Skip to main content
NCBI home page
Chinese Journal of Reparative and Reconstructive Surgery logoLink to Chinese Journal of Reparative and Reconstructive Surgery
. 2023 Feb;37(2):202–207. [Article in Chinese] doi: 10.7507/1002-1892.202210019

基质刚度调控内皮细胞出芽的研究进展

Research progress of matrix stiffness in regulating endothelial cell sprouting

启予 陈 1, 雯 王 1,2, 长永 袁 1,3, 鹏来 王 1,3,*
PMCID: PMC9970775  PMID: 36796817

Abstract

目的

综述基质刚度对内皮细胞出芽的作用与机制研究进展。

方法

广泛查阅近年来国内外相关文献，分析不同细胞培养条件下，基质刚度对内皮细胞出芽的作用，详细阐述基质刚度在内皮细胞出芽中调控相关信号通路的分子机制。

结果

二维细胞培养条件下，在一定范围内提高基质刚度能促进内皮细胞出芽。然而，三维细胞培养条件下，基质刚度对内皮细胞出芽及成血管的作用尚不明确。现阶段相关分子机制研究主要聚焦于YAP/TAZ及其上、下游信号分子的作用，基质刚度可通过激活或抑制信号通路调控内皮细胞出芽来参与血管生成。

结论

基质刚度对内皮细胞出芽的调控起重要作用，但不同环境下的具体作用及分子机制尚不明确，需进一步研究。

Keywords: 基质刚度, 内皮细胞, 出芽, 血管生成, 作用机制, 组织工程

组织工程复合物植入体内需要血管生成，只有充分血管化才能实现组织修复再生[1-4]。大量研究表明内皮细胞出芽是血管化的起始和关键步骤，即内皮细胞在多种促血管生成信号刺激下被激活，细胞间连接松动，细胞穿透基底膜，朝向刺激信号增殖、迁移，最终形成血管芽的过程[5-9]。尖端细胞、茎细胞、队列细胞3种内皮细胞在该过程中起主要作用。其中，尖端细胞位于出芽部位尖端，具有运动性与侵袭性，在生成血管形态中发挥决定性作用[6, 10-12]；茎细胞在合适条件下增殖、延伸出芽血管并形成管腔[10]；队列细胞位于出芽部位末端，是血管内皮重要组成部分[13]。

内皮细胞出芽作为血管化的重要步骤，受细胞外基质影响与调控。工程化组织中的生物材料模拟细胞外基质，其孔径、孔隙率、结构成分、基质刚度等理化性质可以影响组织形成过程中细胞的生物学行为与功能[14-17] 。多项研究指出，生物材料的基质刚度对内皮细胞出芽具有显著影响[10, 16, 18-20]，但机制尚不明确。现对基质刚度调控内皮细胞出芽的作用及潜在分子机制研究进展进行归纳总结，以期为相关研究提供参考。

1. 调控作用

1.1. 二维细胞培养条件

二维细胞培养条件即通过培养皿提供细胞水平伸展生存空间的单层系统，文献报道在此培养条件下，生物材料高基质刚度能促进内皮细胞出芽，其作用主要表现为松动细胞间连接及促进内皮细胞增殖、迁移与侵袭两方面[21-24]。

一方面，高基质刚度可松动细胞间连接，进而促进内皮细胞出芽。血管内皮细胞钙黏蛋白（vascular endothelial cadherin，VE-cadherin）是内皮细胞特异性黏附分子，为内皮细胞间连接的关键分子[21]。VE-cadherin随基质刚度变化而发生改变，在刚性胶原中细胞间呈更宽的点状连接，而在顺应性胶原中细胞间呈连续性连接[23]。基质刚度可调节VE-cadherin在细胞膜上的分布，高基质刚度会破坏黏附连接的完整性，使内皮细胞间连接松动，破坏内皮屏障，增加细胞膜的通透性，从而破坏了原先稳定的血管结构以促使内皮细胞迁移，血管芽数目增多[10, 22]。

另一方面，高基质刚度亦可刺激内皮细胞增殖、迁移与侵袭，继而促进内皮细胞出芽，血管芽数目增加。细胞迁移影响功能性血管网络组建，是对出芽式血管生成起决定性作用的细胞行为。大量研究表明，在一定范围内随着基质刚度升高，尖端细胞迁移能力逐渐增强[10, 16, 24]。Guo等[10]发现在3～70 kPa范围时，随着基质刚度的提升，内皮细胞扩散距离与血管芽数目不断增加。Zhao等[16]通过将A549细胞与人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）进行共培养，底物材料基质刚度分别为6、16、54、135 kPa，发现在较硬的底物上HUVECs分泌的基质金属蛋白酶较多，展现出更强的细胞侵袭与迁移能力。Wang等[24]的研究也证实将HUVECs放置在不同基质刚度底物上培养时，高基质刚度底物上的HUVECs增殖率、迁移速度明显高于低基质刚度底物。

以上研究提示二维细胞培养条件下，生物材料基质刚度增加会促进出芽式血管生成，且呈刚度依赖性。

1.2. 三维细胞培养条件

近年来三维细胞培养体系逐渐完善，即利用支架实现细胞多向生长的多层系统，可以通过调整支架结构及环境参数（如形状、孔隙、分子网络等）来更好地模拟体内细胞外微环境[15, 25]。

三维细胞培养条件下，在一定范围内随着基质刚度的升高，内皮细胞新生血管芽数目增加。Guo等[10]利用三维内皮细胞球状体模具发现，在1～6 kPa范围内随着基质刚度升高，内皮细胞球状体上的新生血管芽数目及细胞侵袭距离均增加。Berger等[26-27]研发出一种甲基丙烯酰化明胶和Ⅰ型胶原蛋白的新型互穿网络材料模拟细胞外基质，该水凝胶系统能在保持基质含量恒定的前提下，于弹性模量2～12 kPa范围内独立调节支架基质刚度，使培养细胞免受纤维密度改变的影响。采用以上这些支架模拟细胞外基质培养细胞后，内皮细胞迁移扩散、新生血管芽数目、分支、血管密度都随基质刚度的提高而增加。

然而也有研究指出，在基质浓度较高的情况下增强基质刚度，不仅血管化程度会降低，血管长度、新生血管芽直径、细胞连接数目和血管管腔面积均明显降低[28-29]。

由此可见，三维细胞培养条件下生物材料基质刚度调控出芽式血管生成的作用十分复杂，不同病理情况、组织特异性、基质成分差异等都可能对出芽结果产生一定影响[15]，仍需进一步明确。

2. 分子机制

2.1. YAP/TAZ相关调控机制

Yes相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）及其同源蛋白转录共激活因子PDZ结合基序（transcriptional co-activator with PDZ-binding motif，TAZ）激活后转移入细胞核，在核内结合并激活特定转录因子，促进特定基因转录，进而调控细胞增殖、分化、迁移等行为。多项研究表明，高基质刚度促进YAP/TAZ核转位[10, 30-34]。Guo等[10]认为高基质刚度阻止YAP/TAZ磷酸化，并激活YAP/TAZ，促进未磷酸化的YAP/TAZ从细胞质转向细胞核内，通过机械转导激活YAP/TAZ依赖的转录程序，进而促进尖端细胞迁移。Kim等[6]的研究还证实机械转导激活YAP/TAZ可以调节肌动蛋白细胞骨架重排，引起内皮细胞在血管生成过程中的代谢改变，随之影响尖端细胞形成。此外，高基质刚度促进内皮细胞出芽，而采用YAP抑制剂维替泊芬导致YAP/TAZ滞留在细胞质内后，新生血管芽数目和侵袭距离会显著降低，逆转了内皮细胞出芽增加的趋势[10]。上述研究提示，YAP/TAZ在基质刚度调控的内皮细胞出芽中发挥重要作用。

然而，YAP/TAZ上、下游信号分子尚未明确，目前已发现p-PXN-Rac1-YAP/TAZ信号通路、VEGF/VEGFR-2-YAP/TAZ信号通路、PP2A-YAP/TAZ信号通路、YAP/TAZ-MYC信号通路、YAP/TAZ-DLC1信号通路等参与介导高基质刚度调控的促血管生成效应。

2.1.1. p-PXN、Rac1介导基质刚度调控YAP/TAZ核转位

桩蛋白（paxillin，PXN）作为机械传感的跨膜蛋白，辅助黏着斑激酶一同参与内皮细胞与基质的黏附[35]。基质刚度增加可以提高细胞内磷酸化PXN（phosphorylated-PXN，p-PXN）水平，p-PXN激活可以增加Y-658位VE-cadherin的磷酸化，该位点磷酸化会导致内皮细胞黏附连接紊乱，破坏了原先完整的血管结构，促进内皮细胞迁移[10]。PXN过表达还可增加尖端细胞富集基因表达，促进尖端细胞生成和出芽[36]。此外，p-PXN水平增高可激活Rac1，使更多的Rac1从非活跃的Rac1-GDP状态转变为活跃的Rac1-GTP状态，而Rac1活性与基质刚度调控的内皮细胞出芽成正相关。有研究将Rac siRNA注射至小鼠体内，发现发育中的视网膜血管生成被明显抑制，尖端细胞数目显著减少。

进一步研究发现，p-PXN可通过激活Rac1使YAP入核增加，采用Rac1抑制剂EHT1864能减少YAP核转位。上述研究表明YAP作为p-PXN、Rac1的下游效应器参与诱导高基质刚度条件下尖端细胞的形成与出芽式血管生成。

2.1.2. VEGF/VEGFR-2信号介导基质刚度调控YAP/TAZ核转位

VEGF及其信号转导受体VEGFR-2在刺激内皮细胞出芽及调节血管生成过程中发挥重要作用[24]。基质刚度增加导致基质蛋白结构发生重排，VEGF和细胞膜表面VEGFR-2的结合位点暴露，更多的VEGF与VEGFR-2 结合可激活VEGFR-2以诱导下游信号的表达[16, 37]。此外，VEGFR-2也可作为独立的机械感受器，在不与配体结合的情况下被高基质刚度激活，发生磷酸化和内吞作用并进行机械转导，产生细胞内的生化信号级联反应，以促进血管生成[38]。Wang等[24]的实验发现在HUVECs中VEGFR-2 mRNA表达随基质刚度的增加而上调。

YAP/TAZ作为VEGFR-2的下游转录因子，在高基质刚度条件下被激活并移位到细胞核内，促进了新生血管芽的萌出[16]。Wang等[30]通过使用VEGFR-2功能性阻断抗体αEGFR2刺激小鼠脑血管瘤细胞，抑制了YAP/TAZ磷酸化减少现象以及YAP/TAZ核转位趋势。

2.1.3. PP2A介导基质刚度调控YAP核转位

蛋白磷酸酶2A（protein phosphatase 2A，PP2A）是一种YAP磷酸酶，参与多种信号转导途径，调节高基质刚度条件下内皮细胞增殖。作为YAP上游信号分子，PP2A在基质刚度调节YAP的激活与入核中起重要作用[18, 31]。采用PP2A抑制剂LB100可逆转高基质刚度情况下HUVECs中YAP低磷酸化现象，YAP细胞质定位增加，YAP靶基因表达水平下降，最终导致HUVECs增殖减少，提示高基质刚度条件下PP2A调控YAP/TAZ核转位，从而促进血管生成[31]。

2.1.4. YAP/TAZ可通过DLC1调控内皮细胞迁移

DLC1基因与基质刚度介导出芽式血管生成过程中的内皮细胞迁移存在密切关系。研究发现，在高基质刚度条件下HUVECs中DLC1 mRNA表达水平上调，细胞极化并集体迁移以促进内皮细胞出芽。DLC1作为YAP/TAZ的直接转录靶点，YAP/TAZ的激活足以驱动DLC1的表达。在高基质刚度条件下敲除基于shRNA的YAP/TAZ基因，DLC1表达明显降低，表明DLC1可能作为YAP/TAZ下游信号参与基质刚度调控的内皮细胞迁移及出芽式血管生成[39]。

2.1.5. YAP/TAZ可通过MYC调控内皮细胞代谢

MYC基因是糖酵解、线粒体代谢和细胞生长的强大驱动力，而代谢活性在控制尖端细胞和茎细胞出芽过程中尤为重要。MYC作为YAP/TAZ下游效应因子，YAP/TAZ的激活会促进MYC蛋白表达水平上调，表明YAP/TAZ可能通过MYC信号调节尖端细胞和茎细胞在内皮细胞出芽增殖和迁移过程中的代谢，进而促进血管生成[6]。

2.2. 其他调控机制

2.2.1. 整合素αVβ3/SEPT9/Src/Vav2/RhoA信号通路参与调节内皮细胞增殖

Rho GTP酶是细胞骨架动力学的主要参与者，在细胞骨架重组、随之改变细胞行为以应对机械环境变化过程中起关键调控作用[40]。其中，RhoA为Rho GTP酶家族的重要成员，RhoA活性改变及其对肌动蛋白分布进行调节，可能影响基质刚度调控的内皮细胞增殖和迁移[41]。Yeh等[19]发现相较于低基质刚度水凝胶（1.72 kPa），内皮细胞在高基质刚度水凝胶（21.5 kPa）中表现出更高RhoA活性，肌动蛋白水平上调，细胞增殖。

细胞外的力学信号可经细胞膜上的整合素转导到细胞内，许多研究指出整合素对基质刚度介导的内皮细胞侵袭、迁移以及血管生成十分敏感[37, 40]。GTP结合蛋白Septin 9（SEPT9）作为负向RhoA调控分子，Src和Vav2作为正向RhoA调控分子，共同参与整合素和Rho GTP酶信号通路之间的联系。抗体LM609阻断整合素αVβ3能显著增加SEPT9的表达，抑制Src和Vav2的激活与磷酸化，RhoA活性降低，从而导致内皮细胞增殖被抑制[19]。以上研究提示，高基质刚度激活整合素αVβ3，抑制SEPT9，激活Src和Vav2，进而提升RhoA活性，从而促进内皮细胞增殖。

2.2.2. 整合素αVβ5/PKB/Sp1信号通路参与调节VEGFR-2表达

已有实验发现，在高基质刚度条件下HUVECs蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）的磷酸化水平和Sp1的核表达上调，而转录因子Sp1可与VEGFR-2基因启动子结合，继而促进VEGFR-2转录，在高基质刚度条件下高表达血管生成相关基因，以发挥促血管生成作用，提示PKB/Sp1可能与高基质刚度刺激内皮细胞中VEGFR-2高表达具有一定联系。整合素αVβ5作为重要的刚度敏感分子，介导高基质刚度诱导VEGFR-2上调。敲除整合素αVβ5能对高基质刚度条件下内皮细胞中PKB磷酸化、Sp1核表达上调以及VEGFR-2高表达产生逆转作用。上述研究表明，在高基质刚度条件下，整合素αVβ5被激活，催化PKB磷酸化，增加Sp1核表达，进一步刺激内皮细胞中VEGFR-2高表达以促进血管生成[24]。

3. 总结与展望

二维细胞培养条件下，生物材料基质刚度对内皮细胞出芽的作用较明确，在一定范围内提高基质刚度能促进内皮细胞出芽。然而二维细胞培养环境与细胞体内三维生长环境相差较大。随着三维细胞培养模型的逐渐成熟与普及，三维细胞培养环境下基质刚度对内皮细胞出芽的影响正逐步揭示。大部分研究表明基质刚度增加会促进血管新生，但也有小部分研究得到相反结论。目前，三维细胞培养环境下基质刚度对内皮细胞出芽及成血管的作用及其分子机制尚不明确。

基质刚度调控内皮细胞出芽的分子机制尚未完全阐明。现阶段相关研究主要聚焦于YAP/TAZ及其上、下游信号分子的作用，包括较为核心的p-PXN-Rac1-YAP/TAZ信号通路、VEGF/VEGFR2-YAP/TAZ信号通路，以及PP2A-YAP/TAZ信号通路、YAP/TAZ-MYC信号通路、YAP/TAZ-DLC1信号通路等，YAP/TAZ更多的上、下游信号分子仍需深入探索。此外，整合素αVβ3/SEPT9/Src/Vav2/RhoA信号通路和整合素αVβ5/PKB/Sp1信号通路同样参与介导基质刚度调控内皮细胞出芽。见表1。

表 1.

The mechanism of different molecules mediating signal pathways in matrix stiffness regulating endothelial cell sprouting

不同分子在基质刚度调控内皮细胞出芽中对信号通路的介导机制

相关分子
Molecule		 对基质刚度调控内皮细胞出芽的介导
Mediation of matrix stiffness in regulating
endothelial cell sprouting		 信号通路
Signal pathway		 功能
Function		 参考文献
Reference
PXN 高基质刚度条件下下调内皮细胞出芽 p-PXN-Rac1-YAP/TAZ 负向调控p-PXN-Rac1-YAP/TAZ信号通路 [35]
p-PXN 高基质刚度条件下上调内皮细胞出芽 p-PXN-Rac1-YAP/TAZ 正向调控p-PXN-Rac1-YAP/TAZ信号通路 [36]
Rac1 高基质刚度条件下上调内皮细胞出芽 p-PXN-Rac1-YAP/TAZ 正向调控p-PXN-Rac1-YAP/TAZ信号通路 [10]
VEGF 高基质刚度条件下上调内皮细胞出芽 VEGF/VEGFR2-YAP/TAZ 正向调控VEGF/VEGFR2-YAP/TAZ信号通路 [37]
VEGFR-2 高基质刚度条件下上调内皮细胞出芽 VEGF/VEGFR2-YAP/TAZ 正向调控VEGF/VEGFR2-YAP/TAZ信号通路 [38]
PP2A 高基质刚度条件下上调内皮细胞出芽 PP2A-YAP/TAZ 正向调控PP2A-YAP/TAZ信号通路 [31]
DLC1 高基质刚度条件下上调内皮细胞出芽 YAP/TAZ-DLC1 正向调控YAP/TAZ-DLC1信号通路 [39]
MYC 高基质刚度条件下上调内皮细胞出芽 YAP/TAZ-MYC 正向调控YAP/TAZ-MYC信号通路 [6]
RhoA 高基质刚度条件下上调内皮细胞出芽 αVβ3/SEPT9/Src/Vav2/RhoA 正向调控αVβ3/SEPT9/Src/Vav2/RhoA信号通路 [41]
SEPT9 高基质刚度条件下下调内皮细胞出芽 αVβ3/SEPT9/Src/Vav2/RhoA 负向调控αVβ3/SEPT9/Src/Vav2/RhoA信号通路 [19]
αVβ3 高基质刚度条件下上调内皮细胞出芽 αVβ3/SEPT9/Src/Vav2/RhoA 正向调控αVβ3/SEPT9/Src/Vav2/RhoA信号通路 [19]
αVβ5 高基质刚度条件下上调内皮细胞出芽 αVβ5/PKB/Sp1 正向调控αVβ5/PKB/Sp1信号通路 [18]
Open in a new tab

综上述，当前对于基质刚度调控内皮细胞出芽的作用及其分子机制仍不明确，需进一步研究，以期为生物材料改良、精准调控组织工程复合物血管化提供靶标，进一步提高组织工程复合物的组织再生能力。

利益冲突　在文章撰写过程中不存在利益冲突；经费支持没有影响文章观点及其报道

作者贡献声明　陈启予：查阅文献、内容构思、综述撰写；王雯：参与观点形成，对综述修改提出建设性意见；袁长永、王鹏来：综述审阅、观点补充

Funding Statement

江苏省大学生创新创业训练计划项目（202110313009）；江苏省卫生健康委2020年度医学科研项目面上项目（M2020091）

Innovation and Entrepreneurship Training Program for College Students of Jiangsu Province (202110313009); Jiangsu Provincial Health Commission 2020 Medical Research Project (General Program, M2020091)

References

  • 1.Simunovic F, Finkenzeller G. Vascularization strategies in bone tissue engineering. Cells, 2021, 10(7): 1749. doi: 10.3390/cells10071749.
  • 2.Laschke MW, Menger MD Spheroids as vascularization units: From angiogenesis research to tissue engineering applications. Biotechnol Adv. 2017;35(6):782–791. doi: 10.1016/j.biotechadv.2017.07.002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 3.Hou T, Du M, Gao X, et al. Human vascular endothelial cells promote the secretion of vascularization factors and migration of human skin fibroblasts under co-culture and its preliminary application. Int J Mol Sci, 2022, 23(22): 13995. doi: 10.3390/ijms232213995.
  • 4.Zhao W, Zhu J, Hang J, et al. Biomaterials to promote vascularization in tissue engineering organs and ischemic fibrotic diseases. MedComm-Biomaterials and Applications, 2022, 1(1): e16. doi: 10.1002/mba2.16.
  • 5.Usuba R, Pauty J, Soncin F, et al EGFL7 regulates sprouting angiogenesis and endothelial integrity in a human blood vessel model. Biomaterials. 2019;197:305–316. doi: 10.1016/j.biomaterials.2019.01.022. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 6.Kim J, Kim YH, Kim J, et al YAP/TAZ regulates sprouting angiogenesis and vascular barrier maturation. J Clin Invest. 2017;127(9):3441–3461. doi: 10.1172/JCI93825. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 7.Abdalrahman T, Checa S On the role of mechanical signals on sprouting angiogenesis through computer modeling approaches. Biomech Model Mechanobiol. 2022;21(6):1623–1640. doi: 10.1007/s10237-022-01648-4. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 8.Link PA, Heise RL, Weinberg SH Cellular mitosis predicts vessel stability in a mechanochemical model of sprouting angiogenesis. Biomech Model Mechanobiol. 2021;20(3):1195–1208. doi: 10.1007/s10237-021-01442-8. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 9.Heitzig N, Brinkmann BF, Koerdt SN, et al Annexin A8 promotes VEGF-A driven endothelial cell sprouting. Cell Adh Migr. 2017;11(3):275–287. doi: 10.1080/19336918.2016.1264559. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 10.Guo Y, Mei F, Huang Y, et al Matrix stiffness modulates tip cell formation through the p-PXN-Rac1-YAP signaling axis. Bioact Mater. 2021;7:364–376. doi: 10.1016/j.bioactmat.2021.05.033. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 11.Chen W, Xia P, Wang H, et al The endothelial tip-stalk cell selection and shuffling during angiogenesis. J Cell Commun Signal. 2019;13(3):291–301. doi: 10.1007/s12079-019-00511-z. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 12.Kim YH, Choi J, Yang MJ, et al. A MST1-FOXO1 cascade establishes endothelial tip cell polarity and facilitates sprouting angiogenesis. Nat Commun, 2019, 10(1): 838. doi: 10.1038/s41467-019-08773-2.
  • 13.姚牧笛, 孙婷婷, 蒋沁 血管内皮细胞在视网膜出芽式血管生成中的作用及其调控机制. 国际眼科杂志. 2020;20(2):251–254. doi: 10.3980/j.issn.1672-5123.2020.2.12. [DOI] [Google Scholar]
  • 14.Bandaru P, Cefaloni G, Vajhadin F, et al. Mechanical cues regulating proangiogenic potential of human mesenchymal stem cells through YAP-mediated mechanosensing. Small, 2020, 16(25): e2001837. doi: 10.1002/smll.202001837.
  • 15.Romero-López M, Trinh AL, Sobrino A, et al Recapitulating the human tumor microenvironment: Colon tumor-derived extracellular matrix promotes angiogenesis and tumor cell growth. Biomaterials. 2017;116:118–129. doi: 10.1016/j.biomaterials.2016.11.034. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 16.Zhao D, Xue C, Li Q, et al Substrate stiffness regulated migration and angiogenesis potential of A549 cells and HUVECs. J Cell Physiol. 2018;233(4):3407–3417. doi: 10.1002/jcp.26189. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 17.Martínez GF, Fagetti J, Vierci G, et al Extracellular matrix stiffness negatively affects axon elongation, growth cone area and F-actin levels in a collagen type Ⅰ 3D culture. J Tissue Eng Regen Med. 2022;16(2):151–162. doi: 10.1002/term.3269. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 18.Yun S, Hu R, Schwaemmle ME, et al Integrin α5β1 regulates PP2A complex assembly through PDE4D in atherosclerosis. J Clin Invest. 2019;129(11):4863–4874. doi: 10.1172/JCI127692. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 19.Yeh YT, Hur SS, Chang J, et al. Matrix stiffness regulates endothelial cell proliferation through septin 9. PLoS One, 2012, 7(10): e46889. doi: 10.1371/journal.pone.0046889.
  • 20.Liu Y, Lv J, Liang X, et al Fibrin stiffness mediates dormancy of tumor-repopulating cells via a Cdc42-driven Tet2 epigenetic program. Cancer Res. 2018;78(14):3926–3937. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-3719. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 21.陈伟洋, 田俊, 韦曦 硅离子在骨组织修复再生领域的作用. 中华口腔医学研究杂志 (电子版) 2021;15(6):375–381. [Google Scholar]
  • 22.Fu P, Ramchandran R, Shaaya M, et al Phospholipase D2 restores endothelial barrier function by promoting PTPN14-mediated VE-cadherin dephosphorylation. J Biol Chem. 2020;295(22):7669–7685. doi: 10.1074/jbc.RA119.011801. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 23.Bordeleau F, Mason BN, Lollis EM, et al Matrix stiffening promotes a tumor vasculature phenotype. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114(3):492–497. doi: 10.1073/pnas.1613855114. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 24.Wang Y, Zhang X, Wang W, et al Integrin αVβ5/Akt/Sp1 pathway participates in matrix stiffness-mediated effects on VEGFR2 upregulation in vascular endothelial cells. Am J Cancer Res. 2020;10(8):2635–2648. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 25.Colombo E, Cattaneo MG. Multicellular 3D models to study tumour-stroma interactions. Int J Mol Sci, 2021, 22(4): 1633. doi: 10.3390/ijms22041633.
  • 26.Berger AJ, Renner CM, Hale I, et al Scaffold stiffness influences breast cancer cell invasion via EGFR-linked Mena upregulation and matrix remodeling. Matrix Biol. 2020;85-86:80–93. doi: 10.1016/j.matbio.2019.07.006. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 27.Berger AJ, Linsmeier KM, Kreeger PK, et al Decoupling the effects of stiffness and fiber density on cellular behaviors via an interpenetrating network of gelatin-methacrylate and collagen. Biomaterials. 2017;141:125–135. doi: 10.1016/j.biomaterials.2017.06.039. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 28.Bao M, Chen Y, Liu JT, et al Extracellular matrix stiffness controls VEGF165 secretion and neuroblastoma angiogenesis via the YAP/RUNX2/SRSF1 axis. Angiogenesis. 2022;25(1):71–86. doi: 10.1007/s10456-021-09804-7. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 29.Gonçalves IG, Garcia-Aznar JM. Extracellular matrix density regulates the formation of tumour spheroids through cell migration. PLoS Comput Biol, 2021, 17(2): e1008764. doi: 10.1371/journal.pcbi.1008764.
  • 30.Wang X, Freire Valls A, Schermann G, et al YAP/TAZ orchestrate VEGF signaling during developmental angiogenesis. Dev Cell. 2017;42(5):462–478. doi: 10.1016/j.devcel.2017.08.002. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 31.Jiang X, Hu J, Wu Z, et al. Protein phosphatase 2A mediates YAP activation in endothelial cells upon VEGF stimulation and matrix stiffness. Front Cell Dev Biol, 2021, 9: 675562. doi: 10.3389/fcell.2021.675562.
  • 32.Nakajima H, Yamamoto K, Agarwala S, et al Flow-dependent endothelial YAP regulation contributes to vessel maintenance. Dev Cell. 2017;40(6):523–536. doi: 10.1016/j.devcel.2017.02.019. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 33.Shen Y, Wang X, Lu J, et al Reduction of liver metastasis stiffness improves response to bevacizumab in metastatic colorectal cancer. Cancer Cell. 2020;37(6):800–817. doi: 10.1016/j.ccell.2020.05.005. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 34.Barreto S, Gonzalez-Vazquez A, Cameron AR, et al Identification of the mechanisms by which age alters the mechanosensitivity of mesenchymal stromal cells on substrates of differing stiffness: Implications for osteogenesis and angiogenesis. Acta Biomater. 2017;53:59–69. doi: 10.1016/j.actbio.2017.02.031. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 35.Xie J, Zhang D, Ling Y, et al Substrate elasticity regulates vascular endothelial growth factor A (VEGFA) expression in adipose-derived stromal cells: Implications for potential angiogenesis. Colloids Surf B Biointerfaces. 2019;175:576–585. doi: 10.1016/j.colsurfb.2018.08.035. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 36.Landau S, Ben-Shaul S, Levenberg S. Oscillatory train promotes vessel stabilization and alignment through fibroblast YAP-mediated mechanosensitivity. Adv Sci (Weinh), 2018, 5(9): 1800506. doi: 10.1002/advs.201800506.
  • 37.Sack KD, Teran M, Nugent MA Extracellular matrix stiffness controls VEGF signaling and processing in endothelial cells. J Cell Physiol. 2016;231(9):2026–2039. doi: 10.1002/jcp.25312. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
  • 38.Miller B, Sewell-Loftin MK. Mechanoregulation of vascular endothelial growth factor receptor 2 in angiogenesis. Front Cardiovasc Med, 2022, 8: 804934. doi: 10.3389/fcvm.2021.804934.
  • 39.van der Stoel M, Schimmel L, Nawaz K, et al. DLC1 is a direct target of activated YAP/TAZ that drives collective migration and sprouting angiogenesis. J Cell Sci, 2020, 133(3): jcs239947. doi: 10.1242/jcs.239947.
  • 40.Kai F, Laklai H, Weaver VM Force matters: Biomechanical regulation of cell invasion and migration in disease. Trends Cell Biol. 2016;26(7):486–497. doi: 10.1016/j.tcb.2016.03.007. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
  • 41.Francis CR, Kincross H, Kushner EJ. Rab35 governs apicobasal polarity through regulation of actin dynamics during sprouting angiogenesis. Nat Commun, 2022, 13(1): 5276. doi: 10.1038/s41467-022-32853-5.

Articles from Chinese Journal of Reparative and Reconstructive Surgery are provided here courtesy of Sichuan University

RESOURCES