Guía de Práctica Clínica para el diagnóstico de compromiso orgánico en amiloidosis: Parte 3/3 Año 2020 GPC compromiso orgánico en amiloidosis

Abstract

Method

Use the PICO format to generate a series of questions, focusing on the specificity and sensitivity of the amyloidosis diagnostic test. PubMed searches were conducted in English and Spanish from July to August 2019. The level of evidence and recommendation are based on the GRADE system (http://www.gradeworkinggroup.org/index.htm). The recommendations are graded according to their direction (for or against) and strength (strong and weak). Finally, it is recommended to use GLIA tools to evaluate the obstacles and facilitators in implementation.

Suggested explanation

A strong suggestion indicates a high degree of trust in support or opposition to the intervention. When defining a strong recommendation, this guide uses the "recommended" language. The weaker recommendations indicate that the outcome of the intervention (favorable or unfavorable) is doubtful. In this case, if a weak recommendation is defined, the "recommendation" language is used.

How to use these guidelines

Recommendations must be explained within the scope of special care in validated diagnostic studies conducted by specially trained doctors. It is not assumed to change the coexistence conditions of the disease process. Presumably, the attending physician has a high degree of suspicion of amyloidosis. It assumes that diagnostic research is conducted by well-trained doctors using a validated standardized method. This guide is intended for health care professionals and those involved in health care policies to help ensure that the necessary agreements have been reached to provide appropriate care.

Summary of recommendations

For patients with suspected amyloidosis, it is recommended:

• Measured value of creatinine be used as a preliminary assessment for the diagnosis of renal involvement in patients with suspected renal amyloidosis.

• 24-hour proteinuria be measured and characterized to diagnose renal involvement in patients with suspected renal amyloidosis.

• Immunohistochemical staining of skin biopsy for patients genetically diagnosed with ATTR, for early diagnosis of neuropathy. The signs or symptoms of these patients suggest the presence of fine fiber neuropathy.

• Skin biopsy and immunohistochemical staining for early diagnosis of neuropathy. These patients show signs or symptoms suggesting fine fiber neuropathy.

• Conduct nerve conduction studies on motor and sensory fibers to diagnose total fiber neuropathy in patients who are diagnosed or suspected of having amyloidosis.

• Test (Sudoscan) is recommended for the early diagnosis of peripheral autonomic neuropathy (even in asymptomatic patients) in patients with suspected autonomic neuropathy due to amyloidosis.

• Ewing's standard to measure heart rate variability to diagnose autonomic hypofunction in patients with autonomic neuropathy suspected of having amyloidosis.

• Measure orthostatic hypotension to diagnose early autonomic hypotension for patients with amyloidosis or systemic amyloidosis suspected of autonomic neuropathy.

It is suggested:

• QST test to diagnose neuropathy early for patients genetically diagnosed with ATTR, if they show signs or symptoms suggesting fine fiber neuropathy

• Measure alkaline phosphatase to initially assess liver involvement in patients with amyloidosis.

La amiloidosis sistémica es una enfermedad poco frecuente que suele ser pasada por alto debido a que los síntomas pueden parecerse a los de otras enfermedades. Existen diversos tipos de amiloidosis, las cuales difieren también en su tratamiento. El diagnóstico de la amiloidosis se realiza con biopsia, generalmente de grasa abdominal, aunque en algunas oportunidades se pueda requerir biopsia de otras partes del cuerpo. Para evaluar los órganos afectados por la amiloidosis se suelen solicitar estudios complementarios como análisis de laboratorio y métodos de imágenes. El diagnóstico temprano y oportuno es importante ya que el tratamiento varía en gran medida en función de la enfermedad específica y grado de severidad de esta.

Conceptos clave

• La amiloidosis plantea un desafío diagnostico dada la naturaleza poco frecuente de la enfermedad y la dificultad en el acceso a métodos diagnósticos.

• Una vez identificada la amiloidosis es imperativo evaluar el compromiso de órgano.

• El electrocardiograma, el ecocardiograma transtorácico doppler, la resonancia magnética con gadolinio y el centellograma óseo con pirofosfato son métodos complementarios claves en la evaluación de compromiso cardíaco.

ANTECEDENTES

La amiloidosis es una enfermedad crónica poco frecuente y subdiagnosticada ¹ . Se define por el depósito de proteínas mal plegadas en distintos órganos, lo que conlleva a manifestaciones que inicialmente se superponen e imitan condiciones más prevalentes, lo que implica un desafío para su reconocimiento ^{1, 2} . Produce disfunción orgánica progresiva, con lo cual, el diagnóstico temprano es vital para prevenir el daño irreversible de los órganos ³ .

Las amiloidosis sistémicas más frecuentes son: AL, AA, ATTRwt y ATTRv ⁴ , y son las que abordaremos en esta guía.

El compromiso renal es frecuente en la AL y AA, siendo raro en la amiloidosis ATTR ⁵ . Puede manifestarse mediante proteinuria en rango nefrótico y progresar a insuficiencia renal ⁶ , con lo cual el diagnóstico precoz es importante para evitar el daño irreversible del órgano con necesidad de diálisis o la muerte del paciente.

Los pacientes pueden tener, con menor frecuencia, compromiso hepático. Se manifiesta principalmente como hepatomegalia y alteración de la fosfatasa alcalina hepática ⁶ .

Puede existir compromiso del sistema nervioso periférico y/o autónomo. El compromiso del sistema nervioso periférico genera alteraciones sensitivas, como dolor o parestesias. La disautonomía se manifiesta con hipotensión ortostática, diarrea o constipación y trastornos de erección ⁶ .

El objetivo de esta guía es elaborar recomendaciones basadas en la evidencia que permitan realizar un adecuado diagnóstico de compromiso renal, nervioso y hepático, en pacientes con amiloidosis sistémica en la atención especializada a través de un proceso de elaboración validado. Para el desarrollo de la misma se tuvo en cuenta la disponibilidad de los métodos diagnósticos en Latinoamérica en general y Argentina en particular.

La población de estudio son pacientes con sospecha o diagnóstico de amiloidosis ^{7, 8} . Los usuarios principales previstos de la guía son profesionales de salud generalistas y especialistas como, clínicos, hematólogos, nefrólogos, neurólogos, cardiólogos, gastroenterólogos, hepatólogos, dermatólogos, bioquímicos en el ámbito de centros de atención especializada o tercer nivel de atención de Latinoamérica ⁹ .

La Guía fue realizada de novo basándose en estándares de calidad metodológico, dada la ausencia de Guías de Práctica Clínica (GPC). El Equipo Elaborador fue conformado por un grupo interdisciplinario de profesionales del Hospital Italiano de Buenos Aires con experiencia disciplinar y metodológica y profesionales potenciales usuarios de la Guía (equipo clínico y metodológico). El Panel de Experto se conformó de especialistas de diversas Instituciones representadas por distintas profesiones, especialidades y regiones del país. Se utilizaron como herramientas metodológicas para el desarrollo de esta GPC, el Manual Metodológico GRADE 2017 ¹⁸ y el manual actualizado "Elaboración de Guías de Práctica Clínica en el Sistema Nacional de Salud" ¹⁹ . La guía se fragmentó en tres partes: parte 1 diagnóstico y caracterización del tipo de proteína, parte 2 diagnóstico y evaluación de compromiso orgánico (cardíaco) y parte 3 diagnóstico y evaluación de compromiso orgánico (renal, neurológico y hepático).

EVIDENCIA

Elaboración de preguntas

Las preguntas estuvieron centradas en la especificidad y sensibilidad de las pruebas diagnósticas en amiloidosis, utilizando el formato PICO ¹⁰ (ANEXO I. Preguntas PICO). Se generó un listado de 74 preguntas priorizando luego mediante el método Hanlon. Se generó una lista de preguntas según puntaje descendente, eligiendo las primeras 23 para trabajar en esta guía ¹¹ . Se categorizaron los desenlaces utilizando metodología GRADE: 7 a 9: crítico; 4 a 6: importante; 1 a 3 de importancia limitada ¹⁰ .

Revisión de evidencia

Se realizó un protocolo de búsqueda bibliográfica en PubMed siguiendo las recomendaciones de las guías NICE ¹² durante julio-agosto del 2019, en inglés y español. (ANEXO II. Conceptos y protocolos de búsqueda). Dos evaluadores independientes realizaron la inclusión de artículos por título/abstract mediante la plataforma Rayyan ¹³ . (ANEXO III. Selección de artículos).

Un evaluador realizó el resumen de la evidencia previo a la actividad "del marco de la evidencia a la decisión" propuesto por la metodología GRADE para la elaboración de una recomendación/guía ¹⁴ . Se fijó como umbral para evaluación de la certeza un valor de 0.6, tal como propone GRADE, penalizando la precisión si el límite inferior del intervalo de confianza tocaba ese valor. ¹ La evidencia se clasificó en alta, moderada, baja, muy baja. (ANEXO IV. Resumen de evidencia).

Elaboración de recomendaciones

Para la toma de decisión se contemplaron todos los dominios del marco de evidencia propuesto por GRADE para preguntas diagnósticas. Las recomendaciones se redactaron a partir del perfil de la evidencia, la tabla de evidencia y la tabla SoF conforme a un marco de traspaso de la Evidencia a la Decisión del inglés "Evidence to Decision" (Anexo 3B y 4B Resumen de evidencia y Anexo 5B ETD). Las consideraciones para cada práctica son opinión de expertos.

Las recomendaciones se graduaron según su dirección (a favor o en contra) y según fuerza (fuertes y débiles) ¹⁴ . Las recomendaciones finales fueron evaluadas con la herramienta GLIA (The GuideLine Implementability Appraisal) para barreras y facilitadores de la implementación ^{15, 16} . Posteriormente, fueron seleccionadas las recomendaciones claves por consenso formal y se señalan junto a la numeración subrayada. Las recomendaciones claves servirán de seguimiento de la implementación a través de indicadores que están en proceso.

Cuestiones generales necesarias para el uso, la correcta interpretación e implementación de las recomendaciones

Esta guía cubre los aspectos diagnósticos de adultos con sospecha o diagnóstico de amiloidosis en la atención especializada. Es relevante para los profesionales de la salud y los involucrados en las políticas sanitarias, para asegurar que existan los acuerdos necesarios para brindar la atención adecuada.

Se asume la experiencia clínica del panel derivada de la interacción con los pacientes. Confía que el balance entre la magnitud de los efectos deseables y los indeseables es a favor/en contra /o condicional de la intervención.

No asume condiciones coexistentes. Asume que el médico tratante tiene un alto nivel de sospecha, que el paciente es evaluado clínicamente y que se entiende los riesgos y beneficios de los estudios solicitados/realizados.

Se asume que los estudios complementarios lo realizan e interpretan profesionales entrenados, el método para la realización está estandarizado y el equipo validado. Se asume que los estudios se realizarán según el mejor estándar de cuidado, con el espíritu de desarrollarse localmente y mejorar el diagnóstico de las personas con amiloidosis.

RECOMENDACIONES

Medición de creatinina y el diagnóstico de compromiso renal en pacientes con amiloidosis

Recomendación 19: Se recomienda la medición de la creatinina como evaluación inicial para el diagnóstico del compromiso renal en el paciente con sospecha de amiloidosis renal.

FUERTE (calidad de evidencia moderada)

Consideraciones en la implementación

➔ La creatinina sérica marca alteración de la función renal. Su valor normal no descarta compromiso orgánico por la amiloidosis.

➔ La evaluación renal en amiloidosis debería contar con orina de 24 horas para electroforesis de proteínas, creatinina y la tasa de filtración glomerular estimada y albúmina sérica.

Proteinuria de 24 horas y el diagnóstico de compromiso renal en pacientes con amiloidosis

Recomendación 20: Se recomienda la medición y caracterización de la proteinuria de 24 hs para el diagnóstico de compromiso renal en pacientes con sospecha de amiloidosis renal.

FUERTE (calidad de evidencia moderada)

Consideraciones en la implementación

➔ La evaluación renal en amiloidosis debería contar con orina de 24 horas para electroforesis de proteínas, creatinina y la tasa de filtración glomerular estimada y albúmina sérica.

➔ Luego de medir proteinuria, habría que caracterizar como está integrada esa proteinuria a través de la inmunoelectroforesis urinaria. La proteinuria de la amiloidosis es glomerular con poco componente Bence Jones (como diagnóstico diferencial de mieloma múltiple). La proteinuria no Bence Jones es característica de la amiloidosis.

➔ El análisis del patrón de excreción de proteínas urinarias y el valor de creatinina son un método no invasivo y confiable para detectar el grado de lesión tubulointersticial como el factor pronóstico (requerimiento de diálisis y muerte) más importante en la amiloidosis renal y para determinar la respuesta al tratamiento de los pacientes

➔ El compromiso orgánico renal según los expertos ¹⁷ se da por: verificación de biopsia directa con evidencia clínica o de laboratorio de disfunción orgánica o, si se ha confirmado depósitos de amiloide en otro sitio con proteinuria de 24 horas > 0.5 g/día siendo predominantemente albúmina y habiendo excluido otras causas de proteinuria (p. Ej., Diabetes mellitus mal controlada o hipertensión no controlada).

Biopsia de piel con tinción para fibra fina y el diagnóstico de neuropatía periférica en pacientes con diagnóstico genético de amiloidosis TTR o sospecha de neuropatía autonómica por amiloidosis

Recomendación 21: Se recomienda la realización de biopsia de piel con tinción inmunohistoquímica para el diagnóstico precoz de neuropatía en pacientes con diagnóstico genético de ATTR, que presenten signos o síntomas sugestivos de neuropatía de fibra fina.

FUERTE (calidad de evidencia muy baja)

Recomendación 22: Se sugiere la realización de la biopsia de piel con tinción inmunohistoquímica para el diagnóstico precoz de neuropatía en pacientes con sospecha de amiloidosis, que presenten signos o síntomas sugestivos de neuropatía de fibra fina.

DÉBIL (calidad de evidencia muy baja)

Consideraciones en la implementación

➔ La biopsia de piel con tinción para fibras finas es el Gold standard para diagnosticar neuropatía de fibras finas, pero no es patognomónica de amiloidosis.

➔ La biopsia abarca dermis y epidermis. Un neurólogo puede entrenarse para evaluar la cuantificación de fibras intraepidérmicas y un patólogo puede observar en la dermis si hay depósito de amiloide con tinción rojo Congo.

➔ Tiene valor para definir el estadio entre sintomático del paciente y asignológico. Si el paciente no tiene ni síntomas ni signos habitualmente no se le pide biopsia.

➔ Accesibilidad limitada de la práctica. Actualmente solo un centro en el país la realiza y no todos los prestadores sociales la cubren.

Estudios de conducción nerviosa evaluando fibras motoras y sensitivas y el diagnóstico de neuropatía de fibras gruesas en pacientes con diagnóstico o sospecha de amiloidosis

Recomendación 23: Se recomienda la realización de estudios de conducción nerviosa evaluando fibras motoras y sensitivas para el diagnóstico de neuropatía de fibras gruesas en pacientes con diagnóstico o sospecha de amiloidosis.

FUERTE (calidad de evidencia muy baja)

Consideraciones en la implementación

➔ Ante un paciente con síntomas, un estudio normal no descarta compromiso de fibras finas.

➔ Brinda hallazgos tardíos. Se necesita un estadio más avanzado de la neuropatía para ser anormal.

➔ Una prueba normal no descarta ni aleja la posibilidad en estudios iniciales, ya que evalúa fibra gruesa, cuyo compromiso es más tardío.

Umbrales sensitivos (Quantitative Sensory Testing QST) y el diagnóstico de neuropatía periférica en pacientes con sospecha de neuropatía sensitiva amiloidótica o mutación ATTR confirmada

Recomendación 24: Se recomienda la realización de la prueba de QST para el diagnóstico precoz de neuropatía en pacientes con diagnóstico genético de ATTR, que presenten signos o síntomas sugestivos de neuropatía de fibras finas.

FUERTE (calidad de evidencia muy baja)

Recomendación 25: Se sugiere la realización de la prueba de QST para el diagnóstico precoz de neuropatía en pacientes con amiloidosis o sospecha de amiloidosis, que presenten signos o síntomas sugestivos de neuropatía de fibras finas.

DÉBIL (calidad de evidencia muy baja)

Consideraciones en la implementación

➔ Ante la sospecha clínica, con un estudio negativo de QST, se sugiere considerar la opción de biopsia piel con cuantificación de fibras intraepidérmicas.

➔ Para que la prueba sea válida requiere la estandarización de los equipos, de los protocolos de examen y entrenamiento de los evaluadores.

➔ Es una prueba psicofísica. Depende de la colaboración y atención del paciente.

➔ Un QST anormal en un paciente sintomático avala el diagnóstico de neuropatía de fibras finas.

➔ No está disponible en todo el país, necesita de un equipo especial.

Test de cuantificación sudorípara, técnicamente llamado Sudoscan y diagnóstico de neuropatía autonómica periférica (incluso en asintomáticos) en pacientes con sospecha de neuropatía autonómica por amiloidosis

Recomendación 26: Se recomienda, basados en la literatura, el Test de cuantificación sudorípara (Sudoscan) para diagnóstico precoz de neuropatía autonómica periférica (incluso en asintomáticos) en pacientes con sospecha de neuropatía autonómica por amiloidosis.

FUERTE (calidad de evidencia muy baja)

Consideraciones en la implementación

➔ Equipo caro, ampliamente usado en Europa. Sin experiencia en el país.

➔ Tiene valor diagnóstico de afectación de las fibras finas, no patognomónico de amiloidosis.

➔ Valor pronóstico en cuanto a la gravedad y de la distribución corporal de la insuficiencia sudorípara ^{18, 19} .

➔ Permiten evaluar la disautonomía y estimar el riesgo de neuropatía autonómica cardíaca ²⁰ .

➔ A diferencia de la biopsia, la prueba del sudor es no invasiva, y no tiene riesgo de sangrado ni infección en el sitio de la biopsia

➔ Existen escalas clínicas para evaluar la disautonomía como el CADT (24-0) ²¹ y el Composite Autonomic Symptom Score 31 (COMPASS-31) ^{22, 23} recomendadas por expertos en amiloidosis ²⁴ .

➔ Necesita mandatoriamente otros estudios complementarios para hacer diagnóstico.

Variabilidad de la frecuencia cardíaca y el diagnóstico de neuropatía autonómica en paciente con amiloidosis

Recomendación 27:Se recomienda la medición de la variabilidad de la frecuencia cardiaca con criterios de Ewing para el diagnóstico de disautonomía en pacientes con sospecha de neuropatía autonómica por amiloidosis.

FUERTE (calidad de evidencia muy baja)

Consideraciones en la implementación

➔ Son pruebas válidas si se realizan respetando los estándares para la implementación de cada técnica.

➔ Tiene buena reproducibilidad manteniendo la estandarización.

➔ Necesita perturbación hemodinámica para realizarlo (sentado/parado, Valsalva). No todas tienen la misma performance.

➔ Requiere que el efecto cardiaco sea normal para poder medir disautonomía (no arritmias, trastornos del ritmo, etc.)

➔ Requiere estabilidad hemodinámica

➔ Las pruebas no son específicas de amiloidosis, si sensible para detección precoz de disautonomía aún en pacientes asintomáticos

➔ La positividad en una prueba adecuadamente estandarizada es válida para aceptar el diagnóstico de disautonomía.

Hipotensión ortostática y el diagnóstico de compromiso autonómico en paciente con amiloidosis

Recomendación 28: Se recomienda la medición de hipotensión ortostática con técnica adecuadamente estandarizada para el diagnóstico precoz de compromiso autonómico en el paciente con sospecha de neuropatía autonómica por amiloidosis o diagnóstico de amiloidosis sistémica

FUERTE (calidad de evidencia muy baja)

Consideraciones en la implementación

➔ Permite diagnosticar hipotensión ortostática, pero no su origen.

➔ La prueba positiva indica grado de severidad, con formas graves de la enfermedad. Permite inducir conducta para el médico (fármacos, nutrición, logística en cuidados domiciliarios, etc.).

➔ La dificultad de esta prueba es su interpretación en el contexto de amiloidosis cuando el paciente tiene insuficiencia cardíaca u otro problema (Ej.: nefropatía en AL).

➔ La utilidad de la medición de hipotensión es evaluar compromiso autonómico central (que puede corresponder entre otras causas a un corazón desnervado), la hipotensión ortostática no es un subrogante necesario de compromiso cardíaco. Los pacientes con ATTR con compromiso neuropático sin infiltración miocárdica pueden tener hipotensión ortostática.

Fosfatasa alcalina y el diagnóstico de compromiso hepático en amiloidosis

Recomendación 29: Se sugiere la medición de fosfatasa alcalina para evaluación inicial del compromiso hepático en el paciente con amiloidosis.

DÉBIL (calidad de evidencia baja)

Consideraciones en la implementación

El dosaje de fosfatasa alcalina (FAL) en sangre, es una de las herramientas que evaluaría el compromiso hepático como parte de la extensión de una enfermedad sistémica

➔ No se utiliza para modificar tratamiento ni representa un factor pronóstico en forma aislada

➔ La FAL normal en un paciente con amiloidosis podría ser un subrogante de menor insuficiencia cardíaca y menor compromiso hepático.

➔ Según las comunidades científicas, la afectación hepática por amiloide se puede hacer con FAL 1.5 o extensión total del hígado > 15 cm en ausencia de falla cardiaca, o verificación directa de la biopsia con evidencia de laboratorio de disfunción orgánica ^{17, 25} . En esta guía la búsqueda basada en la evidencia fue para FAL dada la simplicidad y sencillez de la prueba.

➔ Fosfatasa alcalina > 1.5 veces el límite superior al límite normal, se sugiere evaluar con una tomografía computarizada del abdomen o ultrasonido para evaluar la afectación hepática ²⁶ .

Revisión y calidad

La revisión externa está contemplada en el proceso ciego de revisión por pares de la revista a la que se sube el manuscrito.

El proceso de escritura del desarrollo completo de la guía sigue las guías AGREE y para la publicación en esta revista se adecuó el manuscrito para la guía RIGHT.

Glossary

Abreviaturas

AA

Amiloidosis por amiloide sérico A

AL

Amiloidosis por cadena liviana de inmunoglobulina

ATTR

Amiloidosis por transtiretina

ATTRwt

amiloidosis por transtiretina salvaje

ATTRv

amiloidosis por transtiretina mutada o variante

AGREE

Appraisal of Guidelines Research Evaluation.

CADT

Compound Autonomic Dysfunction Test

COMPASS-31

Composite Autonomic Symptom Score 31

ETD

Evidence to Decision

g

gramo

GPC

guía de práctica clínica.

GLIA

The GuideLine Implementability Appraisal

GRADE

Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation

NICE

National Institute for Health and Care Excellence. Organismo del Departamento de Salud en el Reino Unido.

PICO

pregunta con población, intervención, comparador y outcome/resultado

RIGHT

Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare

QST

Quantitative Sensory Testing

ANEXO I PREGUNTAS PICO

• ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad de la tinción del Rojo Congo en la biopsia para el diagnóstico de amiloidosis?

• ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad de la tinción de la microscopía electrónica en la biopsia para el diagnóstico de amiloidosis?

• ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad de la espectrometría para la caracterización de la proteína amiloide?

• ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad de la inmunomicroscopía electrónica para la caracterización de la proteína amiloide?

• ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad de la medición de cadenas livianas en suero para el diagnóstico de amiloidosis de tipo AL?

• ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad de la inmunofijación sérica y urinaria para el diagnóstico de amiloidosis de tipo AL?

• ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad de la demostración de un trastorno proliferativo de células plasmáticas monoclonales mediante la demostración de plasmocitos clonales por la técnica más sensible disponible en la médula ósea para el diagnóstico de amiloidosis de tipo AL?

• ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad de la secuenciación del gen de la ATTR para pacientes con sospecha de amiloidosis por ATTRv?

• ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad del electrocardiograma para el diagnóstico de compromiso cardíaco en pacientes con amiloidosis?

• ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad del ecocardiograma Doppler convencional para el diagnóstico de compromiso cardíaco en paciente con sospecha clínica de amiloidosis cardiaca?

• ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad del ecocardiograma Doppler con deformación (strain) para el diagnóstico de compromiso cardíaco en pacientes con sospecha clínica de amiloidosis cardiaca?

• ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad de la resonancia magnética cardíaca con gadolinio para el diagnóstico de compromiso cardíaco en paciente con sospecha clínica de amiloidosis cardiaca o amiloidosis sistémica confirmada por biopsia?

• ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad de la resonancia magnética cardíaca con técnica de mapeo T1 y medición de ECV para el diagnóstico de compromiso cardíaco en pacientes con sospecha clínica de amiloidosis cardiaca o amiloidosis sistémica confirmada por biopsia?

• ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad de la medición de péptidos natriuréticos (BNP o proBNP) para el diagnóstico de compromiso cardíaco en paciente con sospecha de amiloidosis cardiaca?

• ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad del centellograma con pirofosfato para el diagnóstico de compromiso cardíaco en pacientes con sospecha de amiloidosis ATTR?

• ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad de la medición de creatinina para el diagnóstico de compromiso renal en pacientes con amiloidosis?

• ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad de la medición de proteinuria de 24 horas para el diagnóstico de compromiso renal en pacientes con amiloidosis?

• ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad de la biopsia de piel con tinción para fibra fina para el diagnóstico de neuropatía periférica en pacientes con diagnóstico genético de amiloidosis ATTR o sospecha de neuropatía autonómica por amiloidosis?

• ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad de los estudios de conducción nerviosa evaluando fibras motoras y sensitivas para el diagnóstico de neuropatía de fibras gruesas en pacientes con amiloidosis?

• ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad del QST para el diagnóstico de neuropatía periférica en paciente con sospecha de compromiso de neuropatía sensitiva amiloidótica o ATTR confirmada con síntomas?

• ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad del Sudoscan para el diagnóstico precoz de neuropatía autonómica periférica (incluso en asintomático) en pacientes con sospecha de neuropatía autonómica por amiloidosis?

• ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad de la documentación de la variabilidad de la frecuencia cardíaca para el diagnóstico de neuropatía autonómica en paciente con amiloidosis?

• ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad de la documentación de hipotensión ortostática para el diagnóstico de compromiso autonómico en paciente con amiloidosis?

• ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad de la fosfatasa alcalina para el diagnóstico de compromiso hepático en amiloidosis?

ANEXO II. CONCEPTOS Y PROTOCOLOS DE BÚSQUEDA (3/3)

Mapa de conceptos de diagnóstico

Mapa de conceptos de compromiso orgánico

Pregunta 20 de la GCP de amiloidosis. Conceptos

El eje de la estrategia de búsqueda es la pregunta PICO. Cada pregunta se debe descomponer en conceptos para convertirlos a lenguaje documental. Es decir, una vez que uno cuenta con una pregunta clínica, la separa en los conceptos claves del formato PICO, pudiendo considerar también algún concepto clave para la búsqueda (ámbito, tipo de estudio, etc.). A continuación, se presenta una tabla en donde se puede trabajar una pregunta cínica en conceptos.

Pregunta clínica:

Concepto P	Concepto I/E	Concepto C	Concepto O	Target
Adultos con sospecha de amiloidosis	Creatinina		Sensibilidad y especificidad	Diagnóstico de compromiso renal

Una vez que se identificaron los conceptos claves de la pregunta, deben ser transpuestos al lenguaje natural (texto libre) y luego al controlado (descriptores o palabras claves). En nuestro ejemplo:

Concepto	Texto libre	Lenguaje controlado
Creatinina
Compromiso renal
Amiloidosis	Amiloidosis Amiloide Proteína amiloidótica	Amyloidosis[Mesh] "Amyloid"[Mesh] Amyloid*[Tiab] Amyloid*[Tw] Amyloid Substance[Tiab] Amyloid Substance[Tw] Substance, Amyloid[Tiab] Substance, Amyloid[Tw] Amyloid Fibrils[Tiab] Amyloid Fibrils[Tw] Fibrils, Amyloid[Tiab] Fibrils, Amyloid[Tw] "Amyloidogenic Proteins"[Mesh] Proteins, Amyloidogenic[Tiab] Proteins, Amyloidogenic[Tiab] Proteins, Amyloidogenic[Tw] Amyloid Proteins[Tiab] Amyloid Proteins[Tw] Proteins, Amyloid[Tiab] Proteins, Amyloid[Tw] "Amyloid beta-Protein Precursor"[Mesh]
Sensibilidad y especificidad		Sensitivity and Specificity[Mesh] Sensitivity and Specificity[Tiab] Sensitivity and Specificity[Tw] Sensitivity[Tiab] Sensitivity[Tw] Specificity[Tiab] Specificity[Tw]

Protocolo de búsqueda de evidencia para la pregunta 20 del “Mapa de Preguntas” para la GCP de “Diagnóstico de amiloidosis”

Ítems.

Pregunta a Revisar	20. ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad de la creatinina para el diagnóstico de compromiso renal en amiloidosis?
Objetivos	a. Estimar la sensibilidad de la creatinina para el diagnóstico de compromiso renal en amiloidosis b. Estimar la especificidad de la creatinina para el diagnóstico de compromiso renal en amiloidosis
Conceptos de búsqueda	Creatinina Compromiso renal Amiloidosis Sensibilidad y especificidad Documento de Concepto de búsqueda
Subgrupo o subpoblación	N/A
Búsqueda	Fuentes: PubMed Diseño de estudios: sin restricción Periodo de publicación: Idiomas: inglés y español Filtro: Humanos
Los métodos que se utilizarán para revisar la evidencia	Para la revisión de la evidencia se utilizarán las guías de reporte para cada diseño encontrado utilizando la última versión publicada en Equator y las herramientas de evaluación de nivel de confianza para estudios individuales recomendadas por Cochrane. Además, en el caso de encontrarse revisiones sistemáticas con metaanálisis se realizarán la tabla SOF siguiendo la metodología GRADE. Los hallazgos y conclusiones serán documentados en una tabla de evidencia desarrolladas con las recomendaciones del Manual GRADE 2017.

Pregunta 21 de la GCP de amiloidosis. Conceptos

El eje de la estrategia de búsqueda es la pregunta PICO. Cada pregunta se debe descomponer en conceptos para convertirlos a lenguaje documental. Es decir, una vez que uno cuenta con una pregunta clínica, la separa en los conceptos claves del formato PICO, pudiendo considerar también algún concepto clave para la búsqueda (ámbito, tipo de estudio, etc.). A continuación, se presenta una tabla en donde se puede trabajar una pregunta cínica en conceptos.

Pregunta clínica:

Concepto P	Concepto I/E	Concepto C	Concepto O	Target
Adultos con sospecha de amiloidosis	Proteinuria		Sensibilidad y especificidad	Diagnóstico de compromiso renal

Una vez que se identificaron los conceptos claves de la pregunta, deben ser transpuestos al lenguaje natural (texto libre) y luego al controlado (descriptores o palabras claves). En nuestro ejemplo:

Concepto	Texto libre	Lenguaje controlado
Proteinuria
Compromiso renal
Amiloidosis	Amiloidosis Amiloide Proteína amiloidótica	Amyloidosis[Mesh] "Amyloid"[Mesh] Amyloid*[Tiab] Amyloid*[Tw] Amyloid Substance[Tiab] Amyloid Substance[Tw] Substance, Amyloid[Tiab] Substance, Amyloid[Tw] Amyloid Fibrils[Tiab] Amyloid Fibrils[Tw] Fibrils, Amyloid[Tiab] Fibrils, Amyloid[Tw] "Amyloidogenic Proteins"[Mesh] Proteins, Amyloidogenic[Tiab] Proteins, Amyloidogenic[Tiab] Proteins, Amyloidogenic[Tw] Amyloid Proteins[Tiab] Amyloid Proteins[Tw] Proteins, Amyloid[Tiab] Proteins, Amyloid[Tw] "Amyloid beta-Protein Precursor"[Mesh]
Sensibilidad y especificidad		Sensitivity and Specificity[Mesh] Sensitivity and Specificity[Tiab] Sensitivity and Specificity[Tw] Sensitivity[Tiab] Sensitivity[Tw] Specificity[Tiab] Specificity[Tw]

Protocolo de búsqueda de evidencia para la pregunta 21 del “Mapa de Preguntas” para la GCP de “Diagnóstico de amiloidosis”

Ítems.

Pregunta a Revisar	21. ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad de la proteinuria para el diagnóstico de compromiso renal en amiloidosis?
Objetivos	a. Estimar la sensibilidad de la proteinuria para el diagnóstico de compromiso renal en amiloidosis b. Estimar la especificidad de la proteinuria para el diagnóstico de compromiso renal en amiloidosis
Conceptos de búsqueda	Proteinuria Compromiso renal Amiloidosis Sensibilidad y especificidad Documento de Concepto de búsqueda
Subgrupo o subpoblación	N/A
Búsqueda	Fuentes: PubMed Diseño de estudios: sin restricción Periodo de publicación: Idiomas: inglés y español Filtro: Humanos
Los métodos que se utilizarán para revisar la evidencia	Para la revisión de la evidencia se utilizarán las guías de reporte para cada diseño encontrado utilizando la última versión publicada en Equator y las herramientas de evaluación de nivel de confianza para estudios individuales recomendadas por Cochrane. Además, en el caso de encontrarse revisiones sistemáticas con metaanálisis se realizarán la tabla SOF siguiendo la metodología GRADE. Los hallazgos y conclusiones serán documentados en una tabla de evidencia desarrolladas con las recomendaciones del Manual GRADE 2017.

Pregunta 22 de la GCP de amiloidosis. Conceptos

El eje de la estrategia de búsqueda es la pregunta PICO. Cada pregunta se debe descomponer en conceptos para convertirlos a lenguaje documental. Es decir, una vez que uno cuenta con una pregunta clínica, la separa en los conceptos claves del formato PICO, pudiendo considerar también algún concepto clave para la búsqueda (ámbito, tipo de estudio, etc.). A continuación, se presenta una tabla en donde se puede trabajar una pregunta cínica en conceptos.

Pregunta clínica:

Concepto P	Concepto I/E	Concepto C	Concepto O	Target
Adultos con sospecha de amiloidosis	Fibra fina		Sensibilidad y especificidad	Diagnóstico de neuropatía periférica

Una vez que se identificaron los conceptos claves de la pregunta, deben ser transpuestos al lenguaje natural (texto libre) y luego al controlado (descriptores o palabras claves). En nuestro ejemplo:

Concepto	Texto libre	Lenguaje controlado
Fibra fina
Neuropatía Periférica
Amiloidosis	Amiloidosis Amiloide Proteína amiloidótica	Amyloidosis[Mesh] "Amyloid"[Mesh] Amyloid*[Tiab] Amyloid*[Tw] Amyloid Substance[Tiab] Amyloid Substance[Tw] Substance, Amyloid[Tiab] Substance, Amyloid[Tw] Amyloid Fibrils[Tiab] Amyloid Fibrils[Tw] Fibrils, Amyloid[Tiab] Fibrils, Amyloid[Tw] "Amyloidogenic Proteins"[Mesh] Proteins, Amyloidogenic[Tiab] Proteins, Amyloidogenic[Tiab] Proteins, Amyloidogenic[Tw] Amyloid Proteins[Tiab] Amyloid Proteins[Tw] Proteins, Amyloid[Tiab] Proteins, Amyloid[Tw] "Amyloid beta-Protein Precursor"[Mesh]
Sensibilidad y especificidad		Sensitivity and Specificity[Mesh] Sensitivity and Specificity[Tiab] Sensitivity and Specificity[Tw] Sensitivity[Tiab] Sensitivity[Tw] Specificity[Tiab] Specificity[Tw]

Protocolo de búsqueda de evidencia para la pregunta 22 del “Mapa de Preguntas” para la GCP de “Diagnóstico de amiloidosis”

Ítems.

Pregunta a Revisar	22. ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad de la fibra fina para el diagnóstico de neuropatía periférica en amiloidosis?
Objetivos	a. Estimar la sensibilidad de la fibra fina para el diagnóstico de neuropatía periférica en amiloidosis b. Estimar la especificidad de la fibra fina para el diagnóstico de neuropatía periférica en amiloidosis
Conceptos de búsqueda	Fibra fina Neuropatía periférica Amiloidosis Sensibilidad y especificidad Documento de Concepto de búsqueda
Subgrupo o subpoblación	N/A
Búsqueda	Fuentes: PubMed Diseño de estudios: sin restricción Periodo de publicación: Idiomas: inglés y español Filtro: Humanos
Los métodos que se utilizarán para revisar la evidencia	Para la revisión de la evidencia se utilizarán las guías de reporte para cada diseño encontrado utilizando la última versión publicada en Equator y las herramientas de evaluación de nivel de confianza para estudios individuales recomendadas por Cochrane. Además, en el caso de encontrarse revisiones sistemáticas con metaanálisis se realizarán la tabla SOF siguiendo la metodología GRADE. Los hallazgos y conclusiones serán documentados en una tabla de evidencia desarrolladas con las recomendaciones del Manual GRADE 2017.

Pregunta 23 de la GCP de amiloidosis. Conceptos

El eje de la estrategia de búsqueda es la pregunta PICO. Cada pregunta se debe descomponer en conceptos para convertirlos a lenguaje documental. Es decir, una vez que uno cuenta con una pregunta clínica, la separa en los conceptos claves del formato PICO, pudiendo considerar también algún concepto clave para la búsqueda (ámbito, tipo de estudio, etc.). A continuación, se presenta una tabla en donde se puede trabajar una pregunta cínica en conceptos.

Pregunta clínica:

Concepto P	Concepto I/E	Concepto C	Concepto O	Target
Adultos con sospecha de amiloidosis	Electromiograma QST		Sensibilidad y especificidad	Diagnóstico de neuropatía periférica

Una vez que se identificaron los conceptos claves de la pregunta, deben ser transpuestos al lenguaje natural (texto libre) y luego al controlado (descriptores o palabras claves). En nuestro ejemplo:

Concepto	Texto libre	Lenguaje controlado
Electromiograma QST
Neuropatía Periférica
Amiloidosis	Amiloidosis Amiloide Proteína amiloidótica	Amyloidosis[Mesh] "Amyloid"[Mesh] Amyloid*[Tiab] Amyloid*[Tw] Amyloid Substance[Tiab] Amyloid Substance[Tw] Substance, Amyloid[Tiab] Substance, Amyloid[Tw] Amyloid Fibrils[Tiab] Amyloid Fibrils[Tw] Fibrils, Amyloid[Tiab] Fibrils, Amyloid[Tw] "Amyloidogenic Proteins"[Mesh] Proteins, Amyloidogenic[Tiab] Proteins, Amyloidogenic[Tiab] Proteins, Amyloidogenic[Tw] Amyloid Proteins[Tiab] Amyloid Proteins[Tw] Proteins, Amyloid[Tiab] Proteins, Amyloid[Tw] "Amyloid beta-Protein Precursor"[Mesh]
Sensibilidad y especificidad		Sensitivity and Specificity[Mesh] Sensitivity and Specificity[Tiab] Sensitivity and Specificity[Tw] Sensitivity[Tiab] Sensitivity[Tw] Specificity[Tiab] Specificity[Tw]

Protocolo de búsqueda de evidencia para la pregunta 23 del “Mapa de Preguntas” para la GCP de “Diagnóstico de amiloidosis”

Ítems.

Pregunta a Revisar	23. ¿Cuál es la sensibilidad y especificidad del electromiograma QST para el diagnóstico de neuropatía periférica en amiloidosis?
Objetivos	a. Estimar la sensibilidad del electromiograma QST para el diagnóstico de neuropatía periférica en amiloidosis b. Estimar la especificidad del electromiograma QST para el diagnóstico de neuropatía periférica en amiloidosis
Conceptos de búsqueda	Electromiograma QST Neuropatía periférica Amiloidosis Sensibilidad y especificidad Documento de Concepto de búsqueda
Subgrupo o subpoblación	N/A
Búsqueda	Fuentes: PubMed Diseño de estudios: sin restricción Periodo de publicación: Idiomas: inglés y español Filtro: Humanos
Los métodos que se utilizarán para revisar la evidencia	Para la revisión de la evidencia se utilizarán las guías de reporte para cada diseño encontrado utilizando la última versión publicada en Equator y las herramientas de evaluación de nivel de confianza para estudios individuales recomendadas por Cochrane. Además, en el caso de encontrarse revisiones sistemáticas con metaanálisis se realizarán la tabla SOF siguiendo la metodología GRADE. Los hallazgos y conclusiones serán documentados en una tabla de evidencia desarrolladas con las recomendaciones del Manual GRADE 2017.

ANEXO III. Selección de artículos

Dominio/Área	Número de artículos de la búsqueda	Número de artículos luego de la exclusión por título/resumen	Número de artículos luego de la exclusión por texto
Biopsia y caracterización de la proteína. -Rojo Congo -Microscopía electrónica -Espectrometría -Inmunomicroscopía	808	321	21 3 2 7
Diagnóstico de AL - Cadenas livianas en suero - Inmunofijación sérica y urinaria	586	277	8 2
Compromiso cardíaco -Electrocardiograma -Ecocardiograma Doppler convencional -Ecocardiograma Doppler con deformación -RMN con gadolinio -RMN con técnica T1 -Centellograma con pirofosfato -Péptido natriurético tipo b	1156	130	10 6 2 4 4 11 1
Compromiso neurológico -Biopsia de piel -Velocidad de conducción -QST -Sudoscan	122	30	1 3 3 7
Compromiso autonómico -Variabilidad FC -Hipotensión ortostática	169	10	1 4
Compromiso renal -Creatininemia -Proteinuria de 24 horas	842	28	8 7
Compromiso hepático -Fosfatasa alcalina	169	5	3

AL: amiloidosis por depósito de cadenas ligeras de inmunoglobulinas.

RMN: resonancia magnética nuclear.

QST: prueba sensorial cuantitativa.

FC: frecuencia cardíaca.

ANEXO IV. Resumen de evidencia (3/3)

Medición de creatinina y el diagnóstico de compromiso renal en pacientes con amiloidosis

Artículos

Un estudio de corte transversal en el 2013, en Israel, con todos los pacientes sometidos a una biopsia renal por proteinuria >0,5 g/24h entre el 2001 y 2011 en el centro de Fiebre Mediterránea Familiar (FMF). Fueron 25 pacientes, 15 (60%) con compromiso renal por amiloidosis y 10 (40%) con compromiso renal no amiloide. El objetivo del estudio fue a determinar la frecuencia y los tipos patológicos de enfermedad renal no amiloidótica (NAKD), que se presenta con proteinuria, en FMF. La edad de los pacientes fue de 43 (DS 14) en los pacientes con amiloidosis y de 42 (DS 13) en los que no presentaban amiloidosis. En el grupo con amiloidosis el 53% (8) fueron hombres y en el grupo sin amiloidosis el 80% (8). El estado de la enfermedad renal en el momento de la biopsia renal se evaluó por el grado de proteinuria (24 h), la presencia de sedimento urinario activo (> 5 glóbulos rojos / campo de alta potencia y / o cilindros celulares en el examen microscópico de orina), suero nivel de creatinina y presión arterial. La tasa de filtración glomerular se calculó utilizando la modificación de la dieta en la enfermedad renal o las fórmulas de Cockcroft-Gault y la ESRD se definió como la tasa de filtración glomerular <15 ml / min / 1,73 m2. El inicio de la proteinuria se determinó mediante el primer análisis de orina que muestra proteínas por encima de 150 mg/24 h. La mediana de creatinina al momento de la biopsia fue de 1,53 (0,9) mg/dl en el grupo con amiloidosis y de 1.31 (DS 0.4), no encontrándose diferencias estadísticamente significativas. (p valor 0.825). 36

Calidad Moderada

Un estudio de corte transversal en el 2013, en Estados Unidos, con 474 biopsias renales evaluadas en el Laboratorio de Patología Renal en la Clínica Mayo, Rochester, Minnesota, desde 2007 (que comenzamos a usar (microscopía óptica (LMD/LM) para la tipificación de amiloide) hasta 2011. Fueron 407 pacientes clasificados como AL/AH/AHL, 33 como AA, 13 como ALECT2 y 6 como Afib. Los objetivos de este estudio fueron los siguientes: (1) determinar la frecuencia de diferentes tipos de amiloidosis renal, particularmente AH, AHL, formas hereditarias y ALECT2; (2) determinar la distribución de los depósitos de amiloide renal dentro del riñón y las características renales clínicas del paciente según el tipo; y (3) abordar los desafíos en la tipificación de la amiloidosis renal y determinar el papel y las indicaciones de LMD / MS a este respecto. La mediana de edad fue de 63 años (rango, 11–89) y el 61% (290) eran hombres. Lo valores de creatinina sérica fueron, expresados en mediana y RIQ, considerando a todos los pacientes de 1.3 (0.9–2.3), en AL/AH/AHL de 1.2 (0.9–2.1), AA 2.4 (1.5–3.5), ALECT2 3.1 (2.1–3.6), Afib 4.1 (2.6–6.2). La frecuencia de insuficiencia renal fue globalmente del 52%, en AL/AH/AHL del 47%, en AA 81% (IC 95% 64-90), ALECT2 92% (IC95% 66-98), Afib 83% (IC 95% 43-96). La frecuencia de pacientes con creatinina sérica >2 mg/dl fue en el total de pacientes del 31% (IC95% 26-35), 26% (IC95% 21-30) en AL/AH/AHL, en AA del 63% (IC95% 21-44), en ALECT2 del 77% (IC 95% 49-91) y en Afib del 67% (IC 95% 30-90). Todas las comparaciones fueron estadísticamente significativas. 37

Calidad Moderada

Un estudio de corte transversal en el 2012, en Japón, con 58 pacientes con diagnóstico de amiloidosis AL que participaron entre enero de 1981 y diciembre del 2009. En todos los pacientes el diagnóstico se basó en la biopsia renal, en donde el depósito de tipo AL se determinó con tinción de rojo Congo bajo microscopía de luz. El objetivo de este estudio fue explorar la correlación del área amiloide en todas las muestras de biopsia renal y los parámetros clínicos. La mediana de edad al momento de la biopsia fue de 62.7 años (DS 12.9, rango 20–87). El 62% (35) de los pacientes fueron hombres. La media y su desvío estándar de los siguientes datos de laboratorio fue: Albúmina(g/dl) 2.5(DS 0.7, rango 1.0–4.4). BUN (mg/dl) 17(DS 8.4, rango 7.2–62.9). Creatinina sérica(mg/dl) 0.9(DS 0.4, rango 0.4–1.9). En el modelo en donde se exploró asociación entre el % de compromiso amiloide en la biopsia con los parámetros de laboratorio, ajustando por sexo y edad, con los únicos parámetros que se encontró asociación fue con la creatinina sérica, y con el filtrado glomerular. Creatinina sérica (mg/dL) 0.22 (IC 95% 0.03–0.40), p valor 0.024, Clearance de creatinina 0.43 (IC95% -16.7–17.5, p valor 0.961, BUN (mg/dL) 1.81(IC95% -2.13–5.75), p valor 0.373, Ácido úrico(mg/dL) 0.12 (IC 95% -0.70–0.94, p valor 0.778, eGFR (ml/min/1.73 m2) -15.2 (IC95% -26.3– -4.2), p valor 0.009, Proteinuria(g/día) -0.17 (IC 95% -1.95–1.61), p valor 0.849. 38

Calidad Moderada

Un estudio de corte transversal en el 2009, en Estados Unidos, de 145 pacientes con amiloidosis AL diagnosticada por biopsia (84 con compromiso renal y 61 sin compromiso), que fueron vistos y enrolados en 3 diferentes estudios en la Clínica Mayo entre febrero de 1993 y diciembre de 1997. El objetivo del estudio fue determinar la historia natural de la amiloidosis AL renal y los resultados después del inicio de la diálisis. La media de edad en el grupo con compromiso fue de 61 años (IIQ 52–67), mientras que en los que no tuvieron compromiso fue de 62 años (IIQ 55–68). EL 62% (52) de los pacientes del grupo con compromiso renal fueron hombres, mientras que en el grupo sin compromiso la frecuencia de hombres fue del 65% (40). No hubo diferencias estadísticamente significativas en los valores de creatinina entre grupos, ni entre los tipos de proteínas monoclonales en los pacientes que presentaron compromiso renal. Creatinina, (media e RIQ) (mg/dL) 1.1 (0.9–2.2) con compromiso renal vs 1.1 (0.9–1.3) sin compromiso, p valor 0.22. Basados en la proteína monoclonal. Todos los pacientes (N = 145). Creatinina, (media, RIQ) (mg/dL) kappa 1.1 (0.9–1.3), lambda 1.1 (0.9–1.3), ninguna 1.5 (1.2–1.6), p valor 0,75. Pacientes con compromiso renal al momento de la presentación (n = 84). Creatinina, (media, RIQ) (mg/dL) kappa 1.0 (0.8–2.6), lambda 1.1 (0.9–2.2), ninguna 1.5 (1.1–1.6), p valor >0.30. 39

Calidad Moderada

Un estudio de corte transversal en el 2009, en Turquía, de 15 niños con amiloidosis renal secundaria a fiebre mediterránea familiar. Los objetivos de este estudio fueron comparar el patrón de excreción de proteínas urinarias con los hallazgos morfológicos renales y determinar si el patrón de excreción de proteínas urinarias es un indicador pronóstico de la amiloidosis renal. Los pacientes fueron clasificados en 3 grupos de acuerdo con el grado de injuria tubulointersticial en la biopsia renal: Grupo 1: <25% de compromiso, Grupo 2: 25-50%, y Grupo 3 >50%. La media de edad de los pacientes fue de 12.9 años (rango 9-18), y el 66% (10) pertenecían al género masculino. CrCl (mL/min/1.73 m2) Grupo 1: 98.2 (DS 14.31), Grupo 2 108.25 (DS 21.75), Grupo 3 19.73 (DS 10.29). El clearance de creatinina fue más bajo en el grupo 3, respecto al 1 y 2 (p < 0.05).40)

Calidad Moderada

Un estudio de corte transversal en el 2017, en Japón, con 116 pacientes, de los cuales 58 tenían diagnóstico de AA reactiva y 58 amiloidosis AL. El objetivo del estudio fue aclarar la correlación entre la cantidad de deposición de amiloide, la distribución de amiloide y los parámetros clínicos en ambas amiloidosis. Los resultados de la comparación entre grupos resultaron ser estadísticamente significativa para la estimación del filtrado glomerular (eGFR), y el clearence de creatinina, pero no para la comparación de creatininemia. eGFR (ml/min/1.73m2) AA 55.4 (48.7–62.1) vs AL68.2 (62.2–74.2) 0.008. Ccr (ml/min/1.73m2) AA 52.3 (43.9–60.7) vs AL 76.8 (68.9–84.6) 0.000. Creatininemia (mg/dl) AA 1.3 (1.0–1.6) vs AL 1.0 (0.8–1.3) 0.163. 41

Calidad Baja

Un estudio de corte transversal en el 2012, en Estados Unidos, de 160 pacientes de la base de datos de biopsia renal de Mayo Clinic, de los cuales presentaban 65 amiloidosis AL, 65 nefropatía por mieloma (CN), 68 enfermedad por depósito de cadenas livianas (LCDD) y 42 necrosis tubular aguda (NTA) en presencia de mieloma múltiple. El objetivo del trabajo fue evaluar la capacidad del porcentaje de excreción de albúmina urinaria (%UAE) para diferenciar la nefropatía por mieloma (CN) de la amiloidosis AL, la LCDD y la NTA. La mediana de edad por grupos fue de: 64 años (Rango 51–83) en NTA, 61 años (Rango 36–82) en AL, 56 años (Rango 38–83) LCDD y 62 años (Rango 29–81) en CN. Creatinina sérica (mg/dl, media e IIQ25’75%) ATN 3.5 (1.7–8.0), AL 1.4 (0.6–7.1), LCDD 2.8 (1.3–10.2), CN 4.9 (1.4–12.5), p valor 0.001 Según distintos niveles de corte de la creatinina sérica(mg/dl): 2.4 mg/dl, sensibilidad 0.99, especificidad 0.70, VPP 0.38, VPN 0.99, ABC 0.82 2.6 mg/dl, sensibilidad 0.91, especificidad 0.72, VPP 0.39, VPN 0.98, ABC 0.81 2.8 mg/dl, sensibilidad 0.84, especificidad 0.77, VPP 0.46, VPN 0.95, ABC 0.79. 42

Calidad Baja

Un estudio de corte transversal en el 2017, en Italia, con 224 pacientes con diagnóstico reciente de amiloidosis AL en el Centro de Pavía de Investigación y tratamiento en amiloidosis, entre octubre del 2013 y diciembre del 2015. En donde evaluaron el rendimiento de la razón albúmina urinaria/creatinina (UACR) en el diagnóstico de compromiso renal y su valor predictivo en pacientes con AL. Los pacientes recibieron instrucciones de cómo recolectar la orina de 24 horas que incluía la primera orina del primer mañana de recolección, y la orina de la segunda mañana se utilizó para la medición de UACR. Presentaron compromiso renal utilizando un punto de corte de proteinuria de 24h >0.5gr/24h (predominantemente albúmina) el 64% (IC 95% 57-70) de los pacientes. El estadio renal basado en proteinuria de 24 h (corte 5g/24h) y la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe, corte 50 mL/min/1.73 m2) fue de I en 107(48%) de los casos, II en 84(37%) y III en 33(15%). Las medianas de proteinuria de 24 horas y UACR fueron 1.7g/24 h (RIQ 0.3–6.3g/24h) y 1312 mg/g (RIQ 98–6188 mg/g), respectivamente. La correlación entre proteinuria y AUCR fue de 0.90 (IC 95%: 0.87–0.92). El mejor punto de corte para el diagnóstico de compromiso renal fue 500mg/g, con un área bajo la curva de 0.94 (IC95% 0.90–0.97); Sensibilidad 89%(IC95% 83–94%); especificidad 97% (IC 95% 91–100%). 43

Calidad Muy Baja

Proteinuria de 24 horas y el diagnóstico de compromiso renal en pacientes con amiloidosis

Artículos

Un estudio de corte transversal en el 2013, en Israel, con todos los pacientes sometidos a una biopsia renal por proteinuria >0,5 g/24h entre el 2001 y 2011 en el centro de Fiebre Mediterránea Familiar (FMF). Fueron 25 pacientes, 15 (60%) con compromiso renal por amiloidosis y 10 (40%) con compromiso renal no amiloide. El objetivo del estudio fue a determinar la frecuencia y los tipos patológicos de enfermedad renal no amiloidótica (NAKD), que se presenta con proteinuria, en FMF. La edad de los pacientes fue de 43 (DS 14) en los pacientes con amiloidosis y de 42 (DS 13) en los que no presentaban amiloidosis. En el grupo con amiloidosis el 53% (8) fueron hombres y en el grupo sin amiloidosis el 80%(8). El estado de la enfermedad renal en el momento de la biopsia renal se evaluó por el grado de proteinuria (24 h), la presencia de sedimento urinario activo (> 5 glóbulos rojos / campo de alta potencia y / o cilindros celulares en el examen microscópico de orina), suero nivel de creatinina y presión arterial. La tasa de filtración glomerular se calculó utilizando la modificación de la dieta en la enfermedad renal o las fórmulas de Cockcroft-Gault y la ESRD se definió como la tasa de filtración glomerular<15 ml / min / 1,73 m2. El inicio de la proteinuria se determinó mediante el primer análisis de orina que muestra proteínas por encima de 150 mg/24 h. El grado de proteinuria al momento de la biopsia, en g/24h fue de 6.45(DS4.3) en el grupo con amiloidosis y de 2.14(DS 1.6) y en rango nefrótico (≥ 3.5 g/24h), 11 y 2 pacientes por grupo, siendo ambas comparaciones estadísticamente significativas (p valor 0,006 y 0,015, respectivamente). 36

Calidad Moderada

Un estudio de corte transversal en el 2012, en Japón, con 58 pacientes con diagnóstico de amiloidosis AL que participaron entre enero de 1981 y diciembre del 2009. En todos los pacientes el diagnóstico se basó en la biopsia renal, en donde el depósito de tipo AL se determinó con tinción de rojo Congo bajo microscopía de luz. El objetivo de este estudio fue explorar la correlación del área amiloide en todas las muestras de biopsia renal y los parámetros clínicos. La mediana de edad al momento de la biopsia fue de 62.7 años (DS 12.9, rango 20–87). El 62% (35) de los pacientes fueron hombres. La media y su desvío estándar de los siguientes datos de laboratorio fue: Albúmina(g/dl) 2.5(DS 0.7, rango 1.0–4.4), BUN (mg/dl) 17(DS 8.4, rango 7.2–62.9), Creatinina sérica(mg/dl) 0.9(DS 0.4, rango 0.4–1.9). En el modelo en donde se exploró asociación entre el % de compromiso amiloide en la biopsia con los parámetros de laboratorio, ajustando por sexo y edad, con los únicos parámetros que se encontró asociación fue con la creatinina sérica, y con el filtrado glomerular. Creatinina sérica (mg/dL) 0.22(IC 95% 0.03–0.40), p valor 0.024, Clearance de creatinina 0.43(IC95% -16.7–17.5, p valor 0.961, BUN (mg/dL) 1.81(IC95% -2.13–5.75), p valor 0.373, Ácido úrico(mg/dL) 0.12(IC 95% -0.70–0.94, p valor 0.778, eGFR (ml/min/1.73 m2) -15.2(IC95% -26.3– -4.2), p valor 0.009, Proteinuria(g/día) -0.17(IC 95% -1.95–1.61), p valor 0.849. 38

Calidad Moderada

Un estudio de corte transversal en el 2009, en Estados Unidos, de 145 pacientes con amiloidosis AL diagnosticada por biopsia (84 con compromiso renal y 61 sin compromiso), que fueron vistos y enrolados en 3 diferentes estudios en la Clínica Mayo entre febrero de 1993 y diciembre de 1997. El objetivo del estudio fué determinar la historia natural de la amiloidosis AL renal y los resultados después del inicio de la diálisis. La media de edad en el grupo con compromiso fue de 61 años (IIQ 52–67), mientras que en los que no tuvieron compromiso fue de 62 años (IIQ 55–68). EL 62%(52) de los pacientes del grupo con compromiso renal fueron hombres, mientras que en el grupo sin compromiso la frecuencia de hombres fue del 65%(40). La albuminemia fué menor en el grupo con compromiso renal.Hubo diferencias estadísticamente significativas en los valores de proteinuria de 24h entre los pacientes que presentaron compromiso renal según los tipo de proteínas monoclonales. Proteinuria de 24 horas, (media e RIQ) (g/día) 7.0 (4.4–11.7) vs 0.3 (0.1–2. 6). No calculable. Albuminemia, (media e RIQ) (g/dL) 2.17 (0.93–3.93) vs 3.36 (1.77–4.37), p valor<0.001". Basados en la proteína monoclonal. Todos los pacientes (N = 145) Proteinuria de 24 horas, (media e RIQ) (g/día) Kappa 0.73 (0.2–2.4), Lambda 3.61 (0.4–7.8), ninguna 5.68 (0.3–12.2), p-valor 0.001. Pacientes con compromiso renal (n = 84). Proteinuria de 24 horas, (media e RIQ) (g/día) kappa 2.93 (1.1–5.0), Lambda 7.2 (4.8–11.8), ninguna 7.8 (3.8–12.6), p valor 0.04. Basados en la proteína monoclonal: Todos los pacientes (N = 145) Proteinuria de 24 horas, (media e RIQ) (g/día) Kappa 0.73 (0.2–2.4), Lambda 3.61 (0.4–7.8), ninguna 5.68 (0.3–12.2), p-valor 0.001. Pacientes con compromiso renal (n = 84). Proteinuria de 24 horas, (media e RIQ) (g/día) kappa 2.93 (1.1–5.0), Lambda 7.2 (4.8–11.8) , ninguna 7.8 (3.8–12.6), p valor 0.04. 39

Calidad Moderada

Un estudio de corte transversal en el 2009, en Turquía, de 15 niños con amiloidosis renal secundaria a fiebre mediterránea familiar. Los objetivos de este estudio fueron comparar el patrón de excreción de proteínas urinarias con los hallazgos morfológicos renales y determinar si el patrón de excreción de proteínas urinarias es un indicador pronóstico de la amiloidosis renal. Los pacientes fueron clasificados en 3 grupos de acuerdo con el grado de injuria tubulointersticial en la biopsia renal: Grupo 1: <25% de compromiso, Grupo 2: 25-50%, y Grupo 3 >50%. La media de edad de los pacientes fue de 12.9 años (rango 9-18), y el 66%(10) pertenecían al género masculino. U β2M* (mg/L) GRUPO 1 0.16 (DS 0.11), GRUPO 2 1.28 (DS 1.52), GRUPO 3 24.04 (DS 14.86). U RBP* (mg/24 h) GRUPO 1 0.08 (DS 0.05), GRUPO 2 0.30 (DS 0.53), GRUPO 3 48.76(DS 50.81). U NAG (U/L) GRUPO 1 23.04 (DS 18.12), GRUPO 2 26.73 (DS 15.98), GRUPO 3 35.83 (DS 25.10). UEP (mg/m2/24 h) GRUPO 1 1234.6 (DS 820.7), GRUPO 2 2115.75 (DS 1771.93), GRUPO 3 2631.0 (DS 1192.1). UEA (mg/m2/24 h) GRUPO 1 969 (DS 670.89), GRUPO 2 1451.75 (DS 1157.33), GRUPO 3 1769.67 (DS 1076.97). P Alb (g/dL) GRUPO 1 2.72 (DS 1.33), GRUPO 2 1.63 (DS 0.54), GRUPO 3 1.67 (DS 0.41) Lo valores normales de cada parámetro son: U β2M, 0.02–0.25 mg/L; U RBP, 0–0.1 mg/24h; U NAG, 1.5–6.1 U/Tanto la U β2M como U RBP fueron más elevados en el grupo 3 respecto al 1 y 2, siendo esta diferencia estadísticamente significativa. (p <0.05).40)

Calidad Moderad

Un estudio de corte transversal en el 2017, en Japón, con 116 pacientes, de los cuales 58 tenían diagnóstico de AA reactiva y 58 amiloidosis AL. El objetivo del estudio fue aclarar la correlación entre la cantidad de deposición de amiloide, la distribución de amiloide y los parámetros clínicos en ambas amiloidosis. Los resultados de la comparación entre grupos resultaron ser estadísticamente significativa para la estimación del filtrado glomerular (eGFR), y el clearence de creatinina, pero no para la comparación de creatininemia. eGFR (ml/min/1.73m2) AA 55.4 (48.7–62.1) vs AL68.2 (62.2–74.2) 0.008. Ccr (ml/min/1.73m2) AA 52.3 (43.9–60.7) vs AL 76.8 (68.9–84.6) 0.000. Creatininemia (mg/dl) AA 1.3 (1.0–1.6) vs AL 1.0 (0.8–1.3) 0.163. 41

Calidad Baja

Un estudio de corte transversal en el 2012, en Estados Unidos, de 160 pacientes de la base de datos de biopsia renal de Mayo Clinic, de los cuales presentaban 65 amiloidosis AL, 65 nefropatía por mieloma (CN), 68 enfermedad por depósito de cadenas livianas (LCDD) y 42 necrosis tubular aguda (NTA) en presencia de mieloma múltiple. El objetivo del trabajo fue evaluar la capacidad del porcentaje de excreción de albúmina urinaria (%UAE) para diferenciar la nefropatía por mieloma (CN) de la amiloidosis AL, la LCDD y la NTA. La mediana de edad por grupos fue de: 64 años (Rango 51–83) en NTA, 61 años (Rango 36–82) en AL, 56 años (Rango 38–83) LCDD y 62 años (Rango 29–81) en CN. %UAE ATN 25(8–62), AL 70(5–81), LCDD 55(7–78), CN 7(2–26) p valor 0.001. Según %UAE: 22%, sensibilidad 0.98, especificidad 0.94, VPP 0.78, VPN 0.99 ABC 0.9; 25%, sensibilidad 0.98, especificidad 0.94, VPP 0.75, VPN 0.99, ABC 0.98; 27%, sensibilidad 1.0, especificidad 0.92, VPP 0.71, VPN 1.0, ABC 0.96. Proteinuria (g/d) ATN 1.2 (0.1–12.2), AL 5.8 (0.7–70.3), LCDD 2.5 (0.1–10.1), CN 2.0 (0.1–19.7), p valor 0.001. Según proteinuria (g/d): 3.0 g/d, sensibilidad 0.72, especificidad 0.70, VPP 0.32, VPN 0.93, ABC 0.71; 4.0 g/d, sensibilidad 0.81, especificidad 0.64, VPP 0.31, VPN 0.95, ABC 0.73; 5.0 g/d, sensibilidad 0.88, especificidad 0.52, VPP 0.27, VPN 0.96, ABC 0.70. M-spike Urinario (g/d) ATN 0.26 (0.02–1.2), AL 0.34 (0.02–2.5), LCDD 0.76 (0.0–2.7), CN 1.0 (0.05–17.9), p valor 0.01. M-spike Urinario (g/d): 0.02 g/d, sensibilidad 0.98, especificidad 0.80, VPP 0.49, VPN 0.99, ABC 0.85; 0.05 g/d, sensibilidad 0.95, especificidad 0.81, VPP 0.49, VPN 0.99, ABC 0.87; 0.1 g/d, sensibilidad 0.93, especificidad 0.82, VPP 0.50, VPN 0.98, ABC 0.87. Albumina sérica (g/dl) ATN 3.9 (2.6–4.6), AL 2.2 (0.8–3.5), LCDD 3.3 (2.2–4), CN 3.1 (2.1–4.9), p valor 0.001. Serum albumin (g/dl): 2.6 g/dl, sensibilidad 0.88, especificidad 0.56, VPP 0.31, VPN 0.91, ABC 0.71; 2.7 g/d, sensibilidad 0.86, especificidad 0.64, VPP 0.32, VPN 0.96, ABC 0.75; 2.9 g/d, sensibilidad 0.74, especificidad 0.72, VPP 0.50, VPN 0.93, ABC 0.73. 42

Calidad Baja

Un estudio de corte transversal en el 2017, en Italia, con 224 pacientes con diagnóstico reciente de amiloidosis AL en el Centro de Pavía de Investigación y tratamiento en amiloidosis, entre octubre del 2013 y diciembre del 2015. En donde evaluaron el rendimiento de la razón albúmina urinaria/creatinina (UACR) en el diagnóstico de compromiso renal y su valor predictivo en pacientes con AL. Los pacientes recibieron instrucciones de cómo recolectar la orina de 24 horas que incluía la primera orina de la primer mañana de recolección, y la orina de la segunda mañana se utilizó para la medición de UACR. Presentaron compromiso renal utilizando un punto de corte de proteinuria de 24h >0.5gr/24h (predominantemente albúmina) el 64% (IC 95% 57-70) de los pacientes. El estadío renal basado en proteinuria de 24 h (corte 5g/24h) y la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe, corte 50 mL/min/1.73 m2) fue de I en 107(48%) de los casos, II en 84(37%) y III en 33(15%). Las medianas de proteinuria de 24 horas y UACR fueron 1.7g/24 h (RIQ 0.3–6.3g/24h) y 1312 mg/g (RIQ 98–6188 mg/g), respectivamente. La correlación entre proteinuria y AUCR fue de 0.90 (IC 95%: 0.87–0.92). El mejor punto de corte para el diagnóstico de compromiso renal fue 500mg/g, con un área bajo la curva de 0.94 (IC95% 0.90–0.97); Sensibilidad 89%(IC95% 83–94%); especificidad 97% (IC 95% 91–100%). 43

Calidad Muy Baja

Biopsia de piel con tinción para fibra fina para el diagnóstico de neuropatía periférica en pacientes con diagnóstico genético de amiloidosis TTR o sospecha de neuropatía autonómica por amiloidosis

Artículos

Un estudio de cohorte en el 2019, en México, con 32 pacientes con mutaciones no Val30Met, con síntomas sensitivos de reciente inicio, sin compromiso motor y con una biopsia de piel con tinción para fibras finas. El objetivo fue evaluar la correlación entre escalas de neuropatía y test electrofisiológicos con la biopsia de fibra fina para detectar patología de fibra fina. Las escalas utilizadas fueron Utah Early Neuropathic Scale (UENS), Neuropathic Score NTSS-6, Quantitative Sensory Testing (QST) y Electrochemical skin conductance (ESC). La mediana de edad fue de media 33 años (Rango 20-59) y el 13% perteneció al género masculino. La densidad fibras finas se correlacionó en forma débil positiva con el empeoramiento de los síntomas neuropáticos evaluados con el puntaje neuropático NTSS-6 (r 0.23) y con un examen físico de fibra pequeña evaluado con el UENS (r 0.45) y un examen de fibra grande usando el puntaje NIS (r 0.34) en forma débil-moderada y positiva. 44

Calidad Muy Baja

Estudios de conducción nerviosa evaluando fibras motoras y sensitivas y el diagnóstico de neuropatía de fibras gruesas en pacientes con diagnóstico o sospecha de amiloidosis

Artículos

Un estudio de cohorte en el 2017, en Francia, con de 21 pacientes caucásicos, incluidos 7 portadores asintomáticos (grupo 1), 7 pacientes con TTR-FAP leve a moderada (grupo 2) y 7 pacientes con TTR-FAP avanzada a grave (grupo 3). El objetivo fue medir la inervación autonómica en los pies de pacientes con polineuropatía familiar por amiloidosis. La mediana de edad de los grupos fue de 48 años (DS 1.8), 58 (DS 8.5) y de 72 (DS 8.7). Las edades fueron diferentes, y esta diferencia fue estadísticamente significativa entre grupos. No hubo diferencias entre los grupos en el EMLA test (Los aspectos vasomotores se exploraron visualizando la vasoconstricción local producida por la aplicación cutánea de una mezcla eutéctica de anestésicos locales), ni en el aspectos vasomotores con flujometría láser Doppler (LDF).Se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre grupos en los siguientes tests (todas las comparaciones de grupos presentaron una p<0,01): 45 Electromechanical skin conductance ESC (>67 mcseg) grupo 1: 1, grupo 2: 6, grupo 3_ 7 Neuropad (grade 2 at 15seg) grupo 1:2, grupo 2:7, grupo 3: 7 CMAP amplitude (peroneal >3 mV, tibial >5 mV) grupo 1:7, grupo 2: 2, grupo 3: 0 NAP amplitude (peroneal >10 lV, sural >20 lV) grupo 1:7, grupo 2: 4, grupo 3: 0 QST vibración VDT (<12.6 mcm) grupo 1:7, grupo 2:3, grupo 3_ 0 QST calor WDT (<10.5°C) grupo 1:6, grupo 2: 3, grupo 3:0 QST frío CDT (<8.4°C) grupo 1:7, grupo 2:4, grupo 3:2 Laser evoked potencial LEP (>13 lV) grupo 1: 7, grupo 2: 2, grupo 3: 0

Calidad Muy Baja

Un estudio de cohorte en el 2013, en Portugal, con 96 personas en Portugal, de 63 pacientes con variante de TTR Val30Met (32 asintomáticos y 31 síntomas con menos de 6 meses de inicio de los síntomas) y 33 controles sanos. El objetivo fue estudiar el potencial de acción sensitivo, los potenciales evocados somato sensitivos y la respuesta simpática cutánea. la media de edad en el grupo asintomático fue de 43.1(DS 12,7), en sintomáticos de 37.1(DS 9,7) y de 35,1(DS 9) en los controles. Respecto a la frecuencia de hombres en cada grupo, fue de 12,3%, 8,1% y 7,3%, respectivamente. Con respecto a los resultados no hubo diferencia entre los 3 grupos. Para latencia, amplitud y velocidad de conducción (p valor de 0.4; 0.2 y 0.02, respectivamente, siendo considerada una p significativa de 0.017). Se observó una diferencia significativa en la amplitud de los pacientes sintomáticos de reciente inicio comparado con el grupo control (p<0.001), pero no se vieron diferencias entre el grupo control y los pacientes asintomáticos. En cuanto a la latencia, se observó diferencia significativa en la onda N2 entre los pacientes sintomáticos de reciente inicio y el grupo control (p 0.006), no habiéndose encontrado diferencia entre el grupo control y pacientes asintomáticos. 46

Calidad Muy Baja

Un estudio de cohorte en el 2009, en Estados Unidos, de 36 pacientes con biopsia amiloide y evidencia de polineuropatía con mutación en TTR o antecedentes familiares y ausencia de proteína monoclonal. El objetivo fue evaluar las velocidades de conducción, el Quantitative Autonomic Tests y QST en esta población. La edad de los pacientes al inicio de los síntomas fue de 53 años (Rango 18-75), y el 86% correspondieron a pacientes de género masculinos. La velocidad de conducción fue anormal en el 81%, observando polineuropatía axonal longitud dependiente. En los Quantitative Autonomic Tests, la disfunción simpática posganglionar anormal se encontró en el 74%, y el patrón típico dependía de la longitud en 18 pacientes (47%), seguido de afectación difusa y desigual en 5 pacientes (13%). HRdb fue anormal en 25 (69%). 13 pacientes (36%) tenían hipotensión ortostática. La mediana del CASS total (Puntuación de gravedad autónoma compuesta) fue de 7 (rango 0-10), que es un indicador de afectación grave de la función autónoma. En el QST en el pie, el valor del porcentaje medio de cada uno de los VDT, CDT y HP 5.0 fue el percentil 95, lo que indica una pérdida sensorial severa de modalidad pan. 47

Calidad Muy Baja

QST para el diagnóstico de neuropatía periférica en paciente con sospecha de compromiso de neuropatía sensitiva amiloidótica o ATTR confirmada con síntomas

Artículos

Un ensayo clínico multicéntrico internacional en el 2017, en donde participaron Estados Unidos, Brasil, Portugal, Francia, Inglaterra e Italia, con 100 pacientes. El objetivo fue evaluar la correlación entre mNIS+7Ionis y los diferentes test electrofisiológicos con los signos y síntomas. La mediana de edad fue de 65 años (Rango 27-81), perteneciendo 24 pacientes al género masculino. Encontraron correlación significativa entre signo/síntoma y los siguientes test electrofisiológicos: extensor de los dedos y dorsiflexión del tobillo con CMAP peroneo común, flexores del pie y flexor plantar del tobillo con CMAP del tibial posterior, abductores de los dedos con CMAP cubital, touch pressure (toe) con QST presion, pin prick toe y QST heat pain. No hubo correlación significativa entre clinical testing of touch-pressure or pin prick sensation and quantitative sensation tests of hands. Las correlaciones más fuertes ocurrieron entre mNIS+7Ionis y las puntuaciones de discapacidad y salud. Casi igual de fuertes fueron las correlaciones para el total de NIS o del puntaje de debilidad (NIS-W) y los puntajes de discapacidad y salud. 48

Calidad Muy Baja

Un estudio de cohorte en el 2017, en Francia, con de 21 pacientes caucásicos, incluidos 7 portadores asintomáticos (grupo 1), 7 pacientes con TTR-FAP leve a moderada (grupo 2) y 7 pacientes con TTR-FAP avanzada a grave (grupo 3). El objetivo fue medir la inervación autonómica en los pies de pacientes con polineuropatía familiar por amiloidosis. La mediana de edad de los grupos fue de 48 años (DS 1.8), 58 (DS 8.5) y de 72 (DS 8.7). Las edades fueron diferentes, y esta diferencia fue estadísticamente significativa entre grupos. No hubo diferencias entre los grupos en el EMLA test (Los aspectos vasomotores se exploraron visualizando la vasoconstricción local producida por la aplicación cutánea de una mezcla eutéctica de anestésicos locales), ni en el aspectos vasomotores con flujometría láser Doppler (LDF).Se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre grupos en los siguientes tests (todas las comparaciones de grupos presentaron una p<0,01): 45 Electromechanical skin conductance ESC (>67 mcseg) grupo 1: 1, grupo 2: 6, grupo 3_ 7 Neuropad (grade 2 at 15 seg) grupo 1:2, grupo 2:7, grupo 3: 7 CMAP amplitude (peroneal >3 mV, tibial >5 mV) grupo 1:7, grupo 2: 2, grupo 3: 0 NAP amplitude (peroneal >10 lV, sural >20 lV) grupo 1:7, grupo 2: 4, grupo 3: 0 QST vibración VDT (<12.6 mcm) grupo 1:7, grupo 2:3, grupo 3_ 0 QST calor WDT (<10.5°C) grupo 1:6, grupo 2: 3, grupo 3:0 QST frío CDT (<8.4°C) grupo 1:7, grupo 2:4, grupo 3:2 Laser evoked potencial LEP (>13 lV) grupo 1: 7, grupo 2: 2, grupo 3: 0

Calidad Muy Baja

Un estudio de cohorte en el 2009, en Estados Unidos, de 36 pacientes con biopsia amiloide y evidencia de polineuropatía con mutación en TTR o antecedentes familiares y ausencia de proteína monoclonal. El objetivo fue evaluar las velocidades de conducción, el Quantitative Autonomic Tests y QST en esta población.La edad de los pacientes al inicio de los síntomas fue de 53 años (Rango 18-75), y el 86% correspondieron a pacientes de género masculinos. La velocidad de conducción fue anormal en el 81%, observando polineuropatía axonal longitud dependiente. En los Quantitative Autonomic Tests, la disfunción simpática posganglionar anormal se encontró en el 74%, y el patrón típico dependía de la longitud en 18 pacientes (47%), seguido de afectación difusa y desigual en 5 pacientes (13%). HRdb fue anormal en 25 (69%). 13 pacientes (36%) tenían hipotensión ortostática. La mediana del CASS total (Puntuación de gravedad autónoma compuesta) fue de 7 (rango 0-10), que es un indicador de afectación grave de la función autónoma. En el QST en el pie, el valor del porcentaje medio de cada uno de los VDT, CDT y HP 5.0 fue el percentil 95, lo que indica una pérdida sensorial severa de modalidad pan. 47

Calidad Muy Baja

Sudoscan y diagnóstico precoz de neuropatía autonómica periférica (incluso en asintomático) en pacientes con sospecha de neuropatía autonómica por amiloidosis

Artículos

En una RS 2019 donde se analizaron marcadores sustitutos alternativos de la función autonómica para comprender la prevalencia y el resultado de la disfunción autonómica. Resultados Los pacientes con enfermedad de inicio temprano mostraron disfunción autonómica más distintivamente que aquellos con enfermedad de inicio tardío. El estado nutricional y algunos ítems autónomos en los cuestionarios de calidad de vida se usaron para evaluar la progresión indirecta de la disfunción autonómica. Los síntomas gastrointestinales y la hipotensión ortostática se evidenciaron antes que las complicaciones urogenitales. Una vez que los síntomas estuvieron presentes, su evolución fue equivalente a la progresión del deterioro de la neuropatía motora y sensorial. 49

Calidad Baja

Un estudio de cohorte en el 2018, en Francia, con 126 pacientes (21 asintomáticos, 30 paucisintomáticos, 37 síntomas moderados y 38 enfermedad avanzada). El objetivo fue evaluar la conductancia electromecánica de la piel (ESC) medida con sudoscan. La media de edad fue de 59 años (Rango 25-81). Pertenecieron al género masculino un 58% (74). La medición de ESC detectó anormalidades en el 24% de los pacientes clínicamente asintomáticos, el 40% de los pacientes paucisintomáticos, el 65% de los pacientes con TTR-FAP moderada y el 92% de los pacientes con TTR-FAP avanzada. La sensibilidad se redujo en las extremidades superiores e inferiores en 3/21 pacientes clínicamente asintomáticos, 4/30 pacientes paucisintomáticos, 14/37 pacientes con TTR-FAP moderada y 28/38 pacientes con TTR-FAP avanzada. Además, la ESC se redujo en las extremidades superiores o inferiores en 2/21 pacientes clínicamente asintomáticos, 8/30 pacientes paucisintomáticos, 10/37 pacientes con TTR-FAP moderada y 7/38 pacientes con TTR-FAP avanzada.

Calidad Muy Baja

Un estudio de casos y controles en el 2016, en Portugal, con 170 pacientes (21.8% controles, 40.6% pacientes asintomáticos y 37.6% pacientes sintomáticos con TTR-FAP). El objetivo fue evaluar la capacidad del sudoescan para discriminar entre pacientes sanos y enfermos. La media de edad fue de 39.6 años (DS 11.6) en controles, de 40.6 años (DS 12.8) en asintomáticos y 44 años (DS 12.4) en sintomáticos. Pertenecieron al género masculino 11 (29.7%), 22 (31.9%) y 26 (40.6%), en los grupos control, sintomáticos y asintomáticos, respectivamente. En cuanto al rendimiento de la práctica a nivel de los pies se encontró diferencia significativa entre controles y pacientes sintomáticos (79.70 vs. 50.17 p < 0.001) y entre pacientes sintomáticos y asintomáticos (76.58 vs. 50.17 p< 0.001). A nivel de las manos también se encontraron diferencias (70.00 vs. 62.08 p 0.031 y 72.23 vs. 62.08 p0.003, respectivamente). Pero no hubo diferencias significativas entre el grupo control y pacientes asintomáticos. Por otra parte, se observó una asociación positiva entre valor de sudoscan y disfunción autonómica (OR = 0.94; 95% CI, 0.92-0.96; p < 0.001). Respecto al SNAP sural se observó diferencia significativa entre pacientes sintomáticos y asintomáticos con mutación (F2,128 = 32.06, p < 0.001, η2=0.33). En el análisis post hoc los pacientes con queja autonómica mostraron menor amplitud del SNAP (p < 0.001). En cuanto a la respuesta simpática cutánea se observó diferencia significativa entre pacientes sintomáticos y asintomáticos con mutación (χ22,124 = 26.46, p < 0.001, η2= 0.21). 50

Calidad Muy Baja

Un estudio de cohorte en el 2015, en Taiwan, evaluaron biopsias de piel en la pierna distal de pacientes con PAF. La inervación sudomotora se tiñó con 2 marcadores: producto génico de proteína 9.5 (PGP 9.5), un marcador neuronal general y péptido intestinal vasoactivo (VIP), un marcador funcional del nervio sudomotor, seguido de cuantificación de acuerdo con el índice de inervación de glándulas sudoríparas (SGII) para PGP 9.5 (SGIIPGP 9.5) y VIP (SGIIVIP). Este estudio documentó la evidencia patológica de denervación sudomotora en la PAF. SGIIPGP 9.5 se correlacionó funcionalmente con síntomas autónomos, pruebas autónomas, estado de deambulación y progresión de la discapacidad. Hubo 28 pacientes (25 hombres) con transtiretina Ala97Ser y neuropatía incapacitante de inicio tardío (59.966.0 años). Los síntomas autónomos estaban presentes en 22 pacientes (78,6%) en el momento de la biopsia de piel. El SGIIPGP 9.5 y el SGIIVIP de los pacientes con PAF fueron significativamente más bajos que los de los controles pareados por edad y género. La reducción de SGIIVIP fue más severa que la de SGIIPGP 9.5 (p .002). Los pacientes con hipotensión ortostática o ausencia de respuesta cutánea simpática en las palmas se asociaron con un SGIIPGP menor de 9.5 (p0.019 y 0.002, respectivamente). SGIIPGP 9.5 se correlacionó negativamente con el grado de discapacidad en el momento de la biopsia de piel (p 0.004), y se correlacionó positivamente con el intervalo desde el momento de la biopsia de piel hasta el momento del uso de la silla de ruedas (p 0.029).51.

Calidad Muy Baja

Montcuquet y colaboradores: pacientes tenía ESC normal de pies y manos (ver tabla). Nueve de 49 pacientes (18,4%) tenían hipotensión ortostática. La ESC media de pies y manos fue significativamente menor en estos pacientes que en pacientes sin hipotensión ortostática. No encontraron correlación entre la duración de los síntomas y los resultados de ESC en nuestros pacientes (coeficiente de correlación de manos = 0.066 y coeficiente de correlación de pies = 0.002). Además, la presencia de un valor de ESC anormal no se correlacionó con ningún compromiso de órganos diana. Veintiocho pacientes habían recibido Bortezomib en el momento del estudio. Esto no se correlacionó con la presencia de neuropatía periférica ni con cambios en los valores de ESC. Sudoscan es útil para evaluar la implicación sudomotora en la polineuropatía amiloide en pacientes con amiloidosis AL, incluso en pacientes asintomáticos. Esto sugiere que la afectación autonómica preclínica, que podría reflejar indirectamente la propagación de depósitos amiloides, es frecuente en la amiloidosis sistémica.

La confianza en la evidencia es BAJA , en cuanto a riesgo de que los resultados estén sesgados. Aplicando GRADE la calidad de la evidencia es MUY BAJA , debido a riesgo de sesgo, precisión y evidencia indirecta.52 Este artículo fue aportado por el panel de expertos, por eso escapa los límites de fecha establecidos en la búsqueda bibliográfica

EVIDENCIA INDIRECTA NP DIABÉTICA - Los siguientes artículos fueron aportados por el panel de expertos, por eso escapa los límites de población establecidos en la búsqueda bibliográfica

Selvarajah y colaboradores 2015 evaluaron si SUDOSCAN, un nuevo método de evaluación rápida, no invasiva y cuantitativa de la función sudomotora, puede detectar de manera confiable para neuropatía periférica diabética. 70 sujetos (45 con diabetes tipo 1 y 25 voluntarios sanos [HV]) se sometieron evaluaciones detalladas que incluyen clínica, neurofisiológica y 5 cardiovasculares estándar pruebas reflejas (CARTs). Usando los criterios de la Academia Americana de Neurología, los sujetos clasificado en grupos DPN y No-DPN. En base a los CART, los sujetos también se dividieron en CAN, subclínico-CAN y no-CAN. La función sudomotora se evaluó con medición de la conductancia electroquímica de la piel de las manos y los pies (ESC) y el cálculo del riesgo CAN. ESC de pies (μS) fue significativamente menor en sujetos con DPN [n = 24; 53.5 (25.1)] en comparación con los grupos No-DPN [77.0 (7.9)] y HV [77.1 (14.3)] (ANCOVA p <0.001). La sensibilidad y la especificidad del ESC del pie para clasificar DPN fueron 87.5% y 76.2%, respectivamente. El área bajo la curva ROC (AUC) fue de 0,85. Los sujetos con CAN tenían un pie significativamente más bajo [55.0 (28.2)] y mano [53.5 (19.6)] ESC en comparación con No-CAN [foot ESC, 72.1 (12.2); mano ESC 64.9 (14.4)] y grupos HV (ANCOVA p <0.001 y 0.001, respectivamente). Análisis ROC del puntaje de riesgo CAN para clasificar correctamente CAN reveló una sensibilidad de 65.0% y especificidad de 80.0%. AUC fue de 0,75. Tanto el ESC de pie como el de mano demostraron una fuerte correlación con parámetros individuales y puntajes compuestos de conducción nerviosa y CAN.

La confianza en la evidencia es MODERADA , en cuanto a riesgo de que los resultados estén sesgados. Aplicando GRADE la calidad de la evidencia es BAJA , debido a evidencia indirecta. 53

Braune y colaboradores en 1996 evaluaron 100 pacientes con neuropatía diabética y 100 voluntarios sanos de la misma edad y sexo. La respuesta simpática de la piel (SSR) fue registrado de la piel de la mano y el pie mediante electrodos de superficie. Un total de 37% de los diabéticos mostraron pérdida de SSR, otro 39% mostró reducciones de amplitud o latencia: en total, el 76% de todos los diabéticos no mostraron resultados normales de la prueba. La etapa clínica de la neuropatía diabética ejerció una influencia significativa: cuanto más desarrollado fue el cuadro clínico de la enfermedad, más patológicos fueron los resultados de las pruebas de SSR. Sin embargo, incluso en las primeras etapas de la neuropatía, se pueden observar valores anormales de reducción de la amplitud o prolongación de la latencia en 50% de los pacientes.

La confianza en la evidencia es MODERADA , en cuanto a riesgo de que los resultados estén sesgados. Aplicando GRADE la calidad de la evidencia es MUY BAJA , debido a precisión y evidencia indirecta. 54

Variabilidad de la frecuencia cardíaca y el diagnóstico de neuropatía autonómica en paciente con amiloidosis

Artículos

Un estudio de cohorte en el 2009, en Estados Unidos, con 36 pacientes con biopsia amiloide y evidencia de polineuropatía con mutación en TTR o antecedentes familiares y ausencia de proteína monoclonal. El objetivo fue evaluar las velocidades de conducción, el Quantitative Autonomic Tests y QST en esta población. La edad de los pacientes al inicio de los síntomas fue de 53 años (Rango 18-75), y el 86% correspondieron a pacientes de género masculinos. La velocidad de conducción fue anormal en el 81%, observando polineuropatía axonal longitud dependiente. En los Quantitative Autonomic Tests, la disfunción simpática posganglionar anormal se encontró en el 74%, y el patrón típico dependía de la longitud en 18 pacientes (47%), seguido de afectación difusa y desigual en 5 pacientes (13%). HRdb fue anormal en 25 (69%). 13 pacientes (36%) tenían hipotensión ortostática. La mediana del CASS[1] total (Puntuación de gravedad autónoma compuesta) fue de 7 (rango 0-10), que es un indicador de afectación grave de la función autónoma. En el QST en el pie, el valor del porcentaje medio de cada uno de los VDT, CDT y HP 5.0 fue el percentil 95, lo que indica una pérdida sensorial severa de modalidad pan. 55

Calidad Muy Baja

Hipotensión ortostática y el diagnóstico de compromiso autonómico en paciente con amiloidosis

Artículos

Un consenso publicado en el 2017 en USA de la Sociedad Americana de Autonomía junto con la Fundación Nacional de Parkinson, en el que formulan recomendaciones esenciales para la detección, diagnóstico y tratamiento de hipotensión ortostática neurogénica (HOn) y la hipertensión supina asociada. La hipotensión ortostática se define como una reducción sostenida de la presión arterial sistólica de al menos 20 mmHg o presión arterial diastólica de 10 mmHg, o ambas, dentro de los 3 minutos posteriores a la inclinación de pie o con la cabeza hacia arriba de al menos 60 grados en una mesa inclinable. Los pacientes con HOn tienen una alteración del sistema nervioso autónomo que se caracteriza por la incapacidad de proporcionar respuestas posturales autónomas adecuadas,vasoconstricción sistémica más prominente y un aumento compensatorio en la frecuencia cardíaca suficiente para mantener la presión arterial. No existe un protocolo de detección estandarizado o recomendado para pacientes que presentan síntomas de hipotensión ortostática. La detección de HOn comienza con preguntas para identificar los síntomas de HO seguidos de la medición de la presión sanguínea desde la posición supina (o sentada) hasta la posición de pie (la técnica específica recomendada para el momento de las mediciones de la presión arterial se detalla a continuación). Los pacientes en las siguientes cinco categorías deben someterse a exámenes de rutina para detectar OH:(1) Pacientes sospechosos o diagnosticados con algún trastorno neurodegenerativo asociado con disfunción autonómica, incluida la enfermedad de Parkinson (EP), la atrofia de sistemas múltiples (MSA), la insuficiencia autonómica pura (PAF) o la demencia con cuerpos de Lewy (DLB);(2) Pacientes que han informado una caída inexplicable o han tenido un episodio de síncope;(3) Pacientes con neuropatías periféricas que se sabe que están asociadas con disfunción autonómica (por ejemplo, diabetes, amiloidosis, VIH);(4) Pacientes de edad avanzada (C70 años) y frágiles o con múltiples medicamentos;(5) Pacientes con mareos posturales (ortostáticos) o síntomas inespecíficos que solo ocurren al pararse. Se recomienda un enfoque gradual para el diagnóstico de HOn comenzando específicamente con la medición de la presión arterial ortostática y la frecuencia cardíaca, seguida de pruebas autónomas más detalladas en casos seleccionados. 56

Calidad Muy Baja

Un estudio de corte transversal en el 2017, en área no endémica de Japón, con 8 pacientes con FAP ATTR Val30Met de inicio tardío que fueron derivados a la Facultad de Medicina de la Universidad de Nagoya. El objetivo del trabajo fue investigar sistemáticamente las funciones autonómicas vasomotoras cardíacas y periféricas en la polineuropatía amiloidea familiar Val30Met transtiretina de inicio tardío. Lo pacientes presentaron una media de edad de 64,4 años (DS 4.5) y 7(87%) pertenecieron al sexo masculino. Los síntomas y signos de neuropatía periférica estaban presentes en todos los pacientes en el momento de la prueba autonómica. 4 (50%) manifestaron hipotensión ortostática durante la prueba de inclinación de la cabeza. Los resultados positivos fueron casi concordantes con la presencia de intolerancia ortostática. La extensión de la caída de la presión arterial sistólica se correlacionó positivamente con la duración de la neuropatía y la escala de Rankin modificada en el momento del examen (p <0.05). 57

Calidad Baja

Un estudio de cohorte en 1978, en Japón, con 19 pacientes con polineuropatía amiloidótica familiar sintomático (7 severos) y 7 controles sin síntomas. La separación entre grupos sintomático y no sintomático se realizó en base a los resultados de los test de función de los nervios periféricos (medición motora y sensitiva de la velocidad de conducción usando el equipo Medelec MS6-1 Electromyograph). Los 7 casos severos mostraron no presentar respuesta a la estimulación eléctrica o un retraso importante en la conducción. El objetivo fue describir los hallazgos cardiovasculares no invasivos en familiares polineuropatía amiloide. La presión arterial se midió en posición supina y después de 3 minutos en el posición sentado. La mediana de edad en el grupo afectado fue de 34 años y en el no afectado 33 años. Pertenecieron al sexo masculino 7 en el grupo sintomático y 2 en el asintomático. La hipotensión se documentó en 4 de los 12 pacientes asintomáticos leves, 4 de los 7 graves y no se encontró en los pacientes con neuropatía asintomáticos. 58

Calidad Muy Baja

Un estudio de cohorte en 1988, en Estados Unidos, con 80 pacientes con diagnóstico de amiloidosis AL (periodo agosto de 1960 y febrero de 1986) que presentaban compromiso hepático diagnosticado por biopsia y seguidos en la Clínica Mayo. El objetivo primario fue determinar qué características clínicas y de laboratorio podrían ayudar a reconocer la enfermedad y evaluar pronóstico. Dentro de las características clínicas evaluado, se exploró hipotensión ortostática encontrándose en el 13% de los pacientes con compromiso hepático (10/80). 59

Calidad Muy Baja

Fosfatasa alcalina y el diagnóstico de compromiso hepático en amiloidosis

Artículos

MORIEA. GERTZ y colaboradores, publicó en el 1996, un estudio de cohorte realizado en USA. Incluyó 77 pacientes con diagnóstico de amiloidosis AL, de los cuales 19 presentaron compromiso hepático documentado por biopsia. El periodo de inclusión fue entre febrero de 1993 y junio de 1995, y todos los pacientes fueron seguidos en la Clínica Mayo. El objetivo del estudio fue comparar la sobrevida entre los que tenían compromiso hepático y los que no presentaba. El valor de fosfatasa alcalina fue de 582(99-5,676) en los pacientes con compromiso hepático y de 175 (90-544) en los que no presentaron compromiso (esta diferencia fue estadísticamente significativa, p valor 0.001). La hepatomegalia se presentó en el 84% (16/19) y la elevación de FAL en el 95%(18/19, IC 95% 75-99%). 60

Calidad Baja

MORIEA. GERTZ y colaboradores, publicó en el 1988, un estudio de cohorte realizado en USA. Incluyó 80 pacientes con diagnóstico de amiloidosis AL y compromiso hepático documentado por biopsia. El periodo de inclusión fue entre agosto de 1960 y febrero de 1986, y todos los pacientes fueron seguidos en la Clínica Mayo. El objetivo del estudio fué determinar qué características clínicas y de laboratorio podrían ayudar a reconocer la enfermedad y evaluar pronóstico. El valor de fosfatasa alcalina, dentro de los parámetros de laboratorio, fue el más frecuentemente elevado. Pero siguió siendo normal en el 32% (24/76) y no llegó a duplicar el valor normal en el 55% (42/76). El nivel de fosfatasa alcalina no se correlacionó con sobrevida. Solo la elevación extrema del nivel de fosfatasa alcalina (más de cuatro veces lo normal) se asoció con un mal pronóstico. Los test de función hepática no fueron ni sensibles, ni específicos. 59

Calidad Baja

M. Levy y colaboradores, publicó en el 1973, un estudio de cohorte realizado en Israel. Incluyó 71 pacientes con diagnóstico de amiloidosis AL, de los cuales 21 presentaron compromiso hepático documentado por biopsia. El periodo de inclusión fue entre 1952-1971. El objetivo del estudio fue describir a pacientes con amiloidosis y compromiso hepático. La media de edad fue de 47.8 años (Rango 16-83). El 57% (12/21) pertenecieron al sexo masculino. Fueron examinados con FAL 17 casos, encontrándose elevada en 10(59%, IC95% 36-78%). respecto a los tipos de amiloidosis la FAL se encontró elevada en 7 casos de amiloidosis primaria (7/10, 70% IC 95% 39-89) y en 3 de la secundaria (3/11, 27% IC95% 9-56%). 61

Calidad Muy Baja

Bibliografía

• 36Kukuy O, Livneh A, Ben-David A, Kopolovic J, Volkov A, Shinar Y, et al. Familial Mediterranean fever (FMF) with proteinuria: clinical features, histology, predictors, and prognosis in a cohort of 25 patients. J Rheumatol 2013;40:2083–7.
• 37Said SM, Sethi S, Valeri AM, Leung N, Cornell LD, Fidler ME, et al. Renal amyloidosis: origin and clinicopathologic correlations of 474 recent cases. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:1515–23.
• 38Kuroda T, Tanabe N, Kobayashi D, Wada Y, Murakami S, Nakano M, et al. Significant association between renal function and amyloid-positive area in renal biopsy specimens in AL amyloidosis. BMC Nephrol 2012;13:118.
• 39Gertz MA, Leung N, Lacy MQ, Dispenzieri A, Zeldenrust SR, Hayman SR, et al. Clinical outcome of immunoglobulin light chain amyloidosis affecting the kidney. Nephrol Dial Transplant 2009;24:3132–7.
• 40Erdoğan O, Demircin G, Bülbül M, Memiş L, Oner A. Is the urinary protein excretion pattern compatible with renal morphological findings in renal amyloidosis? Ren Fail 2009;31:13–7.
• 41Kuroda T, Ito Y, Imai N, Nozawa Y, Sato H, Nakatsue T, et al. Significant association between renal function and area of amyloid deposition evident in kidney biopsy specimens in both AA and AL amyloidosis. Amyloid 2017;24:151–2.
• 42Leung N, Gertz M, Kyle RA, Fervenza FC, Irazabal MV, Eirin A, et al. Urinary albumin excretion patterns of patients with cast nephropathy and other monoclonal gammopathy-related kidney diseases. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:1964–8.
• 43Palladini G, Milani P, Basset M, Russo F, Lavatelli F, Nuvolone M, et al. Urinary albumin to creatinine ratio in diagnosis and risk stratification of renal AL amyloidosis. Amyloid 2017;24:68–9.
• 44González-Duarte A, Cárdenas-Soto K, Fueyo O, Bañuelos C-E, Gibbons C, Freeman R. Small fibre neuropathy assessments in early stages of hATTR amyloidosis. Amyloid 2019;26:55–6.
• 45Zouari HG, Ng Wing Tin S, Wahab A, Damy T, Lefaucheur J-P. Assessment of autonomic innervation of the foot in familial amyloid polyneuropathy. Eur J Neurol 2019;26:94–e10.
• 46Conceição I, Costa J, Castro J, de Carvalho M. Neurophysiological techniques to detect early small-fiber dysfunction in transthyretin amyloid polyneuropathy. Muscle Nerve 2014;49:181–6.
• 47Kim DH, Zeldenrust SR, Low PA, Dyck PJ. Quantitative sensation and autonomic test abnormalities in transthyretin amyloidosis polyneuropathy. Muscle Nerve 2009;40:363–70.
• 48Dyck PJ, Kincaid JC, Dyck PJB, Chaudhry V, Goyal NA, Alves C, et al. Assessing mNIS+7 and international neurologists’ proficiency in a familial amyloidotic polyneuropathy trial. Muscle Nerve 2017;56:901–11.
• 49Gonzalez-Duarte A, Valdés-Ferrer SI, Cantú-Brito C. Characteristics and natural history of autonomic involvement in hereditary ATTR amyloidosis: a systematic review. Clin Auton Res 2019;29:1–9.
• 50Castro J, Castro I, de Carvalho M, Conceição I. Sudomotor function assessed by Sudoscan in TTR-FAP patients. Clinical Neurophysiology 2016:e31–2. https://doi.org/10.1016/j.clinph.2015.11.096.
• 51Chao, Chi-Chao, Cho-Min Huang, Hao-Hua Chiang, Kai-Ren Luo, Hung-Wei Kan, et al. Sudomotor Innervation in Transthyretin Amyloid Neuropathy: Pathology and Functional Correlates. Annals of Neurology 2015; 78: 272–83.
• 52Montcuquet A, Duchesne M, Roussellet O, Jaccard A, Magy L. Electrochemical skin conductance values suggest frequent subclinical autonomic involvement in patients with AL amyloidosis. Amyloid 2020:1–2.
• 53Selvarajah D, Cash T, Davies J, Sankar A, Rao G, Grieg M, et al. SUDOSCAN: A Simple, Rapid, and Objective Method with Potential for Screening for Diabetic Peripheral Neuropathy. PLoS One 2015;10:e0138224.
• 54Braune H-J, Horter C. Sympathetic skin response in diabetic neuropathy: a prospective clinical and neurophysiological trial on 100 patients. Journal of the Neurological Sciences 1996:120–4. https://doi.org/10.1016/0022-510x(96)00023-8.
• 55Kim DH, Zeldenrust SR, Low PA, Dyck PJ. Quantitative sensation and autonomic test abnormalities in transthyretin amyloidosis polyneuropathy. Muscle Nerve 2009;40:363–70.
• 56Gibbons CH, Schmidt P, Biaggioni I, Frazier-Mills C, Freeman R, Isaacson S, et al. The recommendations of a consensus panel for the screening, diagnosis, and treatment of neurogenic orthostatic hypotension and associated supine hypertension. J Neurol 2017;264:1567–82.
• 57Koike H, Nakamura T, Hashizume A, Nishi R, Ikeda S, Kawagashira Y, et al. Cardiac and peripheral vasomotor autonomic functions in late-onset transthyretin Val30Met familial amyloid polyneuropathy. J Neurol 2017;264:2293–302.
• 58Sawayama T, Kurihara T, Araki S. Noninvasive cardiovascular findings in familial amyloid polyneuropathy. Br Heart J 1978;40:1288–92.
• 59Gertz MA, Kyle RA. Hepatic amyloidosis (primary [AL], immunoglobulin light chain): the natural history in 80 patients. Am J Med 1988;85:73–80.
• 60Gertz MA, Kyle RA. Hepatic amyloidosis: clinical appraisal in 77 patients. Hepatology 1997;25:118–21.
• 61Levy M, Polliack A, Lender M, Eliakim M. The liver in amyloidosis. Digestion 1974;10:40–51.

ANEXO IV. ETD (3/3)

PREGUNTA 01
¿Debería usarse creatininemia para el diagnóstico de compromiso renal en paciente con amiloidosis?
POBLACIÓN:	Pacientes con sospecha de amiloidosis.
INTERVENCIÓN:	Medición de creatinina en sangre.
PROPUESTA DE LA PRUEBA:	Diagnóstico de compromiso renal.
ROL DE LA PRUEBA:	Ayudar al profesional a diagnosticar compromiso renal en paciente con amiloidosis.
ENTORNO:	Institución de alta complejidad.
ANTECEDENTES:	La afectación renal es frecuente en la amiloidosis AL y AA y se manifiesta frecuentemente como proteinuria asintomática o como síndrome nefrótico e insuficiencia renal. También es frecuente en otros tipos de amiloidosis hereditaria como transtiretina (ejemplo Phe57Ile), fibrinógeno A cadena alfa, lisozima, apolipoproteína A-I, A-II y AIV, LECT2, y gelsolina.  El análisis del patrón de excreción urinaria de proteínas y el valor de creatinina son un método no invasivo y confiable para detectar el grado de lesión tubulointersticial como el factor pronóstico (requerimiento de diálisis y muerte) más importante en la amiloidosis renal y para determinar la respuesta al tratamiento de los pacientes [1,2]. Algunos estudios encontraron que los pacientes con amiloide de cadena ligera lambda fueron significativamente más propensos a tener afectación renal y tuvieron una pérdida de proteína urinaria significativamente mayor que los pacientes con amiloide de cadena ligera kappa [3].
CONFLICTO DE INTERÉS:	El equipo elaborador declara no presentar conflicto de interés.

EVALUACIÓN

Problema ¿El problema es una prioridad?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ No ○ Probablemente no ○ Probablemente si ● Si ○ Varia ○ No lo sabemos		El dosaje de creatinina en sangre es una de las herramientas que evaluaría el compromiso renal como parte de la extensión de una enfermedad sistémica. Para modificar tratamiento y representa un factor pronóstico. Es una práctica para considerar sencilla que puede practicarse en centros que no sean de alta complejidad. Hay que ser cautos con la interpretación. No es patognomónica.
Precisión ¿Cómo es la precisión del test?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy imprecisa ○ Imprecisa ● Precisa ○ Muy precisa ○ Varia ○ No lo sabemos		Sirve para evaluar función renal no especificada de compromiso amiloide. El compromiso renal puede evidenciarse como proteinuria aislada, síndrome nefrótico y/o alteración de la función renal.
Efectos deseables ¿Cuán sustanciales son los efectos deseables anticipados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Triviales ○ Pequeños ○ Moderados ● Grandes ○ Varían ○ No lo sabemos		Efectos deseables grandes. La intervención es segura, teniendo solo el riesgo de una venopunción de vena periférica. Sin embargo, podría devenir en estudios invasivos potencialmente riesgosos. La presencia combinada como proteinuria implica mayor compromiso.
Efectos indeseables ¿Cuán sustanciales son los efectos indeseables anticipados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Grande ○ Moderado ○ Pequeño ●Trivial ○ Varia ○ No lo sabemos		La intervención es segura, teniendo solo el riesgo de una venopunción de vena periférica. Sin embargo, podría devenir en estudios invasivos potencialmente riesgosos.
Certeza en la evidencia de la precisión del test ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre la precisión del test?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ● Moderada ○ Alta ○ No incluimos estudios		La confianza en la evidencia es ALTA , en cuanto a riesgo de que los resultados estén sesgados. Aplicando GRADE la calidad de la evidencia es MODERADA , principalmente por contar con evidencia indirecta más utilizada, costo efectivo de EV.
Certeza en la evidencia de los efectos de la prueba ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre cualquier beneficio directo crítico o importante y sobre efectos adversos del test?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios		Si bien no hemos incluido estudio que evalúen efectos del test, es una práctica ampliamente usada y se conoce su baja incidencia de efectos adversos, relacionados con la venopunción de vena periférica.
Certeza en la evidencia del manejo de los efectos de la prueba ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre el efecto del manejo guiado por los resultados de la prueba?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios		No se evaluó la certeza en la evidencia sobre los efectos del manejo guiado por los resultados del test. Sin embargo, el valor de creatinina puede indicar la gravedad del deterioro de la función renal y requerimiento de diálisis.
Certeza de la evidencia del resultado/manejo de la prueba ¿Qué tan seguro es el vínculo entre los resultados de la prueba y la decisión en gestión?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios		Es una práctica muy utilizada el vínculo entre el resultado de la creatinina y las decisiones de manejo del paciente es importante.
Certeza de los efectos ¿Cuál es la certeza general de la evidencia de los efectos de la prueba?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios
Valores ¿Hay incertidumbre importante o variable sobre cuánto valora la gente los resultados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Incertidumbre o variabilidad importante ○ Probablemente incertidumbre o variabilidad importante ● Probablemente NO incertidumbre o variabilidad importante ○ NO Incertidumbre o variabilidad importante		Probablemente no haya variabilidad en el valor que los pacientes le atribuyen a la práctica.
Balance de efectos ¿El equilibrio entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ A favor de la comparación ○ Probablemente a favor de la comparación ○ No favorece ni a la comparación, ni a la intervención ○ Probablemente favorece la intervención ● Favorece la intervención ○ Varia ○ No lo sabemos		Una creatinina normal, si bien no descarta compromiso del parénquima, sí ayuda a evaluar la función del órgano.
Recursos requeridos ¿Cuán grandes son los recursos requeridos (costos)?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Costos grandes ○ Costos moderados ● Costos y ahorros insignificantes ○ Ahorros moderados ○ Grandes ahorros ○ Variables ○ no lo sabemos		Al ser una práctica rutinaria, incluso en lugares de baja complejidad, no son grandes los requisitos de recursos para realizar la práctica.
Certeza en la evidencia de los recursos requeridos ¿Cuál es la certeza de la evidencia de los recursos requeridos (costos)?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ baja ○ Moderada ○ Alta ● No se incluyen estudios
Costo-efectividad ¿La costo-efectividad de la intervención es a favor de la intervención o de la comparación?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ A favor de la comparación ○ Probablemente a favor de la comparación ○ No favorece ni a la comparación, ni a la intervención ● Probablemente favorece la intervención ○ Favorece la intervención ○ Varia ○ No incluimos estudios		Si bien no se incluyeron estudios de costo efectividad, el dosaje de creatinina es una práctica de rutina, sencilla y barata, que se realiza incluso en centros de baja complejidad.
Equidad ¿Cuál sería el impacto sobre la equidad en salud?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Reduce ○ Probablemente reduce ● Probablemente no tenga impacto ○ Probablemente incremente ○ Incrementa ○ Varia ○ No lo sabemos		De recomendar la práctica, no habría problemas de cobertura en ningún subgrupo dentro de la República Argentina, razón por la cual ningún subgrupo tendría inconvenientes de acceso a la práctica.
Aceptabilidad ¿Es la práctica aceptable por todos los interesados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ No ○ Probablemente no ○ Probablemente si ● Si ○ Varia ○ No lo sabemos		No encontramos conflicto para la aceptabilidad de la práctica por ninguno de los actores del escenario de salud.
Factibilidad ¿Es la intervención factible de ser implementada?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ No ○ Probablemente no ○ Probablemente si ● SI ○ Varia ○ No lo sabemos		La intervención ya es una práctica ampliamente implementada.

RESUMEN DE JUICIOS

	JUICIO
PROBLEMA	No	Probablemente no	Probablemente si	Si		Varia	No lo sabemos
PRECISIÓN DE LA PRUEBA	Muy imprecisa	Imprecisa	Precisa	muy precisa		Varia	No lo sabemos
EFECTOS DESEABLES	Trivial	Pequeño	Moderado	Grande		Varia	No lo sabemos
EFECTOS INDESEABLES	Grande	Moderado	Pequeño	Trivial		Varia	No lo sabemos
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DE LA PRECISIÓN DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DE LOS EFECTOS DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DEL MANEJO DE LOS EFCTOS DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA DE LA EVIDENCIA DEL RESULTADO/MANEJO DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA EN LOS EFECTOS	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
VALORES	Incertidumbre importante o variable	Probablemente Incertidumbre importante o variable	Probablemente no incertidumbre importante o variable	No incertidumbre importante o variable
BALANCE DE EFECTOS	A favor de la comparación	Probablemente a favor de la comparación	Ni a favor de la intervención, ni la comparación	Probablemente a favor de la intervención	A favor de la intervención	Varia	No lo sabemos
RECURSOS REQUERIDOS	Costos Grandes	Costos moderados	Ahorros y costos insignificantes	Ahorros moderados	Ahorros grandes	Varia	No lo sabemos
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DE RECURSOS REQUERIDOS	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
COSTO-EFECTIVIDAD	A favor de la comparación	Probablemente a favor de la comparación	Ni a favor de la intervención, ni la comparación	Probablemente a favor de la intervención	A favor de la intervención	Varia	No se incluyeron estudios
EQUIDAD	Reduce	Probablemente reduce	Probablemente no tiene impacto	Probablemente incrementa	Incrementa	Varia	No lo sabemos
ACEPTABILIDAD	No	Probablemente no	Probablemente si	Si		Varia	No lo sabemos
FACTIBILIDAD	No	Probablemente no	Probablemente si	Si		Varia	No lo sabemos

TIPO DE RECOMENDACIÓN

Fuerte recomendación contra la intervención	Recomendación condicional contra la intervención	Recomendación condicional para la intervención o la comparación	Recomendación condicional  para la intervención	Fuerte recomendación para la intervención
○	○	○	○	●

CONCLUSIONES

Recomendaciones

Se recomienda la medición de la creatinina como evaluación inicial para el diagnóstico del compromiso renal en el paciente con sospecha de amiloidosis renal. Consideraciones sobre medición de la creatinina en sangre: ➔         La creatinina sérica habla de la alteración de la función, su valor normal no descarta compromiso orgánico por la amiloidosis. ➔         La evaluación renal en amiloidosis debería contar con orina de 24 horas para electroforesis de proteínas, creatinina y la tasa de filtración glomerular estimada y albúmina sérica.

Justificación

El grupo de especialistas consultados consideró la evidencia de investigación presentada, así como su experiencia clínica y emitió su juicio sobre la pregunta con lo que se elaboró posteriormente la recomendación.

RESUMEN DE REFERENCIAS

1. Erdoğan O, Demircin G, Bülbül M, Memiş L, Oner A. Is the urinary protein excretion pattern compatible with renal morphological findings in renal amyloidosis? Ren Fail. 2009;31: 13–17.

2. Gertz MA, Leung N, Lacy MQ, Dispenzieri A, Zeldenrust SR, Hayman SR, et al. Clinical outcome of immunoglobulin light chain amyloidosis affecting the kidney. Nephrol Dial Transplant. 2009;24: 3132–3137.

3. Leung N, Dispenzieri A, Lacy MQ, Kumar SK, Hayman SR, Fervenza FC, et al. Severity of baseline proteinuria predicts renal response in immunoglobulin light chain-associated amyloidosis after autologous stem cell transplantation. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2: 440–444.

PREGUNTA 02
¿Debería usarse proteinuria de 24 horas para el diagnóstico de compromiso renal en paciente s con amiloidosis?
POBLACIÓN:	Pacientes con sospecha de amiloidosis.
INTERVENCIÓN:	Proteinuria de 24 horas.
PROPUESTA DE LA PRUEBA:	Diagnóstico de compromiso renal.
ROL DE LA PRUEBA:	Ayudar al profesional a diagnosticar compromiso renal en paciente con amiloidosis.
ENTORNO:	Institución de alta complejidad.
ANTECEDENTES:	La afectación renal es frecuente en la amiloidosis AL y AA, y se manifiesta frecuentemente como proteinuria asintomática o como síndrome nefrótico e insuficiencia renal. También otros tipos de amiloidosis hereditaria como transtiretina (ejemplo Phe57Ile), fibrinógeno A cadena alfa, lisozima, apolipoproteína A-I , A-II y AIV , LECT2, y gelsolina.  El análisis del patrón de excreción de proteínas urinaria y el valor de creatinina son un método no invasivo y confiable para detectar el grado de lesión tubulointersticial como el factor pronóstico (requerimiento de diálisis y muerte)  más importante en la amiloidosis renal y para determinar la respuesta al tratamiento  de los pacientes [1,2]. Algunos estudios encontraron que los pacientes con amiloide de cadena ligera lambda fueron significativamente más propensos a tener afectación renal y tuvieron una pérdida de proteína urinaria significativamente mayor que los pacientes con amiloide de cadena ligera kappa [ 3 ].
CONFLICTO DE INTERÉS:	El equipo elaborador declara no presentar conflicto de interés.

EVALUACIÓN

Problema ¿El problema es una prioridad?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ No ○ Probablemente no ○ Probablemente si ● Si ○ Varia ○ No lo sabemos	La afectación renal es frecuente en la amiloidosis AL y AA, y se manifiesta frecuentemente como proteinuria, síndrome nefrótico e insuficiencia renal. También otros tipos de amiloidosis hereditaria como transtiretina (ejemplo Phe57Ile), fibrinógeno A cadena alfa, lisozima, apolipoproteína A-I , A-II y AIV , LECT2, y gelsolina.	La proteinuria de 24 horas es una de las herramientas que evaluaría el compromiso renal como parte de la extensión de una enfermedad sistémica. Si bien no se evaluó la evidencia, se podría medir la proteinuria en una muestra de orina al acecho. La misma está validada para medición de proteinuria de 24 horas en otras poblaciones. Serviría como una alternativa a la complejidad de juntar 24 hs de orina. Luego de medir proteinuria, habría que caracterizar como está integrada esa proteinuria a través de la inmunoelectroforesis urinaria. La proteinuria de la amiloidosis es glomerular, y tiene poco componente Bence Jones (como diagnóstico diferencial de mieloma múltiple). Es una práctica para considerar sencilla que puede practicarse en centros que no sean de alta complejidad. Hay que ser cautos con la interpretación. No es patognomónica.
Precisión ¿Cómo es la precisión del test?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy imprecisa ○ Imprecisa ● Precisa ○ Muy precisa ○ Varia ○ No lo sabemos		Precisa para medir compromiso renal.
Efectos deseables ¿Cuán sustanciales son los efectos deseables anticipados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Triviales ○ Pequeños ○ Moderados ● Grandes ○ Varían ○ No lo sabemos		Efectos deseables grandes. La intervención es segura, la positividad deviene de evaluación de cómo está integrada esa proteinuria. La proteinuria amiloidótica es glomerular.
Efectos indeseables ¿Cuán sustanciales son los efectos indeseables anticipados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Grande ○ Moderado ○ Pequeño ●Trivial ○ Varia ○ No lo sabemos		Puede ser engorrosa para el paciente la recolección de orina de 24 horas.
Certeza en la evidencia de la precisión del test ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre la precisión del test?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ● Moderada ○ Alta ○ No incluimos estudios		La confianza en la evidencia es ALTA , en cuanto a riesgo de que los resultados estén sesgados. Aplicando GRADE la calidad de la evidencia es MODERADA , debido a que el límite inferior del intervalo de confianza del 95%  está por debajo del 65%.
Certeza en la evidencia de los efectos de la prueba ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre cualquier beneficio directo crítico o importante y sobre efectos adversos del test?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios		Si bien no hemos incluido estudios que evalúen los efectos del test, es una práctica ampliamente usada, no invasiva y ampliamente aceptada.
Certeza en la evidencia del manejo de los efectos de la prueba ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre el efecto del manejo guiado por los resultados de la prueba?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios		Si bien no hemos incluido estudios que evalúen la certeza del manejo guiado por los resultados de la prueba, por ser una práctica ampliamente realizada se considera que la certeza es alta para la toma de decisiones.
Certeza de la evidencia del resultado/manejo de la prueba ¿Qué tan seguro es el vínculo entre los resultados de la prueba y la decisión en gestión?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios		Si bien no hemos incluido estudios que evalúen la certeza entre el vínculo entre los resultados de la prueba y la gestión posterior, por ser una práctica ampliamente realizada se considera que la certeza es alta para la toma de decisiones.
Certeza de los efectos ¿Cuál es la certeza general de la evidencia de los efectos de la prueba?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○Alta ● No incluimos estudios
Valores ¿Hay incertidumbre importante o variable sobre cuánto valora la gente los resultados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Incertidumbre o variabilidad importante ○ Probablemente incertidumbre o variabilidad importante ● Probablemente NO incertidumbre o variabilidad importante ○ NO Incertidumbre o variabilidad importante		Probablemente no haya incertidumbre en el valor que los pacientes le atribuyen a la práctica.
Balance de efectos ¿El equilibrio entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ A favor de la comparación ○ Probablemente a favor de la comparación ○ No favorece ni a la comparación, ni a la intervención ○ Probablemente favorece la intervención ●Favorece la intervención ○ Varia ○ No lo sabemos
Recursos requeridos ¿Cuán grandes son los recursos requeridos (costos)?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Costos grandes ○ Costos moderados ● Costos y ahorros insignificantes ○ Ahorros moderados ○ Grandes ahorros ○ Variables ○ no lo sabemos		Al ser una práctica rutinaria, incluso en lugares de baja complejidad, no son grandes los requisitos de recursos para realizar la práctica.
Certeza en la evidencia de los recursos requeridos ¿Cuál es la certeza de la evidencia de los recursos requeridos (costos)?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ baja ○ Moderada ○ Alta ● No se incluyen estudios
Costo-efectividad ¿La costo-efectividad de la intervención es a favor de la intervención o de la comparación?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ A favor de la comparación ○ Probablemente a favor de la comparación ○ No favorece ni a la comparación, ni a la intervención ○ Probablemente favorece la intervención ● Favorece la intervención ○ Varia ○ No incluimos estudios		Si bien no se incluyeron estudios de costo efectividad, es una práctica de rutina, sencilla y barata, que se realiza incluso en centros de baja complejidad.
Equidad ¿Cuál sería el impacto sobre la equidad en salud?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Reduce ○ Probablemente reduce ● Probablemente no tenga impacto ○ Probablemente incremente ○ Incrementa ○ Varia ○ No lo sabemos		De recomendar la práctica, no habría problemas de cobertura en ningún subgrupo dentro de la República Argentina, razón por la cual ningún subgrupo tendría inconvenientes de acceso a la práctica.
Aceptabilidad ¿Es la práctica aceptable por todos los interesados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ No ○ Probablemente no ○ Probablemente si ● Si ○ Varia ○ No lo sabemos		No encontramos conflicto para la aceptabilidad de la práctica por ninguno de los actores del escenario de salud.
Factibilidad ¿Es la intervención factible de ser implementada?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ No ○ Probablemente no ○ Probablemente si ● SI ○ Varía ○ No lo sabemos		La intervención ya es una práctica ampliamente implementada.

RESUMEN DE JUICIOS

	JUICIO
PROBLEMA	No	Probablemente no	Probablemente si	Si		Varia	No lo sabemos
PRECISIÓN DE LA PRUEBA	Muy imprecisa	Imprecisa	Precisa	muy precisa		Varia	No lo sabemos
EFECTOS DESEABLES	Trivial	Pequeño	Moderado	Grande		Varia	No lo sabemos
EFECTOS INDESEABLES	Grande	Moderado	Pequeño	Trivial		Varia	No lo sabemos
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DE LA PRECISIÓN DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DE LOS EFECTOS DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DEL MANEJO DE LOS EFCTOS DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA DE LA EVIDENCIA DEL RESULTADO/MANEJO DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA EN LOS EFECTOS	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
VALORES	Incertidumbre importante o variable	Probablemente Incertidumbre importante o variable	Probablemente no incertidumbre importante o variable	No incertidumbre importante o variable
BALANCE DE EFECTOS	A favor de la comparación	Probablemente a favor de la comparación	Ni a favor de la intervención, ni la comparación	Probablemente a favor de la intervención	A favor de la intervención	Varia	No lo sabemos
RECURSOS REQUERIDOS	Costos Grandes	Costos moderados	Ahorros y costos insignificantes	Ahorros moderados	Ahorros grandes	Varia	No lo sabemos
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DE RECURSOS REQUERIDOS	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
COSTO-EFECTIVIDAD	A favor de la comparación	Probablemente a favor de la comparación	Ni a favor de la intervención, ni la comparación	Probablemente a favor de la intervención	A favor de la intervención	Varia	No se incluyeron estudios
EQUIDAD	Reduce	Probablemente reduce	Probablemente no tiene impacto	Probablemente incrementa	Incrementa	Varia	No lo sabemos
ACEPTABILIDAD	No	Probablemente no	Probablemente si	Si		Varia	No lo sabemos
FACTIBILIDAD	No	Probablemente no	Probablemente si	Si		Varia	No lo sabemos

TIPO DE RECOMENDACIÓN

Fuerte recomendación contra la intervención	Recomendación condicional contra la intervención	Recomendación condicional para la intervención o la comparación	Recomendación condicional  para la intervención	Fuerte recomendación para la intervención
○	○	○	○	●

CONCLUSIONES

Recomendaciones

Se recomienda la medición y caracterización de la proteinuria de 24 horas para el diagnóstico de compromiso renal en pacientes con sospecha de amiloidosis renal. Consideraciones sobre proteinuria de 24 horas: ➔         La evaluación renal en amiloidosis debería contar con orina de 24 horas para electroforesis de proteínas, creatinina y la tasa de filtración glomerular estimada y albúmina sérica. ➔         Luego de medir proteinuria, habría que caracterizar como está integrada esa proteinuria a través de la inmunoelectroforesis urinaria. La proteinuria de la amiloidosis es glomerular, y tiene poco componente Bence Jones (como diagnóstico diferencial de mieloma múltiple). ➔          El análisis del patrón de excreción de proteínas urinarias y el valor de creatinina son un método no invasivo y confiable para detectar el grado de lesión tubulointersticial como el factor pronóstico (requerimiento de diálisis y muerte) más importante en la amiloidosis renal y para determinar la respuesta al tratamiento de los pacientes.

Justificación

El grupo de especialistas consultados consideró la evidencia de investigación presentada, así como su experiencia clínica y emitió su juicio sobre la pregunta con lo que se elaboró posteriormente la recomendación.

RESUMEN DE REFERENCIAS

1. Erdoğan O, Demircin G, Bülbül M, Memiş L, Oner A. Is the urinary protein excretion pattern compatible with renal morphological findings in renal amyloidosis? Ren Fail. 2009;31: 13–17.

2. Gertz MA, Leung N, Lacy MQ, Dispenzieri A, Zeldenrust SR, Hayman SR, et al. Clinical outcome of immunoglobulin light chain amyloidosis affecting the kidney. Nephrol Dial Transplant. 2009;24: 3132–3137.

3. Leung N, Dispenzieri A, Lacy MQ, Kumar SK, Hayman SR, Fervenza FC, et al. Severity of baseline proteinuria predicts renal response in immunoglobulin light chain-associated amyloidosis after autologous stem cell transplantation. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2: 440–444.

PREGUNTA 03
¿Debería usarse la biopsia de piel con tinción para fibra fina para el diagnóstico de compromiso neurológico en paciente con diagnóstico de amiloidosis?
POBLACIÓN:	Pacientes con amiloidosis con diagnóstico genético de TTR o sospecha de neuropatía autonómica por amiloidosis.
INTERVENCIÓN:	Biopsia de piel con tinción para fibra fina.
PROPUESTA DE LA PRUEBA:	Diagnóstico de compromiso neurológico.
ROL DE LA PRUEBA:	Ayudar al profesional a diagnosticar compromiso neurológico ante paciente con amiloidosis.
ENTORNO:	Institución de alta complejidad.
ANTECEDENTES:	En la amiloidosis la neuropatía es de fibras finas. La neuropatía de fibras fina se caracteriza en la anatomía patológica es la disminución de la densidad de las fibras nerviosas intraepidérmicas. Esta debe ser contrastada con los valores de referencia intraepidérmica en la parte distal de la pierna, ajustados para edad y sexo [ 1 ]. También se puede distinguir entre las fibras somato sensitivas y neurovegetativas, estimar de la densidad de longitud de las restantes fibras nerviosas de la epidermis y la dermis, la inervación de las glándulas sudoríparas y cuantificar las tumefacciones axónicas. La afectación neurológica de la amiloidosis produce alteración en las pequeñas fibras nerviosas. La disfunción de la función sudoral es una de las primeras manifestaciones neurofisiológicas detectables. Se puede evaluar con biopsia de piel para medir la densidad de fibras y también con medición no invasiva de la respuesta sudoral. Ambas pruebas tienen valor diagnóstico de afectación de las fibras finas y pronóstico en cuanto a la gravedad y de la distribución de la insuficiencia autónomo [ 2 , 3 ]. Estos test permiten evaluar la disautonomía y riesgo de neuropatía autónoma cardíaca [ 4 ]. La prevalencia de afectación neuropática por amiloidosis hereditaria es menor a 5000 personas en EE.UU y de AL, AA o ATTR de 25000 en EE.UU [ 5 ].
CONFLICTO DE INTERÉS:	El equipo elaborador declara no presentar conflicto de interés.

EVALUACIÓN

Problema ¿El problema es una prioridad?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ No ○ Probablemente no ○ Probablemente si ● Si ○ Varia ○ No lo sabemos		La biopsia de piel con fibras finas es el gold estándar para evaluar diagnóstico de neuropatía de fibra fina, pero no es patognomónico de amiloidosis. La biopsia abarca dermis y epidermis. Un neurólogo puede entrenarse para evaluar la cuantificación de la fibra fina y un patólogo puede observar en la dermis si hay depósito de amiloide. Sirve para un diagnóstico precoz. Falta difusión de la práctica y entrenamiento en su evaluación. Accesibilidad limitada de la práctica en la actualidad. Se entrenan neurólogos para la práctica, no hace falta un patólogo.
Precisión ¿Cómo es la precisión del test?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
●Muy imprecisa ○ Imprecisa ○ Precisa ○ Muy precisa ○ Varia ○ No lo sabemos		Es muy precisa en manos entrenadas. En dermis uno puede observar estructura y se puede estimar depósito de amiloide o disminución de las fibras. En la epidermis se obtiene información de compromiso somático y autónomo. Hay que evaluar en el contexto, por ejemplo:  paciente con mutación. Acá si hace falta un patólogo, RC o Ac. Fibra fina (Gold estándar) para este tipo de neuropatías es sensible y específica. Pero no para el diagnóstico de amiloide. Es muy precisa desde inicio de la enfermedad. En patologías conjuntas no sirve para atribuir causalidad, por ejemplo DBT+amiloide. Sensible pero no especifica. Es necesario aclarar que es operador dependiente y el porcentaje estimado de falsos positivos o negativos.
Efectos deseables ¿Cuán sustanciales son los efectos indeseables anticipados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Triviales ○ Pequeños ○ Moderados ● Grandes ○ Varían ○ No lo sabemos		Es grande en estadio inicial, tanto para el resultado positivo (confirma) como negativo (aumenta las chances de que no haya neuropatía de fibra fina). Técnica mínimamente invasiva: punch de mm. No requiere internación. Es rápida y sencilla. Permite separar las aguas ante un paciente con síntomas neuropáticos inespecíficos para ver si tiene o no neuropatía periférica. Es un dato objetivo para establecer el diagnóstico.
Efectos indeseables ¿Cuán sustanciales son los efectos indeseables anticipados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Grande ○ Moderado ○ Pequeño ●Trivial ○ Varia ○ No lo sabemos		Técnica mínimamente invasiva: punch de mm, no requiere internación. No están reportadas complicaciones. Hematoma en sitio de la toma.
Certeza en la evidencia de la precisión del test ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre la precisión del test?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
● Muy baja ○Baja ○ Moderada ○ Alta ○ No incluimos estudios		La confianza en la evidencia es BAJA , en cuanto a riesgo de que los resultados estén sesgados. Aplicando GRADE la calidad de la evidencia es MUY BAJA , debido a riesgo de sesgo, precisión y evidencia indirecta.
Certeza en la evidencia de los efectos de la prueba ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre cualquier beneficio directo crítico o importante y sobre efectos adversos del test?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios
Certeza en la evidencia del manejo de los efectos de la prueba ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre el efecto del manejo guiado por los resultados de la prueba?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios		Si bien no se han incluido estudios sobre la certeza del manejo guiado por los resultados de la prueba, en un estadio inicial, tanto para el resultado positivo (confirma) como negativo (aumenta las chances de que no haya neuropatía de fibra fina), el resultado orienta la toma de decisión para el médico.
Certeza de la evidencia del resultado/manejo de la prueba ¿Qué tan seguro es el vínculo entre los resultados de la prueba y la decisión en gestión?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ●No incluimos estudios		Si bien no se han incluido estudios sobre la certeza de la evidencia entre el vínculo de los resultados de la prueba y la decisión, en la práctica, permite confirmar o descartar neuropatía. Me permite diferenciar pacientes sintomáticos de los no sintomáticos. El paciente sintomático con biopsia positiva inicia tratamiento. Los negativos se controlan. Tiene valor para definir el sintomático del paciente asignológico. El paciente asintomático con signos es igual al sintomático. En cambio, si no tiene ni síntomas, ni signos, habitualmente no se le pide biopsia.
Certeza de los efectos ¿Cuál es la certeza general de la evidencia de los efectos de la prueba?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios
Valores ¿Hay incertidumbre importante o variable sobre cuánto valora la gente los resultados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Incertidumbre o variabilidad importante ○ Probablemente incertidumbre o variabilidad importante ● Probablemente NO incertidumbre variabilidad importante ○ NO Incertidumbre o variabilidad importante		Aceptada, relacionada con el procedimiento de la biopsia.
Balance de efectos ¿El equilibrio entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ A favor de la comparación ○ Probablemente a favor de la comparación ○ No favorece ni a la comparación, ni a la intervención ○ Probablemente favorece la intervención ●Favorece la intervención ○ Varia ○ No lo sabemos		El balance es a favor de la intervención en un paciente con sintomatología de inicio reciente. Valiosa para el diagnóstico precoz.
Recursos requeridos ¿Cuán grandes son los recursos requeridos (costos)?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Costos grandes ● Costos moderados ○ Costos y ahorros insignificantes ○ Ahorros moderados ○ Grandes ahorros ○ Variables ○ no lo sabemos		Costos: reactivos (inmunohistoquímica), personal entrenado. No hay otra prueba que la pueda reemplazar. La alternativa es QST (umbrales sensitivos), que es subjetiva.
Certeza en la evidencia de los recursos requeridos ¿Cuál es la certeza de la evidencia de los recursos requeridos (costos)?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ baja ○ Moderada ○ Alta ● No se incluyen estudios
Costo-efectividad ¿La costo-efectividad de la intervención es a favor de la intervención o de la comparación?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ A favor de la comparación ○ Probablemente a favor de la comparación ○ No favorece ni a la comparación, ni a la intervención ○ Probablemente favorece la intervención ● Favorece la intervención ○ Varia ○ No incluimos estudios		Permite un diagnóstico temprano y con ello su abordaje oportuno.
Equidad ¿Cuál es sería el impacto sobre la equidad en salud?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Reduce ○ Probablemente reduce ○ Probablemente no tenga impacto ○ Probablemente incremente ○ Incrementa ● Varia ○ No lo sabemos		En nuestro conocimiento, hay un centro en Argentina que lo realiza. Hay obras sociales que requieren un circuito administrativo más engorroso para su aprobación.
Aceptabilidad ¿Es la práctica aceptable por todos los interesados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ No ○ Probablemente no ○ Probablemente si ○ Si ●Varia ○ No lo sabemos		Prestadores de salud varían su cobertura. Muchas veces el paciente tiene que ir acompañado. Depende de la cobertura por parte del financiador y de las posibilidades de los pacientes de trasladarse. En la actualidad no es ampliamente aceptado, pero tendremos que hacer que sea posible para la mayoría.
Factibilidad ¿Es la intervención factible de ser implementada?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ No ○ Probablemente no ● Probablemente si ○ SI ○ Varia ○ No lo sabemos		Accesibilidad limitada de la práctica en la actualidad. Se entrenan neurólogos para la práctica, no hace falta un patólogo. Debería extenderse al resto del país, con entrenamiento de profesionales.

 

 

RESUMEN DE JUICIOS

	JUICIO
PROBLEMA	No	Probablemente no	Probablemente si	Si		Varia	No lo sabemos
PRECISIÓN DE LA PRUEBA	Muy imprecisa	Imprecisa	Precisa	muy precisa		Varia	No lo sabemos
EFECTOS DESEABLES	Trivial	Pequeño	Moderado	Grande		Varia	No lo sabemos
EFECTOS INDESEABLES	Grande	Moderado	Pequeño	Trivial		Varia	No lo sabemos
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DE LA PRECISIÓN DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DE LOS EFECTOS DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DEL MANEJO DE LOS EFCTOS DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA DE LA EVIDENCIA DEL RESULTADO/MANEJO DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA EN LOS EFECTOS	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
VALORES	Incertidumbre importante o variable	Probablemente Incertidumbre importante o variable	Probablemente no incertidumbre importante o variable	No incertidumbre importante o variable
BALANCE DE EFECTOS	A favor de la comparación	Probablemente a favor de la comparación	Ni a favor de la intervención, ni la comparación	Probablemente a favor de la intervención	A favor de la intervención	Varia	No lo sabemos
RECURSOS REQUERIDOS	Costos Grandes	Costos moderados	Ahorros y costos insignificantes	Ahorros moderados	Ahorros grandes	Varia	No lo sabemos
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DE RECURSOS REQUERIDOS	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
COSTO-EFECTIVIDAD	A favor de la comparación	Probablemente a favor de la comparación	Ni a favor de la intervención, ni la comparación	Probablemente a favor de la intervención	A favor de la intervención	Varia	No se incluyeron estudios
EQUIDAD	Reduce	Probablemente reduce	Probablemente no tiene impacto	Probablemente incrementa	Incrementa	Varia	No lo sabemos
ACEPTABILIDAD	No	Probablemente no	Probablemente si	Si		Varia	No lo sabemos
FACTIBILIDAD	No	Probablemente no	Probablemente si	Si		Varia	No lo sabemos

TIPO DE RECOMENDACIÓN

Fuerte recomendación contra la intervención	Recomendación condicional contra la intervención	Recomendación condicional para la intervención o la comparación	Recomendación condicional  para la intervención	Fuerte recomendación para la intervención
○	○	○	○	○

CONCLUSIONES

 

Recomendaciones

Serecomienda la realización de biopsia de piel con tinción para fibra fina para el diagnóstico precoz de neuropatía  en pacientes con diagnóstico genético de amiloidosis por TTR, que presenten  signos o síntomas sugestivos de neuropatía de fibra fina.   Se sugiere la realización de la biopsia de piel con tinción para fibra fina para el diagnóstico precoz de neuropatía en pacientes con sospecha de amiloidosis, que presenten signos o síntomas sugestivos de neuropatía de fibra fina. Consideraciones ante la implementación de biopsia de piel para tinción de fibra fina: ➔         La biopsia de piel con fibras finas es el Gold estándar para evaluar diagnóstico de neuropatía de fibra fina, pero no es patognomónico de amiloidosis. ➔         La biopsia abarca dermis y epidermis. Un neurólogo puede entrenarse para evaluar la cuantificación de la fibra fina, y un patólogo puede observar en la dermis si hay depósito de amiloide. ➔         Tiene valor para definir el sintomático del paciente asignológico. El paciente asintomático con signos es igual al sintomático. En cambio, si no tiene ni síntomas, ni signos, habitualmente no se le pide biopsia. ➔         Accesibilidad limitada de la práctica en la actualidad ya que hay solo un centro en todo el país que la realiza y no todos los prestadores la cubren.

Justificación

El grupo de especialistas consultados consideró la evidencia de investigación presentada, así como su experiencia clínica y emitió su juicio sobre la pregunta con lo que se elaboró posteriormente la recomendación.

RESUMEN DE REFERENCIAS

1. Neuropatía de fibras pequeñas: un reto diagnóstico. En: https://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoid=91755; consultado mayo 2020.

2. Illigens BMW, Gibbons CH. Sweat testing to evaluate autonomic function. Clin Auton Res. 2009;19: 79–87.

3. Lauria G, Lombardi R. Skin biopsy: a new tool for diagnosing peripheral neuropathy. BMJ. 2007;334: 1159–1162.

4. Tesfaye S, Boulton AJM, Dyck PJ, Freeman R, Horowitz M, Kempler P, et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care. 2010;33: 2285–2293.

5. Kaufmann H, Norcliffe-Kaufmann L, Palma J-A. Baroreflex Dysfunction. N Engl J Med. 2020;382: 163–178.

PREGUNTA 04
¿Deberían usarse los estudios de conducción nerviosa evaluando fibras motoras y sensitivas para el diagnóstico de neuropatía de fibras gruesas en pacientes con amiloidosis?
POBLACIÓN:	Pacientes con amiloidosis.
INTERVENCIÓN:	Pruebas electrofisiológicas.
PROPUESTA DE LA PRUEBA:	Diagnóstico de neuropatía periférica.
ROL DE LA PRUEBA:	Ayudar al profesional a diagnosticar neuropatía periférica ante un paciente con amiloidosis.
ENTORNO:	Institución de alta complejidad.
ANTECEDENTES:	La amiloidosis sistémica se manifiesta en el sistema nervioso periférico como neuropatía motora sensorial y motora periférica y/o neuropatía autónoma. Los síntomas son similares a neuropatías de otras causas, como entumecimiento, parestesia y dolor. También puede manifestarse por compresión de los nervios periféricos, especialmente el nervio mediano dentro del túnel carpiano, canal estrecho lumbar. El alto índice de sospecha debe ir acompañado de una evaluación clínica neurológica. Existen distintos puntajes para evaluación de síntomas sensitivos ((NIS (0–244), NIS+7)) [ 1 ], síntomas motores (PND score) y autonómicos (CADT) [ 2 ] y el Composite Autonomic Symptom Score 31 [ 3 , 4 ]. También existen escalas para evaluar la severidad de ésta con el fin de evaluar al diagnóstico y seguimiento para ver progresión.
CONFLICTO DE INTERÉS:	El equipo elaborador declara no presentar conflicto de interés.

EVALUACIÓN

Problema ¿El problema es una prioridad?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ No ○ Probablemente no ○ Probablemente si ● Si ○ Varia ○ No lo sabemos		Las pruebas se realizan en todo el país, son sencillas, objetivas. Son útiles. Son sensibles. No requiere colaboración del paciente. Hallazgos más tardíos. Necesita un estadio más avanzado de la neuropatía para ser anormal. La velocidad de conducción detecta fibra gruesa, que es más tardía. Velocidades de conducción, nos referimos a electromiograma.
Precisión Cómo es la precisión del  test?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy imprecisa ○ Imprecisa ○ Precisa ○ Muy precisa ● Varia ○ No lo sabemos		Varía según estadio de la enfermedad. Hallazgos más tardíos. Necesita un estadio más avanzado de la neuropatía para ser anormal. Debe quedar bien claro que una prueba normal NO descarta ni aleja la posibilidad en estudios iniciales, y que los estadios iniciales pueden durar varios años. Es una prueba operador dependiente.
Efectos deseables ¿Cuán sustanciales son los efectos deseables anticipados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Triviales ○ Pequeños ○ Moderados ○ Grandes ● Varían ○ No lo sabemos		Brinda información fuera de estadios iniciales.
Efectos indeseables ¿Cuán sustanciales son los efectos indeseables anticipados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Grande ○ Moderado ○ Pequeño ● Trivial ○ Varia ○ No lo sabemos		Puede resultar sumamente incómoda para el paciente ante el estímulo. Utiliza agujas.
Certeza en la evidencia de la precisión del test ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre la precisión del test?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
● Muy baja ○Baja ○ Moderada ○ Alta ○ No incluimos estudios		La confianza en la evidencia es BAJA , en cuanto a riesgo de que los resultados estén sesgados. Aplicando GRADE la calidad de la evidencia es MUY BAJA , debido a riesgo de sesgo, precisión y evidencia indirecta.
Certeza en la evidencia de los efectos de la prueba ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre cualquier beneficio directo crítico o importante y sobre efectos adversos del test?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios		Si bien no se han incluido estudios, es un test que no tiene efectos adversos o beneficios directos a destacar.
Certeza en la evidencia del manejo de los efectos de la prueba ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre el efecto del manejo guiado por los resultados de la prueba?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios
Certeza de la evidencia del resultado/manejo de la prueba ¿Qué tan seguro es el vínculo entre los resultados de la prueba y la decisión en gestión?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios		Si bien no se han incluido estudios, si el resultado de la prueba es anormal confirma neuropatía de fibra gruesa.
Certeza de los efectos ¿Cuál es la certeza general de la evidencia de los efectos de la prueba?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios
Valores ¿Hay incertidumbre importante o variable sobre cuánto valora la gente los resultados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Incertidumbre o variabilidad importante ○ Probablemente incertidumbre o variabilidad importante ● Probablemente NO incertidumbre variabilidad importante ○ NO Incertidumbre o variabilidad importante		Es una práctica de rutina. Puede preocupar las agujas o la descarga. Bien aceptada.Muy difundida.
Balance de efectos ¿El equilibrio entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ A favor de la comparación ○ Probablemente a favor de la comparación ○ No favorece ni a la comparación, ni a la intervención ● Probablemente favorece la intervención ○ Favorece la intervención ○ Varia ○ No lo sabemos		No es útil en estadios precoces porque no evalúa neuropatía de fibra fina. Si es normal no descarta las formas precoces.
Recursos requeridos ¿Cuán grandes son los recursos requeridos (costos)?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Costos grandes ○ Costos moderados ● Costos y ahorros insignificantes ○ Ahorros moderados ○ Grandes ahorros ○ Variables ○ no lo sabemos		Costo bajo. Muy difundida. Autorizada por todas las prepagas.
Certeza en la evidencia de los recursos requeridos ¿Cuál es la certeza de la evidencia de los recursos requeridos (costos)?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ baja ○ Moderada ○ Alta ● No se incluyen estudios		Si bien no se incluyeron estudios, al ser una práctica muy difundida, la certeza es alta de no requerir grandes recursos, ya que se encuentra en todos los hospitales del país.
Costo-efectividad ¿La costo-efectividad de la intervención es a favor de la intervención o de la comparación?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ A favor de la comparación ○ Probablemente a favor de la comparación ○ No favorece ni a la comparación, ni a la intervención ○ Probablemente favorece la intervención ● Favorece la intervención ○ Varia ○ No incluimos estudios
Equidad ¿Cuál sería el impacto sobre la equidad en salud?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Reduce ○ Probablemente reduce ● Probablemente no tenga impacto ○ Probablemente incremente ○ Incrementa ○ Varia ○ No lo sabemos		Es una práctica que se encuentra  en todos los hospitales del país.
Aceptabilidad ¿Es la práctica aceptable por todos los interesados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ No ○ Probablemente no ○ Probablemente si ● Si ○ Varia ○ No lo sabemos
Factibilidad ¿Es la intervención factible de ser implementada?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ No ○ Probablemente no ○ Probablemente si ● SI ○ Varia ○ No lo sabemos		Es una práctica ya instaurada.

RESUMEN DE JUICIOS

	JUICIO
PROBLEMA	No	Probablemente no	Probablemente si	Si		Varia	No lo sabemos
PRECISIÓN DE LA PRUEBA	Muy imprecisa	Imprecisa	Precisa	muy precisa		Varia	No lo sabemos
EFECTOS DESEABLES	Trivial	Pequeño	Moderado	Grande		Varia	No lo sabemos
EFECTOS INDESEABLES	Grande	Moderado	Pequeño	Trivial		Varia	No lo sabemos
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DE LA PRECISIÓN DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DE LOS EFECTOS DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DEL MANEJO DE LOS EFCTOS DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA DE LA EVIDENCIA DEL RESULTADO/MANEJO DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA EN LOS EFECTOS	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
VALORES	Incertidumbre importante o variable	Probablemente Incertidumbre importante o variable	Probablemente no incertidumbre importante o variable	No incertidumbre importante o variable
BALANCE DE EFECTOS	A favor de la comparación	Probablemente a favor de la comparación	Ni a favor de la intervención, ni la comparación	Probablemente a favor de la intervención	A favor de la intervención	Varia	No lo sabemos
RECURSOS REQUERIDOS	Costos Grandes	Costos moderados	Ahorros y costos insignificantes	Ahorros moderados	Ahorros grandes	Varia	No lo sabemos
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DE RECURSOS REQUERIDOS	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
COSTO-EFECTIVIDAD	A favor de la comparación	Probablemente a favor de la comparación	Ni a favor de la intervención, ni la comparación	Probablemente a favor de la intervención	A favor de la intervención	Varia	No se incluyeron estudios
EQUIDAD	Reduce	Probablemente reduce	Probablemente no tiene impacto	Probablemente incrementa	Incrementa	Varia	No lo sabemos
ACEPTABILIDAD	No	Probablemente no	Probablemente si	Si		Varia	No lo sabemos
FACTIBILIDAD	No	Probablemente no	Probablemente si	Si		Varia	No lo sabemos

TIPO DE RECOMENDACIÓN

Fuerte recomendación contra la intervención	Recomendación condicional contra la intervención	Recomendación condicional para la intervención o la comparación	Recomendación condicional  para la intervención	Fuerte recomendación para la intervención
○	○	○	○	○

CONCLUSIONES

Recomendaciones

Se recomienda la realización de estudios de conducción nerviosa evaluando fibras motoras y sensitivas para el diagnóstico de neuropatía de fibras gruesas en pacientes con diagnóstico o sospecha de amiloidosis.   Consideraciones para la implementación de estudios de conducción nerviosa: ➔         Ante un paciente con síntomas, un estudio normal no descarta compromiso de fibra fina. ➔         Brinda hallazgos más tardíos. Necesita un estadio más avanzado de la neuropatía para ser anormal. ➔         Una prueba normal NO descarta ni aleja la posibilidad en estudios iniciales, ya que evalúa fibra gruesa, cuyo compromiso es más tardío.

Justificación

El grupo de especialistas consultados consideró la evidencia de investigación presentada, así como su experiencia clínica y emitió su juicio sobre la pregunta con lo que se elaboró posteriormente la recomendación.

RESUMEN DE REFERENCIAS

1. Dyck PJ, Kincaid JC, Dyck PJB, Chaudhry V, Goyal NA, Alves C, et al. Assessing mNIS+7 Ionis and international neurologists' proficiency in a familial amyloidotic polyneuropathy trial. Muscle Nerve. 2017;56(5):901-911.

2. Denier C, Ducot B, Husson H, Lozeron P, Adams D, Meyer L, Said G, Planté-Bordeneuve V. A brief compound test for assessment of autonomic and sensory-motor dysfunction in familial amyloid polyneuropathy. J Neurol. 2007;254(12):1684-8.

3. Treister R, O’Neil K, Downs HM, Oaklander AL. Validation of the composite autonomic symptom scale 31 (COMPASS-31) in patients with and without small fiber polyneuropathy. Eur J Neurol. 2015;22(7):1124–30.

4. Sletten DM, Suarez GA, Low PA, Mandrekar J, Singer W. COMPASS 31: a refined and abbreviated Composite Autonomic Symptom Score. Mayo Clin Proc. 2012;87(12):1196-201.

PREGUNTA 05
¿Debería usarse QST para el diagnóstico de neuropatía periférica en paciente con sospecha de compromiso de neuropatía sensitiva amiloidótica o ATTR confirmada con síntomas?
POBLACIÓN:	Pacientes con sospecha de compromiso de neuropatía sensitiva amiloidótica o ATTR confirmada con síntomas.
INTERVENCIÓN:	QST.
PROPUESTA DE LA PRUEBA:	Diagnóstico de neuropatía periférica.
ROL DE LA PRUEBA:	Ayudar al profesional a diagnosticar neuropatía periférica ante un paciente con amiloidosis.
ENTORNO:	Institución de alta complejidad
ANTECEDENTES:	La amiloidosis sistémica se manifiesta en el sistema nervioso periférico como neuropatía motora sensorial y motora periférica y/o neuropatía autónoma. Los síntomas son similares a neuropatías de otras causas, como entumecimiento, parestesia y dolor. También, puede manifestarse por compresión de los nervios periféricos, especialmente el nervio mediano dentro del túnel carpiano, canal estrecho lumbar. El alto índice de sospecha debe ir acompañado de una evaluación clínica neurológica. Existen distintos puntajes para evaluación de síntomas sensitivos ((NIS (0–244), NIS+7)) [ 1 ], síntomas motores (PND score) y autonómicos (CADT) [ 2 ] y el Composite Autonomic Symptom Score 31 [ 3 , 4 ]. También existen escalas para evaluar la severidad de esta con el fin de evaluar al diagnóstico y seguimiento para ver progresión. Las pruebas sensitivas cuantitativas que evalúan el deterioro funcional de las fibras nerviosas sensitivas son pruebas no invasivas que permiten evaluar el cambio de  función sensitiva [ 5 ]. Al ser una prueba psicofísica tiene potenciales limitaciones [ 6 ].
CONFLICTO DE INTERÉS:	El equipo elaborador declara no presentar conflicto de interés.

EVALUACIÓN

Problema ¿El problema es una prioridad?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ No ○ Probablemente no ○ Probablemente si ● Si ○ Varia ○ No lo sabemos		Sensible pero poco específico. Es precoz. Es un test psicofísico. Depende de la colaboración y atención del paciente. No está disponible en todo el país, aunque está más disponible que la biopsia de fibra fina.
Precisión ¿Cómo es la precisión del  test?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy imprecisa ○ Imprecisa ○ Precisa ○ Muy precisa ● Varia ○ No lo sabemos		Es psicofísico, varía según la colaboración del paciente. No es objetivo. Requiere personal entrenado para realizarlo.
Efectos deseables ¿Cuán sustanciales son los efectos deseables anticipados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Triviales ○ Pequeños ● Moderados ○ Grandes ○ Varían ○ No lo sabemos		Es una prueba paciente dependiente. Se puede repetir, es inocuo, no invasivo. A pesar de su sensibilidad más baja que la biopsia, al ser accesible y no invasivo es muy útil ante el paciente en el que no tengo disponibilidad de una biopsia para confirmar neuropatía de fibra fina.
Efectos indeseables ¿Cuán sustanciales son los efectos indeseables anticipados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Grande ○ Moderado ○ Pequeño ●Trivial ○ Varia ○ No lo sabemos
Certeza en la evidencia de la precisión del test ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre la precisión del test?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
● Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ○ No incluimos estudios		La confianza en la evidencia es BAJA , en cuanto a riesgo de que los resultados estén sesgados. Aplicando GRADE la calidad de la evidencia es MUY BAJA , debido a riesgo de sesgo, precisión y evidencia indirecta.
Certeza en la evidencia de los efectos de la prueba ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre cualquier beneficio directo crítico o importante y sobre efectos adversos del test?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios
Certeza en la evidencia del manejo de los efectos de la prueba ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre el efecto del manejo guiado por los resultados de la prueba?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios
Certeza de la evidencia del resultado/manejo de la prueba ¿Qué tan Seguro es el vínculo entre los resultados de la prueba y la decisión en gestión?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios		Un QST positivo en un paciente sintomático avala el diagnóstico de neuropatía de fibra fina. Un estudio negativo no descarta, ya que es paciente dependiente.
Certeza de los efectos ¿Cuál es la certeza general de la evidencia de los efectos de la prueba?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios
Valores ¿Hay incertidumbre importante o variable sobre cuánto valora la gente los resultados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Incertidumbre o variabilidad importante ○ Probablemente incertidumbre o variabilidad importante ● Probablemente NO incertidumbre variabilidad importante ○ NO Incertidumbre o variabilidad importante		Aceptada (frío, calor, vibración).
Balance de efectos ¿El equilibrio entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ A favor de la comparación ○ Probablemente a favor de la comparación ○ No favorece ni a la comparación, ni a la intervención ○ Probablemente favorece la intervención ● Favorece la intervención ○ Varia ○ No lo sabemos		Si bien es una prueba paciente dependiente, se puede repetir, es inocuo y no invasivo. A pesar de su sensibilidad más baja que la biopsia, al ser accesible y no invasivo es muy útil ante el paciente en el que no tengo disponibilidad de una biopsia para confirmar neuropatía de fibra fina.
Recursos requeridos ¿Cuán grandes son los recursos requeridos (costos)?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
● Costos grandes a moderados ○ Costos y ahorros insignificantes ○ Ahorros moderados ○ Grandes ahorros ○ Variables ○ no lo sabemos		Práctica cara, no contemplada por muchos financiadores de servicios de salud. No se hace en todo el país porque se necesita un equipo especial.
Certeza en la evidencia de los recursos requeridos ¿Cuál es la certeza de la evidencia de los recursos requeridos (costos)?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ baja ○ Moderada ○ Alta ● No se incluyen estudios		Si bien no se incluyen estudios, se sabe que es una práctica cara, no contemplada por muchos financiadores de servicios de salud. Requiere un equipo especial.
Costo-efectividad ¿La costo-efectividad de la intervención es a favor de la intervención o de la comparación?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ A favor de la comparación ○ Probablemente a favor de la comparación ○ No favorece ni a la comparación, ni a la intervención ○ Probablemente favorece la intervención ● Favorece la intervención ○ Varia ○ No incluimos estudios		Se justifica en pacientes con posible neuropatía por fibras finas con síntomas sugestivos. Es necesario confirmar con técnicas más objetivas.
Equidad ¿Cuál sería el impacto sobre la equidad en salud?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Reduce ● Probablemente reduce ○ Probablemente no tenga impacto ○ Probablemente incremente ○ Incrementa ○ Varia ○ No lo sabemos		Es una práctica cara, no contemplada por muchos financiadores de servicios de salud. No está disponible en todo el país. Requiere un equipo especial.
Aceptabilidad ¿Es la práctica aceptable por todos los interesados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ No ○ Probablemente no ○ Probablemente si ● Si ○ Varia ○ No lo sabemos		Es una práctica aceptada, pero la limitante es económica.
Factibilidad ¿Es la intervención factible de ser implementada?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ No ○ Probablemente no ● Probablemente si ○ SI ○ Varia ○ No lo sabemos		Condicionamiento económico.

RESUMEN DE JUICIOS

	JUICIO
PROBLEMA	No	Probablemente no	Probablemente si	Si		Varia	No lo sabemos
PRECISIÓN DE LA PRUEBA	Muy imprecisa	Imprecisa	Precisa	muy precisa		Varia	No lo sabemos
EFECTOS DESEABLES	Trivial	Pequeño	Moderado	Grande		Varia	No lo sabemos
EFECTOS INDESEABLES	Grande	Moderado	Pequeño	Trivial		Varia	No lo sabemos
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DE LA PRECISIÓN DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DE LOS EFECTOS DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DEL MANEJO DE LOS EFCTOS DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA DE LA EVIDENCIA DEL RESULTADO/MANEJO DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA EN LOS EFECTOS	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
VALORES	Incertidumbre importante o variable	Probablemente Incertidumbre importante o variable	Probablemente no incertidumbre importante o variable	No incertidumbre importante o variable
BALANCE DE EFECTOS	A favor de la comparación	Probablemente a favor de la comparación	Ni a favor de la intervención, ni la comparación	Probablemente a favor de la intervención	A favor de la intervención	Varia	No lo sabemos
RECURSOS REQUERIDOS	Costos Grandes	Costos moderados	Ahorros y costos insignificantes	Ahorros moderados	Ahorros grandes	Varia	No lo sabemos
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DE RECURSOS REQUERIDOS	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
COSTO-EFECTIVIDAD	A favor de la comparación	Probablemente a favor de la comparación	Ni a favor de la intervención, ni la comparación	Probablemente a favor de la intervención	A favor de la intervención	Varia	No se incluyeron estudios
EQUIDAD	Reduce	Probablemente reduce	Probablemente no tiene impacto	Probablemente incrementa	Incrementa	Varia	No lo sabemos
ACEPTABILIDAD	No	Probablemente no	Probablemente si	Si		Varia	No lo sabemos
FACTIBILIDAD	No	Probablemente no	Probablemente si	Si		Varia	No lo sabemos

TIPO DE RECOMENDACIÓN

Fuerte recomendación contra la intervención	Recomendación condicional contra la intervención	Recomendación condicional para la intervención o la comparación	Recomendación condicional  para la intervención	Fuerte recomendación para la intervención
○	○	○	○	○

CONCLUSIONES

Recomendaciones

Serecomiendala realización de la prueba de QST para el diagnóstico precoz de neuropatía en pacientes con diagnóstico genético de amiloidosis por TTR, que presenten signos o síntomas sugestivos de neuropatía de fibra fina. Se sugiere la realización de la prueba de QST para el diagnóstico precoz de neuropatía en pacientes con amiloidosis o sospecha de amiloidosis, que presenten  signos o síntomas sugestivos de neuropatía de fibra fina.   Consideraciones en implementación del QST: ➔         Ante la sospecha clínica, con un estudio negativo de QST, se sugiere considerar la opción de biopsia piel. ➔         Para que la prueba sea válida requiere la estandarización de los equipos, de los protocolos de examen y entrenamiento de los evaluadores. ➔         Es un test psicofísico. Depende de la colaboración y atención del paciente. ➔         Un QST positivo en un paciente sintomático avala el diagnóstico de neuropatía de fibra fina. ➔         No está disponible en todo el país, necesita de un equipo especial.

Justificación

El grupo de especialistas consultados consideró la evidencia de investigación presentada, así como su experiencia clínica y emitió su juicio sobre la pregunta con lo que se elaboró posteriormente la recomendación.

RESUMEN DE REFERENCIAS

 

1. Dyck PJ, Kincaid JC, Dyck PJB, Chaudhry V, Goyal NA, Alves C, et al. Assessing mNIS+7 Ionis and international neurologists' proficiency in a familial amyloidotic polyneuropathy trial. Muscle Nerve. 2017;56(5):901-911.

2. Denier C, Ducot B, Husson H, Lozeron P, Adams D, Meyer L, Said G, Planté-Bordeneuve V. A brief compound test for assessment of autonomic and sensory-motor dysfunction in familial amyloid polyneuropathy. J Neurol. 2007;254(12):1684-8.

3. Treister R, O’Neil K, Downs HM, Oaklander AL. Validation of the composite autonomic symptom scale 31 (COMPASS-31) in patients with and without small fiber polyneuropathy. Eur J Neurol. 2015;22(7):1124–30.

4. Sletten DM, Suarez GA, Low PA, Mandrekar J, Singer W. COMPASS 31: a refined and abbreviated Composite Autonomic Symptom Score. Mayo Clin Proc. 2012;87(12):1196-201.

5. Neuropatía de fibras pequeñas: un reto diagnóstico. En: https://www.intramed.net/contenidover.asp?contenidoid=91755; consultado mayo 2020.

6. Themistocleous AC, Ramirez JD, Serra J, Bennett DL. The clinical approach to small fibre neuropathy and painful channelopathy. Pract Neurol. 2014;14(6):368-79.

PREGUNTA 06
¿Debería usarse el test del sudor para el diagnóstico de neuropatía autonómica en paciente con amiloidosis TTR?
POBLACIÓN:	Pacientes con sospecha de neuropatía autonómica por amiloidosis.
INTERVENCIÓN:	Test del sudor.
PROPUESTA DE LA PRUEBA:	Diagnóstico de neuropatía autonómica.
ROL DE LA PRUEBA:	Ayudar al profesional a diagnosticar neuropatía autonómica periférica ante paciente con amiloidosis TTR.
ENTORNO:	Institución de alta complejidad.
ANTECEDENTES:	La prevalencia de afectación neuropática por amiloidosis hereditaria es menor a 5000 personas en EE.UU y de AL, AA, ATTR de 25000 en EE.UU [ 1 ]. La afectación neurológica de la amiloidosis produce alteración en las pequeñas fibras nerviosas. La disfunción de la función sudoral es una de las primeras manifestaciones neurofisiológicas detectables. Se puede evaluar con biopsia de piel para medir la densidad de fibras y también con medición no invasiva de la respuesta sudoral.
CONFLICTO DE INTERÉS:	El equipo elaborador declara no presentar conflicto de interés.

EVALUACIÓN

Problema ¿El problema es una prioridad?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ No ○ Probablemente no ● Probablemente si ○ Si ○ Varia ○ No lo sabemos		Sensible, pero poco específico. Es más engorroso implementarlo. Equipo caro, no está reconocida la técnica en el país. No hay mucha experiencia en el país. No entra en el criterio de diagnóstico de fibra fina. Necesita mandatoriamente otros estudios complementarios para hacer diagnóstico. Apoya el diagnóstico junto con otros estudios.
Precisión ¿Cómo es la precisión del  test?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy imprecisa ○ Imprecisa ○ Precisa ○ Muy precisa ●Varia ○ No lo sabemos		Sirve si hay sudoración y se va reduciendo. Pero una vez que la perdió ya no va a detectar. Por la literatura, permitiría detectar precozmente trastornos autonómicos.
Efectos deseables ¿Cuán sustanciales son los efectos deseables anticipados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Triviales ○ Pequeños ● Moderados ○ Grandes ○ Varían ○ No lo sabemos		Por la literatura, permitiría detectar precozmente trastornos autonómicos. Sirve si hay sudoración y se va reduciendo. Pero una vez que la perdió ya no va a detectar.
Efectos indeseables ¿Cuán sustanciales son los efectos indeseables anticipados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Grande ○ Moderado ○ Pequeño ○ Trivial ○ Varia ● No lo sabemos
Certeza en la evidencia de la precisión del test Cuál es la certeza general de la evidencia sobre la precisión del test?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
● Muy baja ○Baja ○ Moderada ○ Alta ○ No incluimos estudios		La confianza en la evidencia es BAJA , en cuanto a riesgo de que los resultados estén sesgados. Aplicando GRADE la calidad de la evidencia es MUY BAJA , debido a riesgo de sesgo, precisión y evidencia indirecta.
Certeza en la evidencia de los efectos de la prueba ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre cualquier beneficio directo crítico o importante y sobre efectos adversos del test?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios
Certeza en la evidencia del manejo de los efectos de la prueba ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre el efecto del manejo guiado por los resultados de la prueba?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios
Certeza de la evidencia del resultado/manejo de la prueba ¿Qué tan seguro es el vínculo entre los resultados de la prueba y la decisión en gestión?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios
Certeza de los efectos ¿Cuál es la certeza general de la evidencia de los efectos de la prueba?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios
Valores ¿Hay incertidumbre importante o variable sobre cuánto valora la gente los resultados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Incertidumbre o variabilidad importante ○ Probablemente incertidumbre o variabilidad importante ● Probablemente NO incertidumbre o variabilidad importante ○ NO Incertidumbre o variabilidad importante
Balance de efectos ¿El equilibrio entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ A favor de la comparación ○ Probablemente a favor de la comparación ○ No favorece ni a la comparación, ni a la intervención ● Probablemente favorece la intervención ○ Favorece la intervención ○ Varia ○ No lo sabemos
Recursos requeridos ¿Cuán grandes son los recursos requeridos (costos)?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Costos grandes ○ Costos moderados ○ Costos y ahorros insignificantes ○ Ahorros moderados ○ Grandes ahorros ○ Variables ● no lo sabemos
Certeza en la evidencia de los recursos requeridos ¿Cuál es la certeza de la evidencia de los recursos requeridos (costos)?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ baja ○ Moderada ○ Alta ● No se incluyen estudios
Costo-efectividad ¿La costo-efectividad de la intervención es a favor de la intervención o de la comparación?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ A favor de la comparación ○ Probablemente a favor de la comparación ○ No favorece ni a la comparación, ni a la intervención ● Probablemente favorece la intervención ○ Favorece la intervención ○ Varia ○ No incluimos estudios
Equidad ¿Cuál sería el impacto sobre la equidad en salud?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Reduce ● Probablemente reduce ○ Probablemente no tenga impacto ○ Probablemente incremente ○ Incrementa ○ Varia ○ No lo sabemos
Aceptabilidad ¿Es la práctica aceptable por todos los interesados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ No ○ Probablemente no ● Probablemente si ○ Si ○ Varia ○ No lo sabemos
Factibilidad ¿Es la intervención factible de ser implementada?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ No ○ Probablemente no ● Probablemente si ○ SI ○ Varia ○ No lo sabemos		Alto costo. No se encuentra en el país.

RESUMEN DE JUICIOS

	JUICIO
PROBLEMA	No	Probablemente no	Probablemente si	Si		Varia	No lo sabemos
PRECISIÓN DE LA PRUEBA	Muy imprecisa	Imprecisa	Precisa	muy precisa		Varia	No lo sabemos
EFECTOS DESEABLES	Trivial	Pequeño	Moderado	Grande		Varia	No lo sabemos
EFECTOS INDESEABLES	Grande	Moderado	Pequeño	Trivial		Varia	No lo sabemos
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DE LA PRECISIÓN DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DE LOS EFECTOS DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DEL MANEJO DE LOS EFCTOS DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA DE LA EVIDENCIA DEL RESULTADO/MANEJO DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA EN LOS EFECTOS	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
VALORES	Incertidumbre importante o variable	Probablemente Incertidumbre importante o variable	Probablemente no incertidumbre importante o variable	No incertidumbre importante o variable
BALANCE DE EFECTOS	A favor de la comparación	Probablemente a favor de la comparación	Ni a favor de la intervención, ni la comparación	Probablemente a favor de la intervención	A favor de la intervención	Varia	No lo sabemos
RECURSOS REQUERIDOS	Costos Grandes	Costos moderados	Ahorros y costos insignificantes	Ahorros moderados	Ahorros grandes	Varia	No lo sabemos
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DE RECURSOS REQUERIDOS	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
COSTO-EFECTIVIDAD	A favor de la comparación	Probablemente a favor de la comparación	Ni a favor de la intervención, ni la comparación	Probablemente a favor de la intervención	A favor de la intervención	Varia	No se incluyeron estudios
EQUIDAD	Reduce	Probablemente reduce	Probablemente no tiene impacto	Probablemente incrementa	Incrementa	Varia	No lo sabemos
ACEPTABILIDAD	No	Probablemente no	Probablemente si	Si		Varia	No lo sabemos
FACTIBILIDAD	No	Probablemente no	Probablemente si	Si		Varia	No lo sabemos

TIPO DE RECOMENDACIÓN

Fuerte recomendación contra la intervención	Recomendación condicional contra la intervención	Recomendación condicional para la intervención o la comparación	Recomendación condicional  para la intervención	Fuerte recomendación para la intervención
○	○	○	○	○

CONCLUSIONES

Recomendaciones

Se recomienda,basados en la literatura, el Sudoscan para diagnóstico precoz de neuropatía autonómica periférica (incluso en asintomático) en pacientes con sospecha de neuropatía autonómica por amiloidosis.  

Consideraciones en la implementación de sudoscan:

• Equipo caro, ampliamente usado en Europa. Sin experiencia en el país.

• Tiene valor diagnóstico de afectación de las fibras finas, no patognomónico de amiloidosis.

• Valor pronóstico en cuanto a la gravedad y de la distribución de la insuficiencia autónoma [2,3].

• Permiten evaluar la disautonomía y riesgo de neuropatía autónoma cardíaca [4].

• A diferencia de la biopsia, el test del sudor es no invasivo, y no tiene riesgo de sangrado ni infección en el sitio de la biopsia

• Existen escalas clínicas para evaluar la disautonomía como el CADT (24-0) [5] y el Composite Autonomic Symptom Score 31 (COMPASS-31) [6,7] recomendadas por expertos en amiloidosis [8].

• Necesita mandatoriamente otros estudios complementarios para hacer diagnóstico. Apoya el diagnóstico junto con otros estudios.

Justificación

El grupo de especialistas consultados consideró la evidencia de investigación presentada, así como su experiencia clínica y emitió su juicio sobre la pregunta con lo que se elaboró posteriormente la recomendación.

RESUMEN DE REFERENCIAS

1. Kaufmann H, Norcliffe-Kaufmann L, Palma J-A. Baroreflex Dysfunction. N Engl J Med. 2020 Jan 9;382(2):163–78.

2. Illigens BMW, Gibbons CH. Sweat testing to evaluate autonomic function. Clin Auton Res. 2009 Apr;19(2):79–87.

3. Lauria G, Lombardi R. Skin biopsy: a new tool for diagnosing peripheral neuropathy. BMJ. 2007 Jun 2;334(7604):1159–62.

4. Tesfaye S, Boulton AJM, Dyck PJ, Freeman R, Horowitz M, Kempler P, et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care. 2010 Oct;33(10):2285–93.

5. Denier C, Ducot B, Husson H, Lozeron P, Adams D, Meyer L, et al. A brief compound test for assessment of autonomic and sensory-motor dysfunction in familial amyloid polyneuropathy. J Neurol. 2007 Dec;254(12):1684-8.

6. Treister R, O’Neil K, Downs HM, Oaklander AL. Validation of the composite autonomic symptom scale 31 (COMPASS-31) in patients with and without small fiber polyneuropathy. Eur J Neurol. 2015 Jul;22(7):1124–30.

7. Sletten DM, Suarez GA, Low PA, Mandrekar J, Singer W. COMPASS 31: a refined and abbreviated Composite Autonomic Symptom Score. Mayo Clin Proc. 2012 Dec;87(12):1196-201.

8. Adams D, Ando Y, Beirão JM, Coelho T, Gertz MA, Gillmore JD,et al. Expert consensus recommendations to improve diagnosis of ATTR amyloidosis with polyneuropathy. J Neurol. 2021 Jun;268(6):2109-2122.

PREGUNTA 07
¿Debería usarse el test de variabilidad de la frecuencia cardíaca para el diagnóstico de neuropatía autonómica en amiloidosis?
POBLACIÓN:	Pacientes con sospecha de neuropatía autonómica por amiloidosis.
INTERVENCIÓN:	Test de variabilidad de la frecuencia cardíaca.
PROPUESTA DE LA PRUEBA:	Diagnóstico de neuropatía autonómica.
ROL DE LA PRUEBA:	Ayudar al profesional a diagnosticar amiloidosis AL.
ENTORNO:	Institución de alta complejidad.
ANTECEDENTES:	La afectación autonómica es frecuente en la amiloidosis sistémica con una prevalencia de la amiloidosis hereditaria menor a 5000 personas en EE.UU y de AL, AA ATTR de 25000 en EE.UU [ 1 ]. Hay una gran variedad de estudios para evaluar el sistema autonómico que debe ser considerado a través de la evaluación clínica de los síntomas autonómicos y examen clínico. Estas pruebas son fáciles de realizar,  no invasivas, pero existen variables de confusión como el estado de hidratación, medicación del paciente [ 1 ], edad y sexo [ 2 ]. Dentro de la batería de las evaluaciones hay distintas categorías [ 3-5 ] que sirven para diagnóstico y monitoreo de la neuropatía autonómica [ 6 ]. En esta recomendación estaremos evaluando: variabilidad de la frecuencia cardiaca.
CONFLICTO DE INTERÉS:	El equipo elaborador declara no presentar conflicto de interés.

EVALUACIÓN

Problema ¿El problema es una prioridad?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ No ○ Probablemente no ○ Probablemente si ● Si ○ Varia ○ No lo sabemos		Puede tener afectación de fibras simpática y parasimpática sin afección del corazón. Contexto clínico y junto con otros test acercan a un diagnóstico de afectación. Hay entre 5 a 6 métodos para su medición. Existen técnicas sin equipos complejos, que se pueden realizar junto a la cama del paciente y otras que se realizan con equipos que son más costosos. Hay que respetar cierta estandarización a la hora de implementar la prueba. Los estudios cambian con la edad del paciente.
Precisión ¿Cómo es la precisión del test?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy imprecisa ○ Imprecisa ○ Precisa ○ Muy precisa ●Varia ○ No lo sabemos		Si es positivo el test indica algún tipo de afectación, pero si es normal no podemos asegurar que el sistema autónomo está indemne. Que sea normal no descarta disautonomía. La prueba puede estar afectada no necesariamente por neuropatía autonómica (fármacos, otras condiciones, etc.) Hay que respetar cierta estandarización a la hora de implementarla. Algunas pruebas son de edad dependiente. Requiere que el efector cardiaco no tenga arritmias ni trastornos severos de conducción ni marcapasos. Necesita perturbación hemodinámica para realizarlo. No todas tienen la misma performance. Son pruebas válidas si se realizan respetando los estándares para la implementación de cada técnica.
Efectos deseables ¿Cuán sustanciales son los efectos deseables anticipados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Triviales ○ Pequeños ○ Moderados ● Grandes ○ Varían ○ No lo sabemos		Inocuo. Requiere estabilidad hemodinámica. El efecto es grande con una adecuada estandarización de la práctica.
Efectos indeseables ¿Cuán sustanciales son los efectos indeseables anticipados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Grande ○ Moderado ○ Pequeño ● Trivial ○ Varia ○ No lo sabemos		Es una prueba inocua y rápida.
Certeza en la evidencia de la precisión del test ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre la precisión del test?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
● Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ○ No incluimos estudios		La confianza en la evidencia es BAJA , en cuanto a riesgo de que los resultados estén sesgados. Aplicando GRADE la calidad de la evidencia es MUY BAJA , debido a riesgo de sesgo, precisión y evidencia indirecta.
Certeza en la evidencia de los efectos de la prueba ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre cualquier beneficio directo crítico o importante y sobre efectos adversos del test?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios
Certeza en la evidencia del manejo de los efectos de la prueba ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre el efecto del manejo guiado por los resultados de la prueba?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios
Certeza de la evidencia del resultado/manejo de la prueba ¿Qué tan Seguro es el vínculo entre los resultados de la prueba y la decisión en gestión?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios		Si bien no se incluyen estudios, es una práctica conocida que permite un diagnóstico precoz. La positividad en una prueba adecuadamente estandarizada es válida para aceptar el diagnóstico. Tiene buena reproducibilidad manteniendo la estandarización.
Certeza de los efectos ¿Cuál es la certeza general de la evidencia de los efectos de la prueba?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios		Si bien no se incluyen estudios, es una práctica conocida, inocua y que permite un diagnóstico precoz.
Valores ¿Hay incertidumbre importante o variable sobre cuánto valora la gente los resultados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Incertidumbre o variabilidad importante ○ Probablemente incertidumbre o variabilidad importante ○ Probablemente NO incertidumbre o variabilidad importante ● NO Incertidumbre o variabilidad importante		Es una prueba aceptada por los pacientes. Puede ser una barrera de implementación las dificultades para pararse. En líneas generales se realiza sin dificultades.
Balance de efectos ¿El equilibrio entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ A favor de la comparación ○ Probablemente a favor de la comparación ○ No favorece ni a la comparación, ni a la intervención ○ Probablemente favorece la intervención ● Favorece la intervención ○ Varia ○ No lo sabemos
Recursos requeridos ¿Cuán grandes son los recursos requeridos (costos)?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Costos grandes ○ Costos moderados ○ Costos y ahorros insignificantes ○ Ahorros moderados ○ Grandes ahorros ● Variables ○ No lo sabemos		El Gold Standard de la prueba es el Sphygmocor® que es caro. Están en desarrollo equipos nacionales más económicos. Se puede resignar lo ideal, por una práctica factible con tensiómetro y maniobras básicas más ECG, siempre y cuando se respete la estandarización de la práctica. En este escenario puede aumentar el costo del recurso humano.
Certeza en la evidencia de los recursos requeridos ¿Cuál es la certeza de la evidencia de los recursos requeridos (costos)?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ baja ○ Moderada ○ Alta ●  No se incluyen estudios		Si bien no se han incluido estudios, al haber diferentes técnicas, los costos varían según cual se considere implementar.
Costo-efectividad ¿La costo-efectividad de la intervención es a favor de la intervención o de la comparación?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ A favor de la comparación ○ Probablemente a favor de la comparación ○ No favorece ni a la comparación, ni a la intervención ○ Probablemente favorece la intervención ● Favorece la intervención ○ Varia ○ No incluimos estudios		Es costo efectivo porque permite hacer un diagnóstico oportuno que beneficia al paciente.
Equidad ¿Cuál sería el impacto sobre la equidad en salud?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Reduce ○ Probablemente reduce ● Probablemente no tenga impacto ○ Probablemente incremente ○ Incrementa ○ Varia ○ No lo sabemos		Técnica simple y rápida. Cualquier médico la puede realizar sin ser neurólogo o especialista si respeta los estándares de implementación.
Aceptabilidad ¿Es la práctica aceptable por todos los interesados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ No ○ Probablemente no ○ Probablemente si ● Si ○ Varia ○ No lo sabemos
Factibilidad ¿Es la intervención factible de ser implementada?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ No ○ Probablemente no ○ Probablemente si ○ SI ●  Varia ○ No lo sabemos

RESUMEN DE JUICIOS

	JUICIO
PROBLEMA	No	Probablemente no	Probablemente si	Si		Varia	No lo sabemos
PRECISIÓN DE LA PRUEBA	Muy imprecisa	Imprecisa	Precisa	muy precisa		Varia	No lo sabemos
EFECTOS DESEABLES	Trivial	Pequeño	Moderado	Grande		Varia	No lo sabemos
EFECTOS INDESEABLES	Grande	Moderado	Pequeño	Trivial		Varia	No lo sabemos
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DE LA PRECISIÓN DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DE LOS EFECTOS DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DEL MANEJO DE LOS EFCTOS DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA DE LA EVIDENCIA DEL RESULTADO/MANEJO DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA EN LOS EFECTOS	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
VALORES	Incertidumbre importante o variable	Probablemente Incertidumbre importante o variable	Probablemente no incertidumbre importante o variable	No incertidumbre importante o variable
BALANCE DE EFECTOS	A favor de la comparación	Probablemente a favor de la comparación	Ni a favor de la intervención, ni la comparación	Probablemente a favor de la intervención	A favor de la intervención	Varia	No lo sabemos
RECURSOS REQUERIDOS	Costos Grandes	Costos moderados	Ahorros y costos insignificantes	Ahorros moderados	Ahorros grandes	Varia	No lo sabemos
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DE RECURSOS REQUERIDOS	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
COSTO-EFECTIVIDAD	A favor de la comparación	Probablemente a favor de la comparación	Ni a favor de la intervención, ni la comparación	Probablemente a favor de la intervención	A favor de la intervención	Varia	No se incluyeron estudios
EQUIDAD	Reduce	Probablemente reduce	Probablemente no tiene impacto	Probablemente incrementa	Incrementa	Varia	No lo sabemos
ACEPTABILIDAD	No	Probablemente no	Probablemente si	Si		Varia	No lo sabemos
FACTIBILIDAD	No	Probablemente no	Probablemente si	Si		Varia	No lo sabemos

TIPO DE RECOMENDACIÓN

Fuerte recomendación contra la intervención	Recomendación condicional contra la intervención	Recomendación condicional para la intervención o la comparación	Recomendación condicional  para la intervención	Fuerte recomendación para la intervención
○	○	○	○	●

CONCLUSIONES

Recomendaciones

Se recomiendala medición de la variabilidad de la frecuencia cardiaca con criterios de Ewing para el diagnóstico de disautonomía en pacientes con sospecha de neuropatía autonómica por amiloidosis.

Consideraciones en la implementación de medición de la variabilidad de la frecuencia cardíaca:

• Son pruebas válidas si se realizan respetando los estándares para la implementación de cada técnica.

• Tiene buena reproducibilidad manteniendo la estandarización.

• Necesita perturbación hemodinámica para realizarlo (sentado/parado, Valsalva). No todas tienen la misma performance.

• Requiere que el efector cardiaco sea normal para poder medir disautonomía (no arritmias, trastornos del ritmo, etc.)

• Requiere estabilidad hemodinámica.

• Las pruebas no son específicas de amiloidosis. Si es sensible para detección precoz de disautonomía aun en pacientes asintomáticos.

• La positividad en una prueba adecuadamente estandarizada es válida para aceptar el diagnóstico.

Justificación

El grupo de especialistas consultados consideró la evidencia de investigación presentada, así como su experiencia clínica y emitió su juicio sobre la pregunta con lo que se elaboró posteriormente la recomendación.

RESUMEN DE REFERENCIAS

1. Kaufmann H, Norcliffe-Kaufmann L, Palma J-A. Baroreflex Dysfunction. N Engl J Med. 2020 Jan 9;382(2):163–78.

2. Low PA, Denq JC, Opfer-Gehrking TL, Dyck PJ, O’Brien PC, Slezak JM. Effect of age and gender on sudomotor and cardiovagal function and blood pressure response to tilt in normal subjects. Muscle Nerve. 1997 Dec;20(12):1561–8.

3. Assessment: Clinical autonomic testing report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 1996 Mar;46(3):873–80.

4. Ravits JM. AAEM minimonograph #48: autonomic nervous system testing. Muscle Nerve. 1997 Aug;20(8):919-37.

5. Model Coverage Policies. En: https://www.aan.com/practice/billing-and-coding/coverage-policies/; consultado mayo 2020.

6. Conceição I, Coelho T, Rapezzi C, Parman Y, Obici L, Galán L, Rousseau A. Assessment of patients with hereditary transthyretin amyloidosis - understanding the impact of management and disease progression. Amyloid. 2019 Sep;26(3):103-111.

PREGUNTA 08
¿Debería usarse el diagnóstico de hipotensión ortostática para el diagnóstico de compromiso autonómico en paciente con amiloidosis?
POBLACIÓN:	Pacientes con sospecha de neuropatía autonómica por amiloidosis o diagnóstico de amiloidosis sistémica.
INTERVENCIÓN:	Diagnóstico de hipotensión ortostática.
PROPUESTA DE LA PRUEBA:	Diagnóstico de compromiso autonómico.
ROL DE LA PRUEBA:	Ayudar al profesional a diagnosticar compromiso cardíaco ante paciente con amiloidosis.
ENTORNO:	Institución de alta complejidad.
ANTECEDENTES:	Las manifestaciones de compromiso nervioso autónomo son frecuentes en los pacientes con amiloidosis y suelen manifestarse como síntomas de disfunción gastrointestinal o urinaria o impotencia sexual y con hallazgos como la hipotensión ortostática. La hipotensión ortostática es un síntoma temprano, sobre todo en la ATTR amiloidosis. Se manifiesta en el 12% de los pacientes al diagnóstico [1] comparado con la diarrea (2.4%) y la pérdida inintencionada de peso (3%). La misma empeora la calidad de vida, es una de las principales causas de morbi-mortalidad. Se puede monitorear fácilmente. La afectación autonómica es frecuente en la amiloidosis sistémica con una prevalencia de la amiloidosis hereditaria es menor a 5000 personas en EE.UU y de AL, AA, ATTR de 25000 en EE.UU [ 2 ]. Hay una gran variedad de estudios para evaluar el sistema autonómico que debe ser considerado a través de la evaluación clínica de los síntomas autonómicos y examen clínico. Estas pruebas son fáciles de realizar,  no invasivas pero existen variables de confusión como el estado de hidratación, medicación del paciente [3], edad y sexo [ 4 ]. Dentro de la batería de las evaluaciones hay distintas categorías [ 3 – 6 ] que sirven para diagnóstico y monitoreo de la neuropatía autonómica [ 7 ].
CONFLICTO DE INTERÉS:	El equipo elaborador declara no presentar conflicto de interés.

EVALUACIÓN

Problema ¿El problema es una prioridad?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ No ○ Probablemente no ○ Probablemente si ● Si ○ Varia ○ No lo sabemos		Tilt test (Gold estándar), pero hay que complementarlos con la variabilidad de frecuencia cardíaca y criterios de Ewing (cambio de posición). Hay otras técnicas que pueden pesquisar la hipotensión, incluso en estadios asintomáticos, La medición de la presión arterial sentado y de pie, es accesible, económica y sencilla. Se necesita ser metódico y paciente, por la caída inmediata y la mediata al ponerse de pie.
Precisión ¿Cómo es la precisión del test?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy imprecisa ○ Imprecisa ● Precisa ○ Muy precisa ○ Varia ○ No lo sabemos		Estandarizada es precisa. El diagnóstico de hipotensión ortostática es fácil. Su diagnóstico no permite determinar la causalidad. El origen se define con otros estudios más precisos. Hacer el esfuerzo de ante la sospecha, pesquisar “al costado de la cama” con técnicas sencillas y eventualmente derivar en forma oportuna al especialista, si no se cuenta con los medios para estudios más complejos.
Efectos deseables ¿Cuán sustanciales son los efectos deseables anticipados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Triviales ○ Pequeños ○ Moderados ● Grandes ○ Varían ○ No lo sabemos		Permite el diagnóstico de pacientes asintomáticos. Una prueba junto a la cama del paciente negativa puede no estar viendo la caída tardía. Tilt test mide las caídas inmediatas, mediata o tardía.
Efectos indeseables ¿Cuán sustanciales son los efectos indeseables anticipados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Grande ○ Moderado ● Pequeño ○ Trivial ○ Varia ○ No lo sabemos		Los efectos indeseables son pequeños en las pruebas sin sensibilización. Mínima molesta de estar en la camilla atado. NOTA: Tilt test con sensibilización con medicación puede provocar hipotensión.
Certeza en la evidencia de la precisión del test ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre la precisión del test?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ● Baja ○ Moderada ○ Alta ○ No incluimos estudios		La confianza en la evidencia es MODERADA , en cuanto a riesgo de que los resultados estén sesgados. Aplicando GRADE la calidad de la evidencia es BAJA , debido al riesgo de sesgo y la evidencia indirecta.
Certeza en la evidencia de los efectos de la prueba ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre cualquier beneficio directo crítico o importante y sobre efectos adversos del test?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios
Certeza en la evidencia del manejo de los efectos de la prueba ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre el efecto del manejo guiado por los resultados de la prueba?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios
Certeza de la evidencia del resultado/manejo de la prueba ¿Qué tan Seguro es el vínculo entre los resultados de la prueba y la decisión en gestión?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios		Test positivo indica grado de severidad, con formas graves de la enfermedad. Generaría inducir conducta para el médico (fármacos, nutrición, logística en cuidados domiciliarios, etc.). La dificultad es interpretarla en el contexto de amiloidosis cuando el paciente tiene insuficiencia cardíaca u otro problema (Ej.: nefropatía en AL).
Certeza de los efectos ¿Cuál es la certeza general de la evidencia de los efectos de la prueba?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios
Valores ¿Hay incertidumbre importante o variable sobre cuánto valora la gente los resultados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Incertidumbre o variabilidad importante ○ Probablemente incertidumbre o variabilidad importante ○ Probablemente NO incertidumbre o variabilidad importante ● NO Incertidumbre o variabilidad importante		Aceptada.
Balance de efectos ¿El equilibrio entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ A favor de la comparación ○ Probablemente a favor de la comparación ○ No favorece ni a la comparación, ni a la intervención ○ Probablemente favorece la intervención ● Favorece la intervención ○ Varia ○ No lo sabemos
Recursos requeridos ¿Cuán grandes son los recursos requeridos (costos)?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Costos grandes ○ Costos moderados ○ Costos y ahorros insignificantes ○ Ahorros moderados ○ Grandes ahorros ● Variables ○ no lo sabemos		Depende de la técnica a implementar.
Certeza en la evidencia de los recursos requeridos ¿Cuál es la certeza de la evidencia de los recursos requeridos (costos)?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ● baja ○ Moderada ○ Alta ○ No se incluyen estudios		Es factible hacerlo a los pies del paciente para diagnosticar hipotensión ortostática, pero no para esclarecer su origen.
Costo-efectividad ¿La costo-efectividad de la intervención es a favor de la intervención o de la comparación?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ A favor de la comparación ○ Probablemente a favor de la comparación ○ No favorece ni a la comparación, ni a la intervención ○ Probablemente favorece la intervención ○ Favorece la intervención ● Varia ○ No incluimos estudios		Es costo efectivo por el impacto económico del manejo del paciente al ser positivo.
Equidad ¿Cuál sería el impacto sobre la equidad en salud?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Reduce ● Probablemente reduce ○ Probablemente no tenga impacto ○ Probablemente incremente ○ Incrementa ○ Varia ○ No lo sabemos
Aceptabilidad ¿Es la práctica aceptable por todos los interesados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ No ○ Probablemente no ○ Probablemente si ● Si ○ Varia ○ No lo sabemos
Factibilidad ¿Es la intervención factible de ser implementada?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ No ○ Probablemente no ○ Probablemente si ●  SI ○ Varia ○ No lo sabemos

RESUMEN DE JUICIOS

	JUICIO
PROBLEMA	No	Probablemente no	Probablemente si	Si		Varia	No lo sabemos
PRECISIÓN DE LA PRUEBA	Muy imprecisa	Imprecisa	Precisa	muy precisa		Varia	No lo sabemos
EFECTOS DESEABLES	Trivial	Pequeño	Moderado	Grande		Varia	No lo sabemos
EFECTOS INDESEABLES	Grande	Moderado	Pequeño	Trivial		Varia	No lo sabemos
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DE LA PRECISIÓN DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DE LOS EFECTOS DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DEL MANEJO DE LOS EFCTOS DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA DE LA EVIDENCIA DEL RESULTADO/MANEJO DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA EN LOS EFECTOS	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
VALORES	Incertidumbre importante o variable	Probablemente Incertidumbre importante o variable	Probablemente no incertidumbre importante o variable	No incertidumbre importante o variable
BALANCE DE EFECTOS	A favor de la comparación	Probablemente a favor de la comparación	Ni a favor de la intervención, ni la comparación	Probablemente a favor de la intervención	A favor de la intervención	Varia	No lo sabemos
RECURSOS REQUERIDOS	Costos Grandes	Costos moderados	Ahorros y costos insignificantes	Ahorros moderados	Ahorros grandes	Varia	No lo sabemos
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DE RECURSOS REQUERIDOS	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
COSTO-EFECTIVIDAD	A favor de la comparación	Probablemente a favor de la comparación	Ni a favor de la intervención, ni la comparación	Probablemente a favor de la intervención	A favor de la intervención	Varia	No se incluyeron estudios
EQUIDAD	Reduce	Probablemente reduce	Probablemente no tiene impacto	Probablemente incrementa	Incrementa	Varia	No lo sabemos
ACEPTABILIDAD	No	Probablemente no	Probablemente si	Si		Varia	No lo sabemos
FACTIBILIDAD	No	Probablemente no	Probablemente si	Si		Varia	No lo sabemos

TIPO DE RECOMENDACIÓN

Fuerte recomendación contra la intervención	Recomendación condicional contra la intervención	Recomendación condicional para la intervención o la comparación	Recomendación condicional  para la intervención	Fuerte recomendación para la intervención
○	○	○	○	●

CONCLUSIONES

Recomendaciones

Serecomiendala medición de hipotensión ortostática con técnica adecuadamente estandarizada para el diagnóstico precoz de compromiso autonómico en pacientes con sospecha de neuropatía autonómica por amiloidosis o diagnóstico de amiloidosis sistémica.

Consideraciones en la implementación de la pesquisa de hipotensión ortostática:

• Permite diagnosticar hipotensión ortostática, pero no su origen. El origen se define con otros estudios más precisos.

• La prueba positiva indica grado de severidad, con formas graves de la enfermedad. Permite inducir conducta para el médico (fármacos, nutrición, logística en cuidados domiciliarios, etc.).

• La dificultad de esta prueba es su interpretación en el contexto de amiloidosis cuando el paciente tiene insuficiencia cardíaca u otro problema (Ej.: nefropatía en AL).

• La utilidad de la medición de hipotensión es evaluar compromiso autonómico central (que puede corresponder entre otras causas a un corazón desnervado), la hipotensión ortostática no es un subrogante necesario de compromiso cardíaco. Los pacientes con ATTR con compromiso neuropático sin infiltración miocárdica pueden tener hipotensión ortostática.

Justificación

El grupo de especialistas consultados consideró la evidencia de investigación presentada, así como su experiencia clínica y emitió su juicio sobre la pregunta con lo que se elaboró posteriormente la recomendación.

RESUMEN DE REFERENCIAS

1. González-Duarte A, Barroso F, Mundayat R, Shapiro B. Blood pressure and orthostatic hypotension as measures of autonomic dysfunction in patients from the transthyretin amyloidosis outcomes survey (THAOS). Auton Neurosci. 2019 Dec;222:102590.

2. Kaufmann H, Norcliffe-Kaufmann L, Palma J-A. Baroreflex Dysfunction. N Engl J Med. 2020 Jan 9;382(2):163–78.

3. Assessment: Clinical autonomic testing report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 1996 Mar;46(3):873–80.

4. Low PA, Denq JC, Opfer-Gehrking TL, Dyck PJ, O’Brien PC, Slezak JM. Effect of age and gender on sudomotor and cardiovagal function and blood pressure response to tilt in normal subjects. Muscle Nerve. 1997 Dec;20(12):1561–8.

5. Ravits JM. AAEM minimonograph #48: autonomic nervous system testing. Muscle Nerve. 1997 Aug;20(8):919-37.

6. Model Coverage Policies. En: https://www.aan.com/practice/billing-and-coding/coverage-policies/; consultado mayo 2020.

7. Conceição I, Coelho T, Rapezzi C, Parman Y, Obici L, Galán L, Rousseau A. Assessment of patients with hereditary transthyretin amyloidosis - understanding the impact of management and disease progression. Amyloid. 2019 Sep;26(3):103-111.

PREGUNTA 09
¿Debería usarse fosfatasa alcalina para el diagnóstico de compromiso hepático en amiloidosis?
POBLACIÓN:	Pacientes con diagnóstico de amiloidosis.
INTERVENCIÓN:	Fosfatasa alcalina.
PROPUESTA DEL TEST:	Diagnóstico de compromiso hepático.
ROL DEL TEST:	Ayudar al profesional a diagnosticar compromiso hepático en el contexto de una enfermedad sistémica como lo es la amiloidosis.
ENTORNO:	Institución de alta complejidad.
ANTECEDENTES:	La amiloidosis es una enfermedad sistémica que en alguna de sus variantes puede presentar compromiso hepático aumentando la morbimortalidad del paciente [ 1 ]. En la amiloidosis la afectación hepática es común, pero las manifestaciones clínicas suelen ser leves con hepatomegalia y un nivel elevado de fosfatasa alcalina [2]. En los pacientes con Al la prevalencia de afectación hepática es del 17% [ 3 ].
SUBGRUPOS:	Pacientes con amiloidosis AL, AA, hereditaria (ATTR) y NO ATTRwt.
CONFLICTO DE INTERÉS:	El equipo elaborador declara no presentar conflicto de interés.

EVALUACIÓN

Problema ¿El problema es una prioridad?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ No ○ Probablemente no ● Probablemente si ○ Si ○ Varia ○ No lo sabemos		El dosaje de fosfatasa alcalina (FAL) en sangre, es una de las herramientas que evaluaría el compromiso hepático como parte de la extensión de una enfermedad sistémica. No se utiliza para modificar tratamiento y tampoco representa un factor pronóstico en forma aislada. Pero podría contribuir a valorar el pronóstico, ya que 2 o más órganos afectados en amiloidosis AL y AA son sensibles para el pronóstico de muerte [ 4 ]. Hay que considerar que la FAL elevada en enfermedad sistémica puede tener múltiples orígenes (falta especificidad). Su aumento puede ser un subrogante de falla cardiaca. A su vez, la FAL normal en un paciente con amiloidosis podría ser un subrogante de menor insuficiencia cardíaca y menor compromiso hepático. Es una práctica para considerar sencilla que puede practicarse en centros que no sean de alta complejidad. Hay que ser cautos con la interpretación. No es patognomónica.
Precisión ¿Cómo es la precisión del  test?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy imprecisa ● Imprecisa ○ Precisa ○ Muy precisa ○ Varia ○ No lo sabemos	El valor de fosfatasa alcalina (FAL), dentro de los parámetros de laboratorio de función hepática, fue el más frecuentemente elevado. Sin embargo, la misma fue normal en el 32% (24/76) y no llegó a duplicar el valor normal en el 55% (42/76) de los pacientes con amiloidosis. El nivel de FAL no se asoció con sobrevida. Solo la elevación extrema del nivel de FAL (más de cuatro veces lo normal) se asoció con un mal pronóstico. Los test de función hepática no fueron ni sensibles, ni específicos [1] Fueron examinados con FAL 17 casos de pacientes con amiloidosis y compromiso hepático documentado por biopsia, encontrándose elevada en 10 (59%, IC95% 36-78%). Respecto a los tipos de amiloidosis la FAL se encontró elevada en 7 casos de amiloidosis primaria (7/10, 70% IC 95% 39-89) y en 3 de la secundaria (3/11, 27% IC95% 9-56%) [2].	Los valores de corte cambian según el centro. En Argentina los laboratorios utilizan valores entre 100-360.
Efectos deseables ¿Cuán sustanciales son los efectos indeseables anticipados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Triviales ● Pequeños ○ Moderados ○ Grandes ○ Varían ○ No lo sabemos		Dentro del efecto deseado de la práctica, el permitir discriminar el compromiso de órgano que afecta la función, podría ser de valor para evaluar pronóstico ante el compromiso concomitante de otros órganos.
Efectos indeseables ¿Cuán sustanciales son los efectos indeseables anticipados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Grande ○ Moderado ● Pequeño ○ Trivial ○ Varia ○ No lo sabemos		La intervención es segura, teniendo solo el riesgo de una venopunción de vena periférica. Sin embargo, podría devenir en estudios invasivos potencialmente riesgosos.
Certeza en la evidencia de la precisión del test ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre la precisión del test?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ● Baja ○ Moderada ○ Alta ○ No incluimos estudios		Si bien no hemos incluido estudios que evalúen la precisión del test “per se”, es una práctica muy conocida, que puede estar alterada en diferentes escenarios clínicos. No es patognomónica.
Certeza en la evidencia de los efectos del test ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre cualquier beneficio directo crítico o importante y sobre efectos adversos del test?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ● Alta ○ No incluimos estudios		Si bien no hemos incluido estudio que evalúen efectos del test, es una práctica ampliamente usada y se conoce su baja incidencia de efectos adversos, relacionados con la venopunción de vena periférica.
Certeza en la evidencia del manejo de los efectos del test ¿Cuál es la certeza general de la evidencia sobre el efecto del manejo guiado por los resultados de la prueba?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ○ Alta ● No incluimos estudios		No se evaluó la certeza en la evidencia sobre los efectos del manejo guiado por los resultados del test.
Certeza de la evidencia del resultado/manejo de la prueba ¿Qué tan seguro es el vínculo entre los resultados de la prueba y la decisión en gestión?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ● Alta ○ No incluimos estudios		Si bien no hemos incluido artículos que valoren esto, al ser una práctica muy utilizada el vínculo entre el resultado de la FAL y las decisiones de manejo del paciente es importante. Hay consenso que el valor de la FAL no cambia el esquema de tratamiento ni el algoritmo diagnóstico del paciente. Además, una FAL normal hace pensar en una menor probabilidad de compromiso tanto hepático, como cardíaco.
Certeza de los efectos ¿Cuál es la certeza general de la evidencia de los efectos de la prueba?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ Baja ○ Moderada ● Alta ○ No incluimos estudios		La certeza de la evidencia de que el efecto es pequeño es alta.
Valores ¿Hay incertidumbre importante o variable sobre cuánto valora la gente los resultados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Incertidumbre o variabilidad importante ○ Probablemente incertidumbre o variabilidad importante ● Probablemente NO incertidumbre o variabilidad importante ○ NO Incertidumbre o variabilidad importante		Probablemente no haya variabilidad en el valor que los pacientes le atribuyen a la práctica.
Balance de efectos ¿El equilibrio entre efectos deseables e indeseables favorece la intervención o la comparación?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ A favor de la comparación ○ Probablemente a favor de la comparación ○ No favorece ni a la comparación, ni a la intervención ● Probablemente favorece la intervención ○ Favorece la intervención ○ Varia ○ No lo sabemos		Probablemente el balance de dosar o no la FAL radica en su valor al ser normal. Ya que una FAL normal, si bien no descarta compromiso del parénquima, sí ayuda a evaluar la función del órgano.
Recursos requeridos ¿Cuán grandes son los recursos requeridos (costos)?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Costos grandes ○ Costos moderados ● Costos y ahorros insignificantes ○ Ahorros moderados ○ Grandes ahorros ○ Variables ○ no lo sabemos		Al ser una práctica rutinaria, incluso en lugares de baja complejidad, no son grandes los requisitos de recursos para realizar la práctica.
Certeza en la evidencia de los recursos requeridos ¿Cuál es la certeza de la evidencia de los recursos requeridos (costos)?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Muy baja ○ baja ○ Moderada ○ Alta ● No se incluyen estudios
Costo-efectividad ¿La costo-efectividad de la intervención es a favor de la intervención o de la comparación?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ A favor de la comparación ○ Probablemente a favor de la comparación ○ No favorece ni a la comparación, ni a la intervención ● Probablemente favorece la intervención ○ Favorece la intervención ○ Varia ○ No incluimos estudios		Si bien no se incluyeron estudios de costo efectividad, el dosaje de FAL es una práctica de rutina, sencilla y barata, que se realiza incluso en centros de baja complejidad.
Equidad ¿Cuál sería el impacto sobre la equidad en salud?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ Reduce ○ Probablemente reduce ● Probablemente no tenga impacto ○ Probablemente incremente ○ Incrementa ○ Varia ○ No lo sabemos		De recomendar la práctica, no habría problemas de cobertura en ningún subgrupo dentro de la República Argentina, razón por la cual ningún subgrupo tendría inconvenientes de acceso a la práctica.
Aceptabilidad ¿Es la práctica aceptable por todos los interesados?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ No ○ Probablemente no ○ Probablemente si ● Si ○ Varia ○ No lo sabemos		No encontramos conflicto para la aceptabilidad de la práctica por ninguno de los actores del escenario de salud.
Factibilidad ¿Es la intervención factible de ser implementada?
JUICIO	EVIDENCIA DE INVESTIGACIÓN	CONSIDERACIONES ADICIONALES
○ No ○ Probablemente no ○ Probablemente si ● SI ○ Varia ○ No lo sabemos		La intervención ya es una práctica ampliamente implementada.

RESUMEN DE JUICIOS

	JUICIO
PROBLEMA	No	Probablemente no	Probablemente si	Si		Varia	No lo sabemos
PRECISIÓN DE LA PRUEBA	Muy imprecisa	Imprecisa	Precisa	muy precisa		Varia	No lo sabemos
EFECTOS DESEABLES	Trivial	Pequeño	Moderado	Grande		Varia	No lo sabemos
EFECTOS INDESEABLES	Grande	Moderado	Pequeño	Trivial		Varia	No lo sabemos
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DE LA PRECISIÓN DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DE LOS EFECTOS DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DEL MANEJO DE LOS EFCTOS DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA DE LA EVIDENCIA DEL RESULTADO/MANEJO DE LA PRUEBA	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
CERTEZA EN LOS EFECTOS	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
VALORES	Incertidumbre importante o variable	Probablemente Incertidumbre importante o variable	Probablemente no incertidumbre importante o variable	No incertidumbre importante o variable
BALANCE DE EFECTOS	A favor de la comparación	Probablemente a favor de la comparación	Ni a favor de la intervención, ni la comparación	Probablemente a favor de la intervención	A favor de la intervención	Varia	No lo sabemos
RECURSOS REQUERIDOS	Costos Grandes	Costos moderados	Ahorros y costos insignificantes	Ahorros moderados	Ahorros grandes	Varia	No lo sabemos
CERTEZA EN LA EVIDENCIA DE RECURSOS REQUERIDOS	Muy baja	Baja	Moderada	Alta			No se incluyeron estudios
COSTO-EFECTIVIDAD	A favor de la comparación	Probablemente a favor de la comparación	Ni a favor de la intervención, ni la comparación	Probablemente a favor de la intervención	A favor de la intervención	Varia	No se incluyeron estudios
EQUIDAD	Reduce	Probablemente reduce	Probablemente no tiene impacto	Probablemente incrementa	Incrementa	Varia	No lo sabemos
ACEPTABILIDAD	No	Probablemente no	Probablemente si	Si		Varia	No lo sabemos
FACTIBILIDAD	No	Probablemente no	Probablemente si	Si		Varia	No lo sabemos

TIPO DE RECOMENDACIÓN

Fuerte recomendación contra la intervención	Recomendación condicional contra la intervención	Recomendación condicional para la intervención o la comparación	Recomendación condicional  para la intervención	Fuerte recomendación para la intervención
○	○	○	○	○

CONCLUSIONES

Recomendaciones

Sesugiere la medición de fosfatasa alcalina para evaluación inicial del compromiso hepático en el paciente con amiloidosis. El dosaje de fosfatasa alcalina (FAL) en sangre, es una de las herramientas que evaluaría el compromiso hepático como parte de la extensión de una enfermedad sistémica. Consideraciones en la implementación de la fosfatasa alcalina: ➔         No se utiliza para modificar tratamiento y tampoco representa un factor pronóstico en forma aislada. ➔         La FAL normal en un paciente con amiloidosis podría ser un subrogante de menor insuficiencia cardíaca y menor compromiso hepático. ➔         Es una práctica para considerar sencilla que puede practicarse en centros que no sean de alta complejidad. Ser cautos con la interpretación. No es patognomónica. ➔         Según las comunidades científicas, la afectación hepática por amiloide se puede hacer con FAL 1.5  o extensión total del hígado > 15 cm en ausencia de falla cardiaca, o verificación directa de la biopsia con evidencia de laboratorio de disfunción orgánica [ 3 , 5 ] . En esta guía la búsqueda basada en la evidencia fue para FAL dada la simplicidad y sencillez de la prueba. ➔         Fosfatasa alcalina > 1.5 veces el límite superior al límite normal, se sugiere evaluar con una tomografía computarizada del abdomen o ultrasonido para evaluar la afectación hepática [ 6 ].

Justificación

El grupo de especialistas consultados consideró la evidencia de investigación presentada, así como su experiencia clínica y emitió su juicio sobre la pregunta con lo que se elaboró posteriormente la recomendación.

RESUMEN DE REFERENCIAS

1. Park MA, Mueller PS, Kyle RA, Larson DR, Plevak MF, Gertz MA. Primary (AL) hepatic amyloidosis: clinical features and natural history in 98 patients. Medicine . 2003;82: 291–298.

2. Ebert EC, Nagar M. Gastrointestinal manifestations of amyloidosis. Am J Gastroenterol. 2008;103: 776–787.

3. Weber N, Mollee P, Augustson B, Brown R, Catley L, Gibson J, Harrison S, Ho PJ, Horvath N, Jaksic W, Joshua D, Quach H, Roberts AW, Spencer A, Szer J, Talaulikar D, To B, Zannettino A, Prince HM. Management of systemic AL amyloidosis: recommendations of the Myeloma Foundation of Australia Medical and Scientific Advisory Group. Intern Med J. 2015 Apr;45(4):371-82.

4. Gertz MA, Kyle RA. Amyloidosis with IgM monoclonal gammopathies. Semin Oncol. 2003;30:325–328.

5. Gertz MA, Comenzo R, Falk RH, Fermand JP, Hazenberg BP, Hawkins PN, et al. Definition of organ involvement and treatment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): a consensus opinion from the 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis, Tours, France, 18-22 April 2004. Am J Hematol. 2005;79: 319–328.

6. Gavriatopoulou M, Musto P, Caers J, Merlini G, Kastritis E, van de Donk N, et al. European myeloma network recommendations on diagnosis and management of patients with rare plasma cell dyscrasias. Leukemia. 2018;32: 1883–1898.