Hämoperfusion und Plasmapherese auf der Intensivstation

Abstract

Neben Nierenersatzverfahren werden auf der Intensivstation mehrere andere extrakorporale Verfahren eingesetzt. In den 1970er- bis 2000er-Jahren stand die Hämoperfusion mit Aktivkohlekapseln zur Entfernung von Toxinen im Vordergrund. Dies ist mittlerweile aufgrund der effektiven Dialyseverfahren, die im Vergiftungsfall auch stark proteingebundene Toxine entfernen, fast bedeutungslos geworden. Vor 10 Jahren erlebte ein Zytokinadsorber die Markteinführung, der darauf gerichtet ist, den „Zytokinsturm“ zu überstehen. Dieser erfreut sich trotz ernüchternder Daten aus prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studien wachsender Beliebtheit. Ein gänzlich anderes Therapiekonzept ist der biomimetische Pathogenadsorber, der Bakterien, Viren und Pilze durch Bindung an immobilisiertes Heparin aus dem Blutstrom entfernt. Ob sich diese schnelle Reduktion der Pathogenlast in eine Verbesserung klinisch relevanter Endpunkte übersetzt, ist unklar, da hier prospektive, randomisierte und kontrollierte Studien gänzlich fehlen. Für ein sehr altes Verfahren, nämlich die Plasmapherese, werden wir für die Frühphase der Sepsis bis zum Jahr 2025/2026 Ergebnisse aus 2 großen randomisierten, kontrollierten Studien aus Europa und Kanada erhalten. Neben der Entfernung von Zytokinen erhofft man sich durch die Verwendung von Frischplasma als Austauschflüssigkeit auch das Wiederauffüllen reduzierter protektiver Faktoren wie Angiopoietin 1, ADAMTS13 („a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13“) und Protein C. Alle genannten Verfahren funktionieren nicht nur unterschiedlich, sondern werden auch zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Blutstrominfektion/Sepsis eingesetzt.

Meist stören sie doch, die kleinen weißen Schnipsel mit den Waschsymbolen im Inneren von Kleidungsstücken. Wer die Piktogramme zum Waschen, Bügeln, Trocknen und Reinigen des jeweiligen Textils jedoch entschlüsseln kann, wird kaum noch einen Fehler machen. Das Waschen von Blut ist leider komplizierter. Jahrzehnte haben wir benötigt, um zu verstehen, wann mit der Nierenersatztherapie auf der Intensivstation begonnen werden soll [8]. Nach 10 randomisierten Studien mit 4932 Patient:innen glauben wir, zumindest hierauf eine Antwort gefunden zu haben [8]. Andere Fragen wie die nach dem idealen Verfahren der Nierenersatztherapie bleiben jedoch unbeantwortet. Noch unklarer wird es, wenn es um Verfahren wie die Hämoperfusion oder die Plamapherese geht. Wegen neuer Entwicklungen in diesem Bereich soll jedoch ein Versuch unternommen werden, wesentliche Aspekte dreier Verfahren im Bereich der Intensivmedizin zu adressieren. Einen Anspruch auf Vollständigkeit kann diese Übersicht aufgrund der Beschränkungen im Umfang nicht erheben.

Hämoperfusion

Die Hämoperfusion ist ein extrakorporales Blutreinigungsverfahren, das zur Entfernung von Stoffen mit hoher Plasmaproteinbindung oder kleinem Verteilungsvolumen dient. Je nach eingesetztem Adsorbens kann es sich dabei um eher lipophile Giftstoffe, um andere Toxine oder auch um Zytokine oder Pathogene handeln, die in einem extrakorporalen Kreislauf direkt aus dem Vollblut an ein Adsorbens gebunden und so aus dem Blutstrom entfernt werden. Die genutzten Sorbentien sind üblicherweise 50 μm bis 1,2 cm groß und zeichnen sich durch, bezogen auf das Volumen, extrem große Oberfläche aus (300–1200 m²/g; [39]).

Die verfügbaren Adsorber zur Hämoperfusion werden (zu) häufig oder besser fast ausschließlich in Kombination mit (bevorzugt kontinuierlichen) Nierenersatzverfahren eingesetzt. Eine isolierte Hämoperfusion findet man auf deutschen Intensivstationen selten. Dieser Umstand macht es zum einen schwierig, den Effekt des Adsorbers vom Effekt der Nierenersatztherapie zu trennen, führt aber auch dazu, dass die Hämoperfusion häufig erst dann zum Einsatz kommt, wenn eine Nierenersatztherapie notwendig ist. Hier ist ein Umdenken erforderlich, da die Indikation für die Hämoperfusion selten zur gleichen Zeit wie die für eine Nierenersatztherapie besteht und es somit durchaus zu einer Verzögerung der Therapie kommen kann.

Der Kohle droht das Aus

Die klassische Hämoperfusion ist für viele immer noch der Aktivkohleadsorber („Kohlekapsel“), der, beginnend in den 1960er-Jahren, gern für die Therapie von Vergiftungen eingesetzt wurde [25]. Nach rezenten Daten des Annual Report of the American Association of Poison Control Centers droht der Kohle jedoch in diesem Bereich das Aus [23]. Lediglich 31 dieser Aktivkohleadsorber wurden im gesamten Jahr 2020 in den USA zur Therapie von Vergiftungen eingesetzt [23]. Dies liegt nicht nur an den Nebenwirkungen der Kohleperfusion wie Thrombopenie, Hypokalzämie und Hypotherapie, sondern auch daran, dass High-flux-Hämodialyse eine wirksame, ubiquitär verfügbare und komplikationsarme Alternative ist und daher zu Recht 2543 Mal in der Therapie von Vergiftungen zum Einsatz kam [23]. Möglich ist dies, weil sich die Pharmakokinetik eines Medikaments erheblich von der Toxikokinetik unterscheiden kann. Daher gelingt es im Falle einer Vergiftung nämlich, auch Substanzen zu entfernen, die im therapeutischen Bereich eine ausgeprägte Proteinbindung haben. In den rezenten Empfehlungen der Extracorporeal Treatments in Poisoning Workgroup (EXTRIP; www.extrip-workgroup.org), einer internationalen Vereinigung von Toxikolog:innen, Intensivmediziner:innen, Pharmakolog:innen und Nephrolog:innen, findet sich daher folgerichtig nicht ein einziges Mal die Empfehlung zur Kohleperfusion. Dies gilt für Baclofen [16], Betabocker [5], Kalziumantagonisten [54], Carbamazepin [21], Gabapentin/Pregabalin [6], Isoniazid [34], Methanol [37], Methotrexat (MTX; [19]), Paracetamol [22], Chinin/Chloroquin [2], Salizylate [28], Thallium [18], Theophyllin [20] und Valproat [17]. Unter Umständen wird das Thema Kohle nochmal interessant, wenn neue Strukturen und größere Oberflächen, z. B. durch Nanotechnologie, verfügbar sind.

Unwetterwarnung vor dem Zytokinsturm

Die laut Statistischem Bundesamt (Abb. 1) am häufigsten durchgeführte Form der Hämoperfusion in Deutschland ist die Zytokinadsorbtion mittels CytoSorb®-Adsorber (CytoSorbents Europe, Berlin, Deutschland). Dieser besteht aus kleinen geladenen, porösen Polymer-Sorbent-Kügelchen mit einer Oberfläche von 45.000 m². Diese binden unspezifisch hydrophobe Substanzen von 8–50 kDa. Dazu zählen zahlreiche (inflammatorische, aber auch protektive) Zytokine, Chemokine, aber auch DAMP („damage-associated molecular patterns“). Diese sollten v. a. den „Zytokinsturm“ dämpfen [50, 52]. Die Food and Drug Administration (FDA) erteilte dem CytoSorb®-Adsorber deshalb in der SARS-CoV-2(„severe acute respiratory syndrome coronavirus 2“)-Pandemie eine Sonderzulassung. Seit 10 Jahren ist der Adsorber in Deutschland verfügbar, seit 2017 besteht ein eigener Prozedurencode. Die Zahl der behandelten Patient:innen in Deutschland steigt seit Jahren (Abb. 1) ebenso wie die Zahl der Kasuistiken und kleinen Fallserien. In einer Open-label-Studie mit 20 Patient:innen mit therapierefraktärem septischen Schock konnte durch die CytoSorb®-Therapie (in Kombination mit einer kontinuierlichen venovenösen Hämofiltration [CVVH]) die Noradrenalindosis um 0,4–0,6 µg/kg/min gesenkt und die Laktat-Clearance erhöht werden [15], wobei unklar ist, welchen Anteil die Nierenersatztherapie an diesem Ergebnis hatte. Weniger positiv sieht es bei den kontrollierten, randomisierten, prospektiven Studien aus. Deren Zahl ist gering, und ihre Ergebnisse sind alles andere als ermutigend. Bei 100 Patient:innen im septischen Schock hatte die CytoSorb®-Therapie keinen signifikanten Effekt auf den primären Endpunkt, den Verlauf des Interleukin(IL)-6-Spiegels zwischen Tag 1 und Tag 7 [41]. Auch die Mortalität wurde nicht beeinflusst. Die größte randomisierte, kontrollierte Studie mit dem CytoSorb® fand in der Herzchirurgie bei Endokarditis statt [11]. Intraoperativ erhielten 142 Patient:innen eine CytoSorb®- und 146 Patient:innen die Standardtherapie. Weder der primäre Endpunkt (Veränderung des SOFA[„sepsis-related organ failure assessment“]-Scores) noch die Mortalität (21 % vs. 22 %) wurde durch den CytoSorb® beeinflusst [11].

Zwei kleinere prospektive, randomisierte, kontrollierte Studien haben den CytoSorb® im Rahmen der SARS-CoV-2-Pandemie untersucht. Supady et al. konnten an 34 COVID-19(„coronavirus disease 2019“)-Patient:innen, die mit extrakorporaler Membranoxygenierung (ECMO) behandelt wurden, zeigen, dass der Abfall von IL‑6 über 72 h unabhängig davon war, ob der CytoSorb® verwendet wurde oder nicht [52]. Für Aufmerksamkeit sorgte die Analyse der Mortalität, die in der CytoSorb®-Gruppe deutlich höher war [52], wobei die Fallzahl der Studie für eine solche Analyse nicht ausreichte. In einer monozentrischen, prospektiven, randomisierten, kontrollierten Pilotstudie untersuchten Stockmann et al. 50 schwerkranke COVID-19-Patient:innen (Norarenalin > 0,2 µg/kg/min für MAD [„mean arterial pressure“] ≥ 65 mm Hg, C‑reaktives protein [CRP] > 100 mg/l, AKI[„acute kidney injury“]-Stadium 3 mit Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie; [49]). Weder der primäre Endpunkt (Umkehr des vasoplegischen Schocks) noch sekundäre Endpunkte (Mortalität, Verlauf der Inflammationsparameter) wurde durch die CytoSorb®-Therapie positiv beeinflusst. Signifikante Nebenwirkungen hatte die Therapie jedoch auch nicht [49]. Das sah in einer anderen, nichtprospektiven Studie anders aus: Im Vergleich von 48 prospektiv untersuchten Patient:innen mit 160 Kontrollen sank weder IL‑6 noch die Katecholamindosis durch die CytoSorb®-Therape, doch das Risiko für die Mortalität stieg. Dass der CytoSorb® nicht mit dem HA330 und dem HA380 von Jafron gleichzusetzen ist, wurde unlängst an anderer Stelle thematisiert [51].

Der CytoSorb® kann auch Pharmaka entfernen. Dies kann bei der Therapie von Sepsispatient:innen eine zusätzliche Herausforderung sein, da z. B. Antibiotika oder Virustatika nachdosiert werden müssen. Im Falle von Ticagrelor und Rivaroxaban resultierte aus der exzellenten Entfernung beider Substanzen [26] eine nachträgliche Zulassung für die intraoperative Entfernung von Ticagrelor/Rivaroxaban bei kardiopulmonalen Bypassoperationen. Ein interessanter rezenter Anwendungsbereich des CytoSorb® ist die Rhabdomyolyse, eine dramatische Erkrankung, für deren Therapie bereits mehrere extrakorporale Verfahren eingesetzt wurden, von denen aber z. B. die High-Cut-off(HCO)-Dialyse-Membran nicht mehr verfügbar ist [27].

Die Grundsätze der Pharmakologie setzt der CytoSorb® jedoch nicht außer Kraft. Dies suggerieren jedoch Kasuistiken, die den Abfall des Blutspiegels einer Substanz unter einer extrakorporalen Therapie als klinisch relevante Entfernung fehlinterpretieren. Eine euphorische Erstbeschreibung und die ernüchternde pharmakokinetische Analyse finden sich für 3,4-Methylendioxy-N-methylamphetamin (MDMA), Amitriptylin und Quetiapin. Die Erklärung hierfür ist, dass das Verteilungsvolumen von Substanzen die wesentliche Variable ist, die bestimmt, ob Substanzen substanziell extrakorporal entfernt werden. Zu hoffen, dass eine Senkung des Blutspiegels von Amitryptilin durch den CytoSorb® einen substanziellen Beitrag zur Entgiftung leistet, ist genauso verwegen, wie zu befürchten, Jeff Bezos wäre nach dem Diebstahl von 10 Dollar aus seiner Hosentasche pleite. In beiden Fällen ist das Verteilungsvolumen (Amitryptilin oder Geld) so groß, dass die Entfernung von Amitryptilin aus dem Blut oder 10 Dollar aus der Hosentasche keine Relevanz hat.

Der Bakterienmagnet – Entfernung von Pathogenen aus dem Blut

Eine neue Variante der Hämoperfusion, die sich in Aufbau und Funktionsweise von den beiden vorgenannten Verfahren unterscheidet, ist die Pathogenadsorption. Die Rationale dahinter ist es, die Pathogenlast im Blut, die mit der Mortalität korreliert, schneller zu senken. Im Idealfall sollte dies für viele Pathogene funktionieren und auch nicht durch die Resistenzlage beeinflusst werden. Nachdem solche Versuche in den 1980er-Jahren unter Verwendung von Aktivkohle scheiterten [31], konkurrieren nun mehrere Technologien miteinander. Humanes Opsonin („mannose-binding lectin“ [MBL]; [12]) oder biegbare Nanowires [30] sind noch in Erprobung. Zugelassen sind Polyethylenkügelchen mit kovalent endpunktgebundenem Heparin [33], welche als Filter mit dem Namen Seraph® 100 Microbind® Affinity in der Europäischen Union (EU) zugelassen sind. Der Mechanismus beruht hierbei darauf, dass Bakterien und Viren an das im Adsorber befindliche immobilisierte Heparin binden, wie sie es normalerweise innerhalb des Körpers mit Heparansulfat an der Zelloberfläche tun würden [45]. Die meisten Daten zu dieser Therapie stammen aus der SARS-CoV-2-Pandemie. Da bis zu drei Viertel aller kritisch kranken SARS-CoV-2-Patient:innen RNA oder SARS-CoV‑2 im Blut haben [3] und dies auch mit der Schwere der Erkrankung korreliert [53], wurde dieses Verfahren bei kritisch kranken COVID-19-Patient:innen eingesetzt. Daten eines Registers [43], eine multizentrische retrospektive Studie aus den USA [9] und mehrere Fallberichte [35, 36, 40] zeigten ermutigende Ergebnisse in Bezug auf Sicherheit und Effektivität dieser Therapie, jedoch fehlen Daten aus randomisierten, kontrollierten, prospektiven Studien.

Zur Therapie von Bakterieämien gibt es neben Fallberichten [10, 46] nur die Daten aus der Zulassungsstudie. Die dort behandelten 15 Hämodialysepatient:innen mit Blutstrominfektionen vertrugen die Therapie gut. Der primäre Endpunkt – die Sicherheit – erbrachte keine negativen Signale [14]. In Bezug auf die Effektivität, den sekundären Endpunkt der Studie, konnte die TTP („time to positivity“) der Blutkultur durch die Therapie um mehr als 22 min erhöht werden, was einer Senkung der Bakterienzahl entspricht. Ein Designproblem der Studie war jedoch, dass vor der Therapie eine positive Blutkultur vorhanden sein musste, sodass der Seraph® 100 im Maximum erst 138 h nach Abnahme der Blutkultur begonnen wurde. Dennoch hatten 4 von 15 Patient:innen zu diesem Zeitpunkt immer noch eine positive Blutkultur. Eine kontrollierte, prospektive Studie, die klinisch relevante Endpunkte untersucht, fehlt auch im dritten Jahr der Verfügbarkeit des Seraph® 100. Bekannt ist allerdings bereits für 19 Antinifektiva, aber auch für Mykophenolat-Mofetil und für Tacrolimus, dass diese Substanzen durch den Seraph® 100 nicht entfernt werden [10, 42, 44].

Geben ist seliger als nehmen

Der Satz „Geben ist seliger denn nehmen“ entstammt der Apostelgeschichte 20,35. Eine Historie fast biblischen Alters hat auch die Plasmapherese, für die dieses Zitat eine besondere Bedeutung hat. Bereits 1913 wurde in St. Petersburg die erste erfolgreiche experimentelle Plasmapherese durchgeführt [47]. Eigentlich wirkt dieses Verfahren wie aus der Zeit gefallen. In der Krasenlehre hätte es Sinn ergeben, „Säfte“ auszutauschen, aber warum sollten wir dies in den 2020er-Jahren tun? Zum einen entfernt die Plasmapherese unspezifisch diverse Mediatoren, darunter natürlich auch Zytokine [4], zum anderen, soweit Frischplasma als Austauschflüssigkeit verwendet wird, erfolgt der Ersatz von wichtigen Plasmakomponenten wie ADAMTS-13 („a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13“), Angiopoietin 1 und Protein C. ADAMTS-13 zerschneidet ähnlich einer Heckenschere den vom aktivierten Endothel ausgeschütteten Von-Willebrand-Faktor (vWF), der wie eine wild wuchernden Hecke den Weg des Blutes in den Kapillaren verstopft und Thrombozyten bindet. Auf der Substitution von ADAMTS-13 beruht die Plasmaphereseindikation bei thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura [38]. Das gestörte vWF/ADMATS-13-Verhältnis wurde auch bei COVID-19 mit Hyperkoagulabilität durch die Plasmapherese korrigiert [13]. Ein niedriger ADAMTS-13-Spiegel ist bei Sepsis prädiktiv für die Mortalität [32].

In den aktuellen ASFA(American Society for Apheresis)-Guidelines wird die Plasmapherese zur Therapie der Sepsis nur als Rescue-Verfahren empfohlen, da die letzte prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie zum Einsatz der Plasmapherese bei Sepsis negativ ausfiel [7]. Dennoch wurde und wird die Plasmapherese bei Sepsis eingesetzt [24]. Um eine neue, ausreichend gepowerte Studie vorzubereiten, hat ein Team um Prof. Sascha David zunächst eine monozentrische Studie durchgeführt, in der eine frühe Plasmapherese neben dem Katecholaminbedarf auch proinflammatorische Zytokine und Permeabilitätsfaktoren (IL‑6, IL-1b, Angiopoietin 2) reduzierte. Die In-vitro-Permeabilität von Endothelzellen wurde verbessert [29]. Eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie konnte nachfolgend nicht nur erneut den positiven Effekt der Plasmapherese auf die Katecholamine bestätigen, sondern auch das Wiederauffüllen der depletierten Plasmakomponenten wie ADAMTS-13 [48].

Die multizentrische EXCHANGE-Studie wird mit einer ausreichenden Zahl an Patient:innen eine definitive Antwort darauf geben können, ob die Plasmapherese bei Sepsis positive Effekte auf klinische relevante Endpunkte hat. Kolleg:innen in Kanada verfolgen ein ähnliches Studienkonzept (NCT03844542). Eine Zusammenfassung der Indikationen für die Plasmapherese auf der Intensivstation findet sich unter [1].

Simon & Garfunkel enden ihren Titel „Bridge over troubled water“ mit der Zeile „Like a bridge over troubled water I will ease your mind“. Das Gewissen beruhigen – das tun auch alle heute verfügbaren extrakorporalen Therapien, die wir außerhalb der Nierenersatztherapie auf der Intensivstation zum Einsatz bringen. So gut es auch ist, das Gewissen zu beruhigen – insbesondere bei Patient:innen die „nicht sterben dürfen“ – so wenig ausreichend ist dieses Argument auf Dauer, um die oben genannten invasiven und teuren Therapieverfahren zu rechtfertigen.

Fazit für die Praxis

• Extrakorporale Blutreinigungsverfahren auf der Intensivstation haben unterschiedliche pathophyiologische Ansatzpunkte und werden zu verschiedenen Zeitpunkten eingesetzt.

• Während die Pathogenadsorption in Kombination mit Antibiotika in der fulminanten Bakteriämie zur schnellen Reduktion der Keimlast beitragen soll, ist das Ziel der Plasmapherese, in der Frühphase der Sepsis (< 24 h) schädliche Mediatoren zu entfernen und protektive Substanzen zu ersetzen.

• Die Zytokinadsorption soll vor den Folgen des Zytokinsturms schützen, der nach (herzchirurgischen) Operationen oder bei der fulminanten Sepsis auftritt.

• Evidenz in Sinne positiver prospektiver, kontrollierter, prospektiver Studien fehlt derzeit für sämtliche der oben genannten Verfahren.

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt

J.T. Kielstein erhielt Forschungsförderung von ExThera Medical sowie Vortragshonorare von Fresenius Medical Care und Baxter.

Für diesen Beitrag wurden von den Autor/-innen keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.