and to monitor all drugs as they should and as expected by our fellow citizens, a new funding model correcting the inadequacy of RPVCs’ expertise resources in relation to the volume of reports should be considered.

Abréviations

AMM

autorisation de mise sur le marché

ANSM

Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

ARNm

acide ribonucléique messager

ARS

Agence régionale de santé

BNPV

base nationale de pharmacovigilance

CHU

centre hospitalier universitaire

COVID-19

coronavirus disease 2019

CRPV

centre régional de pharmacovigilance

DGS

Direction générale de la santé

EMA

European Medicines Agency

EIM

effet indésirable médicamenteux

HAS

Haute autorité de santé

HCSP

Haut Conseil de santé publique

IA

intelligence artificielle

OMS

Organisation mondiale de la santé

OPECST

Office parlementaire d’évaluation des choix scientifiques et technologiques

PIMS

syndrome inflammatoire multisystémique

PRAC

Pharmacovigilance Risk Assessment Committee

RCP

résumé des caractéristiques du produit

RFCRPV

Réseau français des centres régionaux de pharmacovigilance

RPVC

Regional Pharmacovigilance Centres

SAMU

service d’aide médicale urgente

SARS-CoV-2

s evere a cute r espiratory s yndrome c oronavirus 2

SFPT

Société française de pharmacologie et thérapeutique

Une crise sanitaire en 2 temps

Nous avons tous en mémoire le début de la crise sanitaire, dite « crise COVID-19 » : les très nombreux cas d’infection par un nouveau virus, le s evere a cute r espiratory s yndrome c oronavirus 2 (SARS-CoV-2), en février et mars 2020, l’augmentation très rapide du nombre de patients hospitalisés en réanimation et l’absence de traitement préventif et curatif efficace ont conduit les autorités à mettre en place un confinement strict. Alors qu’il n’y avait encore aucune données sur les complications éventuelles de cette nouvelle maladie, sur sa prévention et sa prise en charge, les pharmacologues et les autorités sanitaires se sont légitimement et rapidement interrogés sur l’impact éventuel des médicaments sur cette maladie.

Trois problématiques ont rapidement émergé : 1) le rôle de certains médicaments qui, pris dès les premiers symptômes, pourraient favoriser l’évolution de l’infection à SARS-CoV-2 vers une forme grave, comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens [1] ; 2) une modification du profil de sécurité de médicaments déjà commercialisés, qu’ils soient utilisés : a) dans le cadre de ses indications chez les patients infectés comme, par exemple, une incidence supérieure des thrombopénies induites par l’héparine [2] ; b) ou bien hors-autorisation de mise sur le marché (hors-AMM), pour diminuer le risque de forme grave d’infection à SARS-CoV-2, comme l’hydroxychloroquine [3], [4], [5]. Le bénéfice potentiel de certains traitements chroniques qui pourraient diminuer le risque d’évolution vers une forme grave de la maladie a également été étudié, comme les médicaments agissant sur le système de l’enzyme de conversion de l’angiotensine I [6]. Des échanges réguliers sur ces différentes problématiques ont ainsi été instaurés de façon précoce entre l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et le Réseau des centres régionaux de pharmacovigilance (RFCRPV), et ce, dès mars 2020.

Cette première phase de la crise sanitaire a évolué avec la mise à disposition des premiers vaccins autorisés par les autorités de santé européennes en fin d’année 2020. S’agissant de médicaments innovants, ayant une AMM conditionnelle, ciblant en priorité les populations à risque de forme grave, dont les patients les plus fragiles, un suivi en temps réel était indispensable afin d’être en situation de détecter le plus rapidement possible un potentiel signal de pharmacovigilance. Ce suivi devait, en effet, permettre aux autorités sanitaires nationales et européennes de vérifier le maintien du rapport bénéfices/risques de ces vaccins et de prendre, le cas échéant, toutes les mesures nécessaires à la protection des patients. Ces données devaient également contribuer à favoriser l’adhésion à la vaccination par l’information des professionnels de santé et du public [7] Ainsi, une réflexion sur les modalités de mise en place du suivi de pharmacovigilance de ces nouveaux médicaments a été entreprise dès le mois d’octobre 2020, en s’appuyant sur l’organisation efficiente en circuit court ANSM–CRPV mise en place quelques mois auparavant [8], [9], [10].

Ces deux phases successives comportent des différences notoires : alors que la mise en place de l’organisation lors de la 1^re phase s’était faite « dans l’urgence », elle a pu être anticipée pour la seconde. L’impact de cette crise sanitaire sur l’activité des CRPV a également été très différent. Si l’activité en elle-même est restée qualitativement identique lors de la première phase, une organisation à repenser dans un pays confiné et de l’ingéniosité pour poursuivre le travail de pharmacovigilance en lien avec un système sanitaire débordé furent déterminants. Lors de la seconde phase, l’impact a été majeur, en raison de la volumétrie des notifications et des demandes d’avis reçues par les CRPV, et des attentes sociétales et sanitaires. Cependant, plusieurs similitudes sont à noter : l’organisation autour de l’expertise, l’analyse des signaux en circuit court et direct avec l’ANSM, la mise à disposition en temps réel, sur le site Internet de l’ANSM, des rapports de pharmacovigilance et surtout une activité rythmée par l’actualité, les déclarations et les questions/demandes d’avis déferlant par « vagues » faisant suite aux recommandations de la stratégie nationale de prise en charge de la COVID-19 ou de la vaccination.

Enfin, l’impact majeur des médias et des réseaux sociaux sur cette volumétrie d’activité démontre une fois de plus la place particulière du médicament, vaccins compris, auprès de nos concitoyens [11].

La détection de signal : le cœur de métier des CRPV

L’objectif premier de la pharmacovigilance est la détection de nouveaux effets indésirables des médicaments (Fig. 1 ).

Figure 1.

La détection de signal en pharmacovigilance (exemple des vaccins). ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ; CRPV : centre régional de pharmacoviglance ; EMA : European Medicines Agency ; HAS : Haute autorité de santé ; RFCRPV : Réseau français des centres régionaux de pharmacovigilance.

En pratique, il s’agit d’identifier rapidement, à partir d’un ou de plusieurs cas d’effets indésirables médicamenteux (EIM), ce que l’on nomme un « signal de sécurité », c’est-à-dire une situation pouvant aboutir à un problème de santé publique pour lequel les autorités de santé doivent prendre des mesures de réduction du risque. En ce sens, la notification spontanée des effets indésirables, souvent critiquée, est, à ce jour, le meilleur outil de détection des signaux. En effet, une seule déclaration, très bien documentée, investiguée et couplée à l’expertise pharmacologique et médicale des pharmacovigilants, suffit pour constituer ce qui est appelé un « cas marquant » base d’un signal de sécurité.

La pharmacovigilance n’a ainsi pas pour objectif l’enregistrement exhaustif de l’ensemble des effets indésirables d’un médicament, dont les plus fréquents sont détectés durant les essais cliniques et sont déjà mentionnés dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) et la notice destinée au patient présente dans les boîtes de médicaments. Comme, à juste titre, la pharmacovigilance n’est pas dimensionnée pour cette quête injustifiée d’une exhaustivité toute relative, toute incitation intempestive à déclarer tous les effets indésirables d’un médicament aboutit à une certaine saturation, préjudiciable à l’activité des CRPV. Cette saturation a prédominé pendant la crise sanitaire, avec le risque (qu’il a fallu gérer) d’un « bruit de fond » important qui aurait pu conduire à « passer à côté » d’un signal ou d’une alerte. La pharmacovigilance n’a pas, en effet, pour objectif de déterminer une incidence de survenue des EIM, ce qui peut être fait de façon relativement fiable par des études complémentaires de pharmaco-épidémiologie. Il nous semble également important de souligner à ce stade que la France a un taux de notification d’EIM supérieur à celui d’autres pays. Ainsi, en 2016, 16 % des déclarations enregistrées dans la base européenne venaient de France, alors que la population française ne représente que 13 % de la population de l’Union européenne, permettant à la France d’être un moteur particulier au sein de l’Europe en termes de détection de signal. Parmi les 110 pays collaborant à la base mondiale de pharmacovigilance de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), la France est aussi le quatrième pays contributeur, avec 4 % du nombre total de cas recueillis. Ainsi, la mise en commun des cas français avec ceux des autres pays, au niveau européen et mondial, est une force de ce dispositif au cœur de l’alerte.

Quelle organisation pour assurer les missions de pharmacovigilance pendant la crise sanitaire ?

La phase « médicaments et COVID-19 »

Dès le 22 mars 2020, le Réseau français des CRPV alertait sur les risques liés à l’utilisation de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine en cas d’infection à SARS-CoV-2 [12].

Le 26 mars 2020, les 2 premiers cas de trouble du rythme grave, faisant suite à la prescription d’hydroxychloroquine dans la COVID-19, étaient transmis par deux CRPV comme « cas marquants » à l’ANSM, motivant une réunion en urgence avec les représentants du RFCRPV. Le jour même, une enquête nationale de pharmacovigilance sur les troubles cardiaques observés avec la chloroquine et l’hydroxychloroquine était ouverte par l’ANSM et confiée au CRPV de Nice, compte tenu de sa double compétence d’expertise de pharmacologie clinique et de cardiologie.

Le 27 mars 2020, l’ANSM ouvrait une seconde enquête de pharmacovigilance, plus largement destinée à la surveillance de l’ensemble des médicaments dans le contexte de la COVID-19, prise en charge par le CRPV de Dijon. Les objectifs de cette enquête étaient les suivants : 1) déterminer le profil de sécurité des médicaments utilisés dans le traitement de la COVID-19 ; 2) identifier les médicaments potentiellement associés à un risque d’aggravation de la COVID-19 et ; 3) identifier d’éventuels effets indésirables spécifiques de médicaments administrés chez des patients atteints de COVID-19.

Ce suivi particulier de pharmacovigilance imposait une analyse quotidienne des « cas marquants » transmis directement par les CRPV, mais également de l’ensemble des cas d’EIM survenus dans un contexte de maladie à SARS-CoV-2, enregistrés par les CRPV dans la base nationale de pharmacovigilance (BNPV). Par ailleurs, le déploiement de l’outil national « MESANGE » [13] conçu et géré par les CRPV de Bourgogne et de Franche-Comté a permis de faciliter la transmission de cas de mésusage constatés par les professionnels de santé de terrain, plus particulièrement les pharmaciens d’officine, et d’adapter la communication sur les médicaments à l’origine de mésusages, particulièrement surveillés dans le contexte. Un comité de suivi spécifique analysant les données de pharmacovigilance (réunissant plusieurs représentants de l’ANSM et du RFCRPV) fût rapidement mis en place, avec une 1^re réunion dès le 1^er avril 2020. C’était le début d’une longue aventure associant l’ANSM et les CRPV avec 17 réunions de ce comité durant l’année 2020 (hebdomadaires en avril et mai, bimensuelles de juin à août, puis mensuelles à partir de septembre 2020). Ainsi, 17 rapports de pharmacovigilance ont été rédigés et mis en ligne sur le site Internet de l’ANSM, à disposition de tous. De plus, les CRPV rapporteurs ont été invités à 2 reprises, en avril 2020, à présenter leurs travaux, et notamment le profil de sécurité de l’hydroxychloroquine, du ritonavir/lopinavir et du tocilizumab dans la COVID-19, devant le Haut Conseil de santé publique. Ils ont également rédigé plusieurs notes sur la sécurité de ces médicaments, notes utilisées pour les avis du HSCP [14], [15], [16]. Des échanges ont également eu lieu avec les centres antipoison et de toxicovigilance, et un suivi renforcé d’addictovigilance, avec rédaction de rapports et réunions hebdomadaires, a été mis en place avec le Réseau des centres d’évaluation de l’information sur la pharmacodépendance et l’addictovigilance [17].

Le challenge, durant cette première phase de la crise sanitaire, fut également de répondre à toutes les questions des professionnels de santé et des patients concernant les risques éventuels, en cas d’infection à SARS-CoV-2, de la poursuite des médicaments pris de façon chronique, et de l’utilisation d’autres médicaments pour la prise en charge de cette infection. Dans ce cadre, les CRPV ont apporté leur appui aux centres 15 des services d’aide médicale urgente (SAMU), alors assaillis de questions. Cette avalanche de questions, émanant des professionnels de santé et du public, a rapidement conduit notre société savante, la Société française de pharmacologie et thérapeutique (SFPT) à mettre en place un groupe de travail dédié, intégrant le RFCRPV. L’objectif était d’apporter des informations objectives et scientifiquement documentées pour toutes les questions ayant trait à l’utilisation des médicaments en cas d’infection à SARS-CoV-2 et ainsi de contribuer au bon usage des médicaments [18]. Via un site internet d’information spécifique, le travail des experts permettait de mettre à disposition de tous des informations régulièrement mises à jour. Les CRPV ont également apporté, au sein de leur territoire d’intervention, leur appui auprès des professionnels de santé, des établissements de santé et des Agences régionales de santé (ARS). Enfin, pendant toute cette période, les CRPV experts ont, en lien avec l’ANSM, également largement répondu aux sollicitations des médias écrits, radiophoniques et télévisuels.

Cette organisation en circuit court a permis, grâce au maillage territorial des 31 CRPV au plus près du terrain, de transmettre très rapidement à l’ANSM des signaux de sécurité, signaux qui ont contribué aux recommandations de prise en charge des patients dans ce contexte pandémique. Grâce à cette rapidité d’action, la communication de l’ANSM sur les risques plus particuliers de l’hydroxychloroquine [19] est intervenue bien avant celle des autres agences sanitaires, européennes ou américaines [20].

La phase « vaccins contre la COVID-19 »

Dans la mesure où le succès d’une campagne vaccinale passe aussi par une surveillance efficace du risque et une transparence des informations pour une meilleure acceptabilité par la population, une organisation spécifique devait être déployée pour la pharmacovigilance des vaccins dans ce contexte inédit en termes de nombre de personnes exposées, en un temps très court. Flexibilité et réactivité étaient indispensables pour pouvoir contribuer au bon déroulement de la campagne vaccinale.

Une articulation en circuit court et direct avec l’ANSM

La réflexion d’une organisation spécifique pour le suivi de pharmacovigilance renforcé des futurs vaccins contre la COVID-19 s’est rapidement imposée, au sein de l’ANSM, en lien avec la Direction générale de la santé (DGS) et le RFCRPV. L’objectif principal était de pouvoir synthétiser, évaluer et discuter collégialement et en temps réel des signaux afin de permettre aux autorités de santé de prendre, si besoin, des mesures rapides de réduction des risques. Il a ainsi été décidé de mettre en place une articulation directe et, en circuit court, entre l’ANSM et le RFCRPV. Cette collaboration rapprochée avait été particulièrement efficiente pour détecter très précocement les risques de troubles du rythme secondaires à l’hydroxychloroquine et des troubles de conduction secondaires au lopinavir/ritonavir, utilisés dans la COVID-19 quelques mois plus tôt. La réflexion a débuté dès octobre 2020 : l’organisation, la méthodologie de travail (désignation de CRPV experts rapporteurs, flux des « cas marquants », modalités d’extraction des cas à transmettre aux CRPV rapporteurs, mise à disposition des données d’exposition) et le calendrier ont été calqués sur l’organisation précédente, de même que la création d’un comité de suivi spécifique hebdomadaire. Dans un souci de transparence, la décision de mettre à disposition un rapport hebdomadaire en ligne a également été prise d’emblée par l’ANSM.

La seconde étape a été la désignation des CRPV experts. Eu égard au déploiement de la campagne vaccinale et, par conséquent, à la volumétrie du nombre de cas attendus, il a été rapidement décidé de désigner deux CRPV rapporteurs pour chacun des vaccins. Ainsi, ont été désignés, après appel à volontaires, pour Comirnaty®, les CRPV de Bordeaux et Marseille, avec en juin 2021, le renfort des CRPV de Toulouse et Strasbourg, pour Spikevax® les CRPV de Lille et Besançon, pour Vaxzevria® les CRPV de Rouen et Amiens et pour Jcovden® les CRPV de Lyon et Grenoble. Les CRPV de Tours et Dijon avaient en charge la coordination du suivi, et ceux de Toulouse et Lyon ont eu spécifiquement en charge les spécificités en lien avec la grossesse et l’allaitement. Plusieurs pharmacovigilants ayant une expertise clinique spécifique (CRPV de Nice pour la cardiologie, CRPV d’Amiens pour la neurologie, CRPV de Paris Pitié-Salpétrière pour la dermatologie…) étaient également sollicités en tant que de besoin pour leur expertise sur les tableaux cliniques complexes. Le CRPV de Marseille, pour l’aspect pharmacoépidémiologique, a également été désigné pour participer au conseil scientifique d’EPIPHARE lors des réunions spécifiques aux vaccins contre la COVID-19.

Les CRPV experts désignés comme rapporteurs nationaux de chaque vaccin avaient en charge l’analyse quotidienne de tous les cas enregistrés par les CRPV dans la BNPV et la recherche éventuelle d’informations complémentaires auprès des CRPV pour les cas d’intérêt. Ils sollicitaient, si besoin, l’avis d’un CRPV avec double expertise, pharmacologique et expertise clinique. Ils réalisaient une synthèse qualitative d’expert des cas d’intérêts (caractérisation du terrain, délai de survenue, évolution, etc.) complétée par une recherche bibliographique scientifique ciblée et, si besoin, une recherche dans la base mondiale de pharmacovigilance de l’OMS (Vigibase). Ils colligeaient ces éléments dans un rapport envoyé à l’ANSM et préparaient des supports de présentation pour les réunions hebdomadaires du comité de suivi. À l’issue du comité, ils relisaient la fiche de synthèse et le point d’information préparés par l’ANSM. Par ailleurs, ils étaient également amenés à répondre aux questions des autres CRPV sur des cas complexes et aux sollicitations des représentants de l’ANSM au pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) de l’European Medicines Agency (EMA). L’ensemble des CRPV rapporteurs et coordonnateurs se sont également mobilisés pour répondre, en lien avec l’ANSM, à toutes les sollicitations de communication scientifique émanant des médias.

Le fonctionnement pratique du comité de suivi des vaccins a conduit à la mise en place de deux réunions par semaine : une préparatoire entre les CRPV rapporteurs et l’ANSM, et la réunion du comité de suivi proprement dite, organisée par l’ANSM le jour suivant. Ce comité de suivi réunissait la direction de la surveillance de l’ANSM et la direction médicale dont dépendent les vaccins, les CRPV rapporteurs, les CRPV coordonnateurs, ainsi que des experts, pharmacovigilants ou non, nommés pour une problématique spécifique (troubles neurologiques, thrombopénies immunes, troubles auditifs…). Lors de chaque réunion, les CRPV rapporteurs présentaient l’analyse et l’expertise de l’ensemble des déclarations reçues depuis la réunion précédente, ainsi que les éventuels signaux détectés et les « cas marquants » transmis par les CRPV. Ainsi, chaque signal potentiel et chaque « cas marquant » étaient discutés collégialement. Après la réunion, une communication hebdomadaire de l’ANSM, transparente, didactique et synthétique, était réalisée sur son site Internet afin de mettre à disposition du grand public une fiche de synthèse, un point d’information et les rapports des CRPV ayant été présentés. Ces comités de suivi, hebdomadaires toute l’année 2021, sont devenus bimensuels à partir du début de l’année 2022.

Le contexte de travail était assez particulier, imposant de prendre en compte la très forte pression médiatique (réseaux sociaux, journalistes…) et la multiplicité complexe des échanges avec les différentes autorités sanitaires concernées (HAS, DGS, EMA). Par ailleurs, il était indispensable de prendre en compte le caractère sociétal et politique très impactant de la découverte d’un nouvel effet indésirable grave en lien avec les vaccins.

Une mobilisation de l’ensemble du réseau des CRPV

Cette surveillance des vaccins n’a pu être possible que grâce à l’implication immédiate et massive de l’ensemble du RCRPV. Le réseau fût en première ligne dans la gestion et l’analyse des cas déclarés par les professionnels de santé et le grand public, et dans la gestion des demandes de renseignements (aide au diagnostic étiologique, conseils-avis pour la 2^e injection ou pour les rappels, pour la vaccination chez la femme enceinte, conduite à tenir chez les patients allergiques, participation aux réunions de concertation pluridisciplinaire pour les contre-indications au vaccin…).

L’organisation de chaque CRPV fut adaptée pour pouvoir documenter et expertiser le plus rapidement possible les cas graves ou inattendus, l’objectif étant de transmettre, sans délai, à l’ANSM et aux CRPV rapporteurs, les signaux potentiels.

Par ailleurs, les CRPV ont assuré une expertise 7 jours sur 7 grâce à la mise en place exceptionnelle d’une permanence nationale les week-ends et jours fériés jusqu’en août 2021 afin de pouvoir réaliser, en urgence et à la demande de l’ANSM, l’expertise de cas d’EIM particulièrement graves, notamment des décès.

La crise sanitaire : quelles conséquences sur l’activité des CRPV ?

L’activité « vaccins » du Réseau français des CRPV en quelques chiffres

La mise en place de la vaccination s’est accompagnée d’une volumétrie inédite de déclarations aux CRPV d’effets indésirables et d’évènements potentiellement en lien avec les vaccins. Ainsi, au 31 mars 2022, soit après 15 mois de mise sur le marché, les CRPV avaient analysé et saisi le nombre inédit de 159 029 déclarations en lien avec les vaccins, soit plus de 4 à 6 fois l’activité annuelle en fonction des centres (Fig. 2 ) ! Après expertise, les CRPV ont identifié et transmis à l’ANSM 1153 « cas marquants » concernant les vaccins. Quatre-vingt-deux ont été retenus par les experts et le comité de suivi comme signaux potentiels, ou à suivre, et 49 ont été transmis à l’EMA (17 concernant Comirnaty®, 14 pour Spikevax®, 13 pour Vaxzevria® et 5 pour JCovden®). Parmi eux, 19 signaux ont été initiés par la France et 25 sont venus renforcer un signal européen émis par d’autres pays (Fig. 3  ; Fig. 4 ).

Figure 2.

Nombre annuel de cas reçus par les centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) et enregistrés dans la base nationale de pharmacovigilance.

Figure 3.

La pharmacovigilance des vaccins contre la COVID-19 en quelques chiffres. ANSM : agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ; EMEA : European Medicine Agency.

Figure 4.

Signaux de sécurité identifiés avec les vaccins à ARNm (d’après Chouchana L et al. « Pharmacovigilance des vaccins à ARNm contre le COVID-19 : que sait-on au printemps 2022 ? » La Lettre du Pharmacologue 2022 ;36 : 32-46) [21]. Avec l’aimable autorisation© La Lettre du Pharmacologue.

À ces chiffres, il convient d’ajouter les milliers de demandes d’avis reçus par les CRPV pendant l’année 2021, soit plus du double des années précédentes.

L’activité « vaccins » pour les CRPV rapporteurs des vaccins

Les CRPV en charge de l’expertise des vaccins contre la COVID-19 ont été sur-sollicités avec une volumétrie inédite de cas à analyser dans un temps très court. La volumétrie des expertises a été également inédite avec, au 31 mars 2022, la rédaction de 60 rapports d’expertise : 20 pour Comirnaty®, 17 pour Vaxzevria®, 17 pour Spikevax®, 6 pour Jcovden® et 10 pour les thématiques de la grossesse et de l’allaitement, 18 rapports concernant des problématiques spécifiques ; 11 comités spécifiques aux réunions ad hoc avec des experts pour des problématiques nouvelles comme les thromboses atypiques avec Vaxzevria®, les myocardite avec les vaccins à ARN messager (ARNm), Comirnaty® et Spikevax®, l’utilisation des registres pour déterminer un éventuel risque de mort subite, les cas de maladie de Creutzfeldt Jakob, les effets des vaccins ARNm sur la pression artérielle, les syndromes inflammatoires multisystémiques (PIMS) en pédiatrie, les troubles menstruels, les troubles auditifs, etc.

La crise sanitaire : quels paramètres a-t-il fallu maîtriser ?

Pour les CRPV, le principal paramètre était de maîtriser l’analyse de tous les cas reçus en maintenant un niveau adéquat d’expertise scientifique, afin d’identifier les signaux le plus rapidement possible. La situation fut particulièrement difficile, en raison de la volumétrie des déclarations et des demandes d’avis pendant une durée inédite, de plusieurs mois. Outre leur grand nombre, ces notifications étaient très différentes des notifications habituelles avec très souvent un très faible niveau d’informativité et de faible qualité (particulièrement pour les déclarations via le portail des signalements de la DGS, ce dernier n’incitant pas les déclarants, patients ou professionnels de santé, à mettre des détails cliniques). Il s’agissait souvent de déclarations « d’événements » plutôt que « d’effets indésirables » possiblement en lien avec les vaccins, signalés très précocement, donc peu documentées ou, au contraire, avec un délai de survenue très à distance de la vaccination et trop évasif dans leur chronologie (facteur important d’analyse). Certaines déclarations, portant sur des pathologies très particulières, ou graves, n’avaient comme seul lien avec le vaccin que la chronologie d’administration (souvent coïncidente vu le nombre de patients vaccinés), alors que l’étiologie médicamenteuse ne peut être retenue qu’en dernier ressort, après un bilan étiologique approprié (on parle de « diagnostic différentiel »), bilan qui n’avait souvent pas été réalisé au moment de la déclaration. Ainsi, il a fallu souvent gérer des symptômes sans réel diagnostic. Par ailleurs, les pathologies déclarées étaient très variées, concernant tous les organes. Certains effets déclarés étaient peu documentés, tels les décès, pour lesquels une analyse médicale documentée rapide était indispensable. La plupart des déclarations, même celles provenant des professionnels de santé (surchargés de travail), nécessitaient des compléments d’information, donc un retour vers le déclarant, ce qui a été très chronophage pour l’ensemble des équipes. Cette documentation indispensable pour la qualité informative des cas graves imposait l’encadrement par un praticien senior afin de permettre un diagnostic clinique précis, obligatoire pour le codage pertinent des cas. En effet, un nombre non négligeable de déclarations aurait été enregistré avec un diagnostic erroné si le terme déclaré initialement par le professionnel de santé ou le patient avait été repris sans analyse complémentaire. Ainsi, pour une pathologie aussi spécifique que la paralysie faciale périphérique, une étude régionale récente a montré que dans 30 % des cas déclarés à un CRPV, ce diagnostic ne pouvait finalement pas être retenu [22].

Les vaccins sont souvent perçus comme des médicaments différents des autres (et le sont quelque peu en étant des médicaments « prophylactiques »), conduisant à des questions assez inhabituelles, y compris de la part des professionnels de santé : par exemple, l’étiologie vaccinale était évoquée sur certains symptômes avant même d’avoir suspecté un diagnostic clinique plus probable et cherché à le confirmer (ex : appel pour un patient présentant des hématomes au décours de la vaccination, avant d’avoir recherché s’il existait une thrombopénie). Le type de question s’est modifié avec le temps avec, au début de la vaccination, plutôt des questions sur la conduite à tenir en cas d’allergie antérieure ou en cas d’antécédent médical particulier (tel qu’un syndrome de Guillain-Barré). Secondairement, les demandes d’avis portaient sur la possibilité de revaccination dans un contexte d’événement survenu au décours de l’injection précédente. Les questions des médecins généralistes, professionnels en première ligne, portaient surtout sur l’aide au diagnostic, dans la mesure où ils connaissaient peu les effets indésirables possibles après la vaccination (RCP des vaccins comportant une liste restrictive des effets indésirables et rapports de pharmacovigilance mis en ligne trop détaillés). Les questions des médecins spécialistes concernaient, pour leur part, plutôt le rôle éventuel des vaccins devant la survenue d’une pathologie récente, avec bilan étiologique négatif. Enfin, les patients contactaient plutôt les CRPV pour une aide, des conseils et une orientation médicale face à certains symptômes apparus après la vaccination. En raison de la difficulté d’accès rapide à une consultation médicale dans les régions de déserts médicaux, les CRPV étaient alors la seule ressource de ces patients.

Le nombre de déclarations et leur type étaient clairement rythmés par l’actualité. Ainsi, la communication des médias sur un nouvel effet indésirable potentiel se traduisait par l’arrivée dans les CRPV de plusieurs centaines de déclarations journalières, comme cela a été le cas pour les troubles menstruels. De même, la mise en place de nouvelles recommandations vaccinales et l’évolution de la population cible ont également eu des conséquences importantes sur le volume et le type de déclarations ou de demande d’avis auprès des CRPV avec, par exemple, les très nombreux appels faisant suite aux effets réactogènes majeurs rapportés avec Vaxzevria® lors de l’utilisation chez les jeunes soignants en mars 2021.

Parallèlement à la gestion quotidienne des déclarations et des questions, les CRPV ont poursuivi et intensifié leurs missions d’aide et d’appui auprès des institutions :

• •locales tout d’abord, avec, au sein des centres hospitaliers universitaires (CHU) et des autres établissements de santé, la participation aux comités « vaccins », aux campagnes de vaccination, aux réunions d’informations des professionnels, et aux réunions de concertation pluridisciplinaires mises en place au moment des rappels de vaccination pour les patients ayant développé un effet indésirable grave au décours d’une injection précédente ;
• •régionales ensuite, en lien avec les ARS, avec le suivi et l’expertise des décès, des clusters d’échecs vaccinaux, la participation à l’élaboration de fiches d’informations, aux formations et à la communication sur le profil de sécurité des vaccins ;
• •nationales enfin avec, outre les activités d’expertise déjà détaillées, la permanence téléphonique nationale assurée par les CRPV les week-ends et jours fériés mentionnée précédemment, afin de permettre une expertise rapide de certains cas graves et des décès.

Toutes les autres activités portant sur les autres médicaments ont pu être poursuivies, l’aide à la prise en charge des patients étant assurée en priorité. Toutefois, la priorisation des cas reliés aux vaccins contre la COVID-19 a entraîné un inévitable retard dans les réponses aux autres demandes d’avis et un éventuel retard pour l’identification de certains signaux concernant d’autres médicaments.

Quels moyens ont été mis en place ?

Réorganisation des activités

Comme cela a déjà été mentionné, la prise en charge de ces très nombreux cas nécessitait d’avoir une organisation adaptée permettant de documenter et d’expertiser, le plus rapidement possible, tous les cas graves ou inattendus. Une priorisation de l’analyse des cas a donc été mise en place afin de gérer rapidement, au fur et à mesure de leur arrivée, la totalité des déclarations reçues. Cette priorisation, qui prenait en compte la gravité et la nouveauté de l’effet observé, a dû être adaptée en permanence afin de prendre en compte également les signaux récents. Toutes les autres activités ont été maintenues, tout en les priorisant, également. Cependant, la première des priorités est toujours restée l’aide à la prise en charge des patients, en particulier dans certaines zones géographiques sous dotées en médecins.

Les moyens humains

Afin de faire face à ce surplus d’activité, un soutien financier a été attribué par la DGS, via l’ANSM, sous la forme de plusieurs dotations permettant un renfort en personnel. Cependant, il fut (et demeure) difficile de recruter rapidement du personnel formé à une analyse pertinente de pharmacovigilance. Par ailleurs, une « séniorisation » étant indispensable au sein des CRPV pour gérer, en particulier, les dossiers graves, il a été nécessaire d’opérer une réorganisation et un transfert de certaines tâches.

Les moyens informatiques

Le passage à une nouvelle solution informatique pour la base nationale de pharmacovigilance, permettant un import direct des informations administratives des cas notifiés via le portail de signalements des événements indésirables liés aux soins du ministère de la santé, a permis de diminuer le temps de saisie. Par ailleurs, pendant cette crise sanitaire, le RFCRPV a participé à la phase préliminaire de développement d’un outil d’intelligence artificielle (IA) afin de pré-coder les cas non graves déclarés par les patients via le portail de signalement. Néanmoins, la gestion des cas de pharmacovigilance ne peut être résumée à un problème de codage : même si l’IA pourra, dans l’avenir, être utile pour coder les cas patients non graves afin de les enregistrer plus rapidement dans la base de pharmacovigilance, l’analyse des informations chronologiques, cliniques et pharmacologiques indispensables à l’expertise nécessitera toujours l’intelligence humaine. Comme nous l’avons déjà souligné, les corrections de diagnostic (tant pour le type d’effet que le médicament en cause) ne sont pas rares et sans l’intervention d’un pharmacovigilant, les cas sont le plus souvent inutilisables pour valider les signaux au niveau de l’EMA. En effet, les détails cliniques, les résultats d’examens complémentaires, l’évolution, la réintroduction éventuelle d’un médicament sont autant d’éléments primordiaux pour la consolidation d’un signal qui nécessitent l’expertise d’un pharmacovigilant.

L’EMA a d’ailleurs souligné à plusieurs reprises la qualité des observations de pharmacovigilance transmises par la France grâce à son réseau spécifique de centres, par rapport à celles d’autres pays, ce qui a permis la validation de plusieurs signaux, en particulier les myocardites secondaires aux vaccins à ARNm et les troubles des règles. Ainsi, ce travail de documentation et de synthèse réalisé par les professionnels de santé des CRPV permet un haut niveau de qualité des observations, ce qui est spécifique à la France (certains pays et certains industriels assurant un simple enregistrement de type « réglementaire » et non « clinique »).

Qu’est-ce que la crise a changé ?

Un des impacts majeurs de la crise sanitaire sur les CRPV a probablement été la saturation de l’activité avec un vécu de moindre efficience dans le suivi d’autres médicaments. La volumétrie inédite du nombre de cas à traiter, la moindre qualité des déclarations émanant du portail de signalement (perçu comme une nouvelle modalité de déclaration, sans nécessité d’apporter des détails cliniques), et l’élargissement des déclarations aux évènements (perte de la notion de « susceptible d’être en lien avec le médicament ») ont conduit à un phénomène de « dilution » de l’information, sans réel apport en termes de signal.

En revanche, la crise a eu plusieurs effets bénéfiques. Elle a tout d’abord permis de mettre en lumière l’intense travail de terrain qu’exercent (et ont toujours exercé mais en toute discrétion) les CRPV, au plus près des professionnels de santé et des patients, et de permettre la découverte et l’appropriation de ces structures à de nombreux professionnels de santé libéraux, en particulier pour l’aide au diagnostic des EIM. Ensuite, elle a renforcé les liens du RFCRPV avec l’ANSM grâce à la mise en place d’échanges en circuit court et le développement d’un partenariat réel. Elle a également permis de montrer qu’il était possible de prendre en compte les signaux dits « faibles » en termes de conséquences cliniques, car considérés « non graves » réglementairement bien qu’impactant significativement la qualité de vie des patients, comme les troubles menstruels ou les effets réactogènes systémiques avec Vaxzevria®. Enfin, cette crise a permis de confirmer la supériorité discriminante de la détection manuelle et humaine des signaux et sa performance pour détecter rapidement un nouvel EIM et permettre la prise rapide de mesures de sécurisation du risque. Ainsi, le RFCRPV a été le premier à détecter certains signaux, comme le surrisque de myocardite chez les moins de 30 ans avec Spikevax® ou la moindre efficacité du vaccin Jcovden® dans la prévention des formes graves de COVID-19, signaux qui ont été secondairement confirmés par des études de pharmacoépidémiologie [[23], [24]]. Le Sénat, dans le cadre de l’enquête sur les effets indésirables et la pharmacovigilance des vaccins, a d’ailleurs reconnu la performance et le travail accompli par le Réseau français des centres régionaux de pharmacovigilance, comme en atteste le rapport particulièrement élogieux réalisé par l’Office parlementaire d’évaluation des choix scientifiques et technologiques (OPECST) [25].

Le constat, l’avenir et nos craintes

Il est clair que le cœur de métier des CRPV, la détection de signal, n’a pas été modifié par la crise. Cette détection de signal suppose des cas cliniquement bien documentés (observation médicale avec diagnostics différentiels), pour que le signal puisse être validé. En ce sens, l’utilisation du portail de signalement, qui favorise les déclarations sans donnée médicale précise et mal documentées, n’améliore pas la détection des signaux. La nécessaire documentation de ces cas pour être exploités de manière significative est chronophage pour le personnel des CRPV et la stimulation des déclarations par cet outil s’avère même contre-productive, car elle « embolise » le système et diminue son efficience. L’adage « Signaler c’est bien, mais bien signaler c’est mieux » n’a jamais eu autant de sens.

La crise a aussi malheureusement confirmé la sous-dotation et l’inadéquation des moyens octroyés aux CRPV au regard de leurs missions, des attentes des professionnels de santé et de nos concitoyens sur le médicament, des exigences réglementaires des tutelles, et de la volumétrie des déclarations de pharmacovigilance. La réforme des vigilances sanitaires lancée depuis plus de 10 ans avait, parmi ses objectifs initiaux, une subsidiarité régionale, sous-tendue par un pilotage des vigilances par les ARS, présenté comme une plus-value pour améliorer l’efficacité du système. Or, cette réforme, qui a été jusqu’à proposer la suppression des CRPV en 2019, conduisant les pharmacologues à se mobiliser [26], repose sur le constat erroné d’un dispositif considéré comme, a priori, inadapté, ce qui fut démenti lors de la crise sanitaire. Les risques à très court terme d’une perte du maillage territorial pour un schéma abscons d’organisation territoriale non encore établie, et révisable annuellement par chaque ARS, sont significatifs, alors qu’une proximité est nécessaire pour le service rendu aux professionnels de santé et aux patients en termes de prise en charge, et surtout pour une détection et une validation optimisée des signaux de sécurité. Les compétences nécessaires à l’exercice du métier de pharmacologue et de pharmacovigilant résultent d’un long compagnonnage et nécessitent une connaissance parfaite à la fois de la clinique et du médicament. Ce n’est pas une vigilance interchangeable avec celle d’une autre spécialité, ni une vigilance « mutualisable » avec une autre vigilance, au risque d’affaiblir l’ensemble du système et de la faire disparaître, au bénéfice d’une seule homonymie. La dimension nationale des expertises est essentielle, les signaux de sécurité n’étant que très rarement spécifiques à une région française. La pharmacovigilance est une activité spécifiquement nationale, voire européenne ; aussi, nos liens fonctionnels et organisationnels avec l’ANSM doivent perdurer. Enfin, le risque de paupérisation des CRPV secondaires aux avancées statutaires récentes (déploiement du Ségur et création d’un statut unique de praticien contractuel) sans adéquation financière aux changements de statuts, pourrait se traduire par une instabilité de nos structures via la réduction de nos ressources humaines et, par conséquent, par une perte de l’expertise qui a, pourtant, fait ses preuves.

Les propositions

Dans ce contexte, il faut consolider les fondations du RFCRPV, résultats de 50 ans de construction opiniâtre pour le bien de nos concitoyens. Pour maintenir ce réseau dans ses fondements et son organisation, il est indispensable de le soutenir et de le renforcer, afin de faire face aux enjeux que représente la surveillance des médicaments pour la sécurité des Français. Garder des liens organisationnels forts et mettre à disposition de l’ANSM les compétences scientifiques et médicales de l’ensemble des CRPV sont primordiaux. Pour cela, amplifier les circuits courts et directs (l’intelligence collective) entre l’ensemble des CRPV et l’ANSM, à l’instar de ce qui a été fait lors des différentes phases de cette crise sanitaire, doit être une priorité. Ce partage d’information améliore le niveau d’expertise et la réactivité de l’ensemble du réseau. Il permet également une interface opérationnelle et technique, indispensable à tous, interface qui a disparu depuis la suppression du Comité technique de pharmacovigilance de l’ANSM en 2019. Les attentes fortes en matière de gestion du risque médicamenteux doivent également amener les pouvoirs publics à dimensionner financièrement les CRPV à hauteur de la place du médicament au sein de la société. L’exemple particulièrement édifiant du suivi des vaccins contre la COVID-19 a montré que la surveillance « effective » des risques liés à l’utilisation des médicaments (c’est-à-dire celle qui a permis la prise de décisions de santé publique faisant suites à la détection de signaux), est assurée presque exclusivement par les CRPV, dont le financement est pris en charge par la solidarité nationale, alors qu’il devrait être assuré, au moins en partie, par les firmes qui doivent surveiller les produits qu’elles commercialisent. Dans le contexte actuel de contrainte budgétaire, de nouvelles modalités de financement sont nécessaires pour les CRPV et les autres structures de vigilance institutionnelles. Ces structures, qui ont pour mission la surveillance des produits de santé, ne devraient plus être financées par la solidarité nationale, mais être, au moins en partie et de façon indirecte, financées par les firmes pharmaceutiques, tout en respectant, bien entendu, les règles de non-affectation des recettes et le principe d’indépendance. Cela permettrait de corriger l’inadéquation des moyens d’expertise au regard de la volumétrie et de la stimulation de la déclaration des signalements au niveau institutionnel (portail des signalements, associations de malades, grand public) et ainsi de conserver un haut niveau de sécurité sanitaire.

Conclusion

Cette crise sanitaire a eu un impact majeur sur les équipes des CRPV. Elle a démontré, comme l’atteste la tribune du journal « Le Monde », en 2019, alertant sur une réforme des vigilances avec un risque de dérive vers un système trop administratif, « que c’est toujours en situation de crise que l’on comprend la nécessité de disposer, de manière pérenne, d’équipes professionnelles, structurées, opérationnelles et compétentes » [26]. Le Réseau français des CRPV a su et pu s’adapter au fur et à mesure du développement de la crise sanitaire en 2020, puis au cours de l’évolution de la campagne vaccinale en 2021. Il a fait preuve d’agilité et de flexibilité et a démontré son efficacité dans la détection précoce des signaux, y compris les signaux qualifiés de « faibles ». Cette mobilisation se poursuit actuellement avec le suivi de deux vaccins arrivés plus récemment sur le marché (Nuvaxovid® et VidPrevtyn Beta®) et des anticorps monoclonaux destinés au traitement de la COVID-19, qui ont marqué jusqu’aux décisions récentes de l’EMA, et avec les avis d’experts rendus par les CRPV pour la prescription de Paxlovid® [27].

À la lumière de cette expérience et des enjeux à venir, il est indispensable de maintenir le niveau de performance des CRPV dans la détection des signaux et de faire en sorte que les médicaments (et pas uniquement les vaccins) soient surveillés comme ils devraient l’être, avec le même niveau d’exigence et de réactivité qu’attendent nos concitoyens. En ce sens, au regard de la place du médicament dans notre société, de la volumétrie des déclarations et des demandes d’avis qu’ils prennent en charge, et du nombre d’expertises de pharmacovigilance réalisées, un dimensionnement plus adapté des moyens des CRPV est indispensable, ce qui passe inéluctablement par un nouveau modèle de financement.

Financements

Aucun.

Déclaration de liens d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.